药物制剂的稳定性.doc

药剂学第十章药物制剂的稳定性一、概述（一）稳定性研究的意义与内容药物制剂稳定性是指药物制剂从制备到使用期间质量发生变化的速度和程度，是评价药物制剂质量的重要指标之一。药物制剂生产以后须经检验符合标准后方可出厂，在运输、贮存、销售、直至临床使用之前也必须符合同一质量标准。药物制剂稳定性研究的内容包括，考察制剂在制备和保存期间可能发生的物理化学变化、探讨其影响因素，寻找避免或延缓药物降解，增加药物制剂稳定性的各种措施，预测制剂在贮存期间符合质量标准的最长时间即有效期。药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定。如果临床应用前药物制剂在体外不具备一定的稳定性，药物发生降解变质，不仅可使药效降低，有些甚至产生不良反应。这样就难以保证用药后体内的安全性和有效性。另一方面在制剂生产中，若产品因不稳定而变质，则可能在经济上造成巨大损失。药物制剂的稳定性主要包括化学和物理两个方面。化学稳定性是指药物由于水解、氧化等因素发生化学降解，造成药物含量（或效价）下降、产生有毒或副作用的降解产物、色泽发生变化等。物理稳定性是指制剂的物理性质发生变化，如混悬剂的结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，片剂的崩解度、溶出速度改变等。关于物理稳定性，在本书的有关章节已作了介绍，本章主要讨论药物制剂的化学稳定性。内容包括制剂中药物降解的途径，影响药物稳定性的因素及稳定化方法、固体制剂的稳定性及稳定性试验方法等。上世纪50年代初期Higuchi等用化学动力学的原理来评价药物的稳定性。化学动力学是研究化学反应的速度及其影响因素的科学。药物降解的速度与药物的性质、浓度、温度、pH、离子强度、溶剂等因素有关。运用化学动力学的原理可以研究药物的降解速度，预测药物及其制剂的贮存有效期；研究影响反应速度的因素及防止或延缓药物降解的措施。研究药物降解的速度，首先遇到的问题是浓度对反应速度的影响。反应级数可用来阐明反应物浓度与反应速度之间的关系。反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。在药物制剂的降解反应中，多数药物可按零级、一级、伪一级反应处理，其反应速度的积分式、半衰期及有效期公式列于表。表零级、一级（伪一级）反应速度方程式、半衰期和有效期计算公式反应速度反应速度积分式半衰期（t1/2）有效期（t0.9）零级C-C0=-ktC0/2kC0/10k一级、伪一级lgC=-（k/2.303）t+lgC00.693/k0.1054/k表中，C0为t=0时反应物的浓度，C为t时反应物浓度，k为反应速度常数，t12为药物降解50%所需的时间，即半衰期，右t0.9为药物降解10%所需的时间，即有效期。表中公式在预测药物稳定性时经常使用。（二）制剂中药物化学降解的途径药物由于化学结构不同，其降解反应途径也不尽相同。水解和氧化是药物降解的两个主要途径，其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生，有时一种药物可能同时产生两种或两种以上的降解反应。1.水解 是药物降解的主要途径之一，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等。（1）酯类药物：含有酯键的药物在水溶液中或吸收水分后很易水解，生成相应的酸和醇。在H+、OH-或广义酸碱的催化下，水解反应速度加快。一般而言0H-的催化作用大于H+，酯类药物的水解常用伪一级反应处理。盐酸普鲁卡因和乙酰水杨酸的水解反应可作为这类药物反应的代表。盐酸普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，降解产物无明显的麻醉作用。在碱性条件下水解加速，偏酸性条件下较稳定，在pH3.43.6时最稳定。乙酰水杨酸片由于吸收水分也可发生水解反应，产生的水杨酸对胃肠道有刺激性。其他结构中具酯键的药物如盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等均有水解性。羧酸酯水解的难易程度与 中R及R的结构有关，在R或R中有吸电子基存在时，水解速度增加。若R或R体积较大，由于空间位阻的影响，水解速度可减慢，如盐酸丙氧普鲁卡因比盐酸普鲁卡因稳定。低分子量脂肪族酯类药物，在水中的水解速度较快。酯类水解产生酸性物质，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。内酯与酯相同，在碱性条件下易水解开环。毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可发生水解反应。（2）酰胺类药物：酰胺类药物与酯类药物相似，但一般情况下较酯类稳定。水解以后生成相应的酸与胺，有内酰胺结构的药物，水解后易开环失效。属于这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外利多卡因、对乙酰氨基酚等也属于此类药物。青霉素类的结构，可用下列通式表示。青霉素类药物的结构通式这类药物的分子中存在不稳定的-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素水溶液最稳定pH为5.8。pH6.6时，t1/2仅为39天。故本品宜制成固体剂型（注射用粉针剂），临用前可用0.9%氯化钠注射液溶解后静脉滴注。10%葡萄糖注射液对本品有一定影响，最好不要配合使用，若两者配合使用，也不宜超过1小时。乳酸钠注射液对本品水解有显著的催化作用，二者不佳配合。其他青霉素，由于R不同，稳定性也有差别，青霉素G的R为苄基，稳定性较差，水溶液在24放置7天，效价损失78%。青霉素V、苯氧乙基青霉素、苯唑青霉素，由于R基的关系，稳定性有所提高。头孢菌素类药物分子中同样含有-内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉（头孢菌素V）在酸与碱中都易水解失效，水溶液pH47较稳定。氯霉素比青霉素类抗生素稳定，其水溶液在pH27范围内，pH对水解影响不大，在pH6最稳定。pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物和二氯乙酸。pH2以下或pH8以上水解作用加速，而且pH8还有脱氯的水解作用。氯霉素水溶液120高温加热，氨基物可能进一步分解生成对硝基苯甲醇。水溶液暴露于日光下，可发生黄色沉淀，可能系进一步发生氧化、还原和缩合反应所致。目前常用的氯霉素制剂主要是滴眼剂，部颁标准处方为氯霉素的硼酸一硼砂缓冲液，并规定有效期为9个月。氯霉素溶液可用100、30分钟灭菌，水解约3%4%，以同样时间115热压灭菌，水解达15%，故不宜采用。2.氧化 也是药物降解最常见的反应之一。失去电子为氧化，因此在有机化学中常把脱氢称为氧化。微量金属离子是游离基自氧化反应的催化剂。非活性产物氧化过程一般比较复杂，有时一个药物可同时发生氧化、水解、光解等反应。氧化反应的结果不仅使效价损失，而且可能产生颜色加深、沉淀或不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。对于易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对它们的影响，以保证产品质量。药物的氧化作用与其化学结构有关，酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。（1）酚类药物：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等药物分子中都具有酚羟基，极易被氧化。如肾上腺素氧化后先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。左旋多巴氧化后生成有色物质，最后产物为黑色物质。（2）烯醇类药物：维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后水解为2，3-二酮古罗糖酸，进一步氧化为草酸与L-丁糖酸。在无氧条件下，发生脱水和水解作用，生成呋喃甲醛和二氧化碳。（3）其它类药物：易发生氧化降解反应的药物还有：芳胺类如磺胺嘧啶钠，吡唑酮类如氨基比林、安乃近，噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。含有碳一碳双键的药物如维生素A或维生素D的氧化，是典型的游离基链式反应。3.其他反应（1）异构化：异构化一般分为光学异构化和几何异构化二种。通常药物异构化后，生理活性降低甚至失去活性。光学异构化可分为外消旋化和差向异构化，左旋肾上腺素具有生理活性，外消旋化以后，生理活性降低50%。左旋肾上腺素水溶液在pH4时外消旋化速度较快，同时肾上腺素又是易氧化药物，故要从含量、色泽、pH等方面全面考察质量。毛果芸香碱在碱性下，发生差向异构化，生成异毛果芸香碱。麦角新碱差向异构化后生成活性较低的麦角炔春宁。（2）聚合：聚合是指两个或多个药物分子结合在一起形成复杂分子的反应，氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中可发生聚合反应，形成二聚物，此过程可继续下去形成高聚物，据报道这种高聚物能诱发过敏反应。（3）脱羧：对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者又可进一步氧化变色。普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸的脱羧，也属于此类反应。二、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法影响药物制剂化学稳定性的因素很多，主要可以分为处方因素与外界因素两个方面。（一）处方因素药物制剂的组成相当复杂，除主药外，还加入大量辅料，处方组成对制剂的稳定性影响较大。环境中的pH、缓冲剂、溶剂、离子强度、表面活性剂、赋性剂与附加剂等都可能影响主药的稳定性。特别是液体型药物制剂中，处方因素影响更明显。1.pH值的影响 药物溶液的pH值不仅影响药物的水解，而且影响药物的氧化反应。研究液体制剂pH值对稳定性的影响，具有重要意义。许多酯类、酰胺类药物的水解受H+或OH-的催化，这种催化作用称为专属酸碱催化或特殊酸碱催化，其水解速度主要由溶液的pH值决定。动力学方程可绘制反应速度常数与pH关系的图形，称为pH-速度图。典型的pH-速度图是V型曲线，药物水解真正是V型曲线的并不多见，许多药物的pH-速度图有不同的形状。如盐酸普鲁卡因、青霉素G在一定pH范围内与V型相似，苯巴比妥的pH-速度曲线近似S型，硫酸新霉素的pH-速度曲线呈钟形。图为典型的V型曲线，曲线最低点所对应的pH值为最稳定pH，以pHm表示。pH与反应速度的关系pHm为药物降解反应速度最慢时溶液的pH，可以通过以下实验求得：在保持处方中其他成分不变的条件下，配制一系列不同pH值的溶液，在较高的温度（如60）下进行恒温加速实验。求出各种pH值溶液的速度常数k，然后以lgk对pH值作图，曲线最低点对应的pH值即为pHm。在较高温度下求得的pHm，一般适用于室温条件下。一些药物的氧化反应也受药液pH值的影响。一般易氧化药物在pH较低时，比较稳定。在pH值较高时，许多药物比较容易氧化。如吗啡在pH4以下较为稳定，在pH5.57.O之间氧化速度迅速增加。2.广义酸碱催化 液体制剂处方中，为了保持制剂的pH值稳定，常需要加入大量缓冲剂，常用的缓冲剂如磷酸盐、醋酸盐、硼酸盐、枸橼酸盐及其相应的酸均为广义酸碱，往往会对某些药物的水解产生催化作用。如磷酸盐、醋酸盐缓冲溶液对青霉素G钾盐、苯氧乙基青霉素有催化作用。一般缓冲剂的浓度越大，催化速度也越快。在药物制剂处方设计中应考虑广义酸碱的催化作用，如选择没有催化作用的缓冲系统，或者降低缓冲盐的浓度。3.溶剂的影响 溶剂作为化学反应的介质，其极性对药物的水解反应影响很大，可用介电常数来说明这种影响。采用介电常数低的溶剂如甘油、乙醇、丙二醇等，能够降低药物的水解速度。如巴比妥钠注射液常用60%丙二醇作溶剂，使溶剂极性降低，药物的水解延缓。反之，若药物离子与进攻离子的电荷相反，采用介电常数低的溶剂不能达到提高稳定性的目的。4.离子强度的影响 制剂处方中往往需要加入一些无机盐，如加入电解质调节等渗，加入抗氧剂防止氧化，加入缓冲剂调节pH值等，这些电解质的离子强度增大可能导致药物降解速度改变，因此存在离子强度对药物降解速度的影响。5.表面活性剂的影响 溶液中加入表面活性剂可能影响药物稳定性。一些容易水解的药物加入表面活性剂可使稳定性提高，如苯佐卡因溶液加入5%月桂醇硫酸钠，30时的t0.9由原来的64min增加为1150min。原因是当表面活性剂在溶液中浓度达到临界胶束浓度以上时，在溶液中形成胶束，药物被增溶在胶束内部，形成了所谓的“屏障”，阻止了OH-进入胶束内部，减少了OH-对酯键的进攻，从而提高了苯佐卡因的稳定性。但应注意，有时表面活性剂也会加快药物的降解，如聚山梨酯80可使维生素D稳定性降低。应在实验的基础上，正确选择表面活性剂。6.处方中辅料的影响 一些制剂处方中的辅料对药物稳定性有很大的影响，如片剂润滑剂硬脂酸镁能够促进乙酰水杨酸水解，故只能用滑石粉或硬脂酸作乙酰水杨酸片剂的润滑剂。若用聚乙二醇做氢化可的松软膏的基质，可促进药物的降解，有效期只有1个月。（二）环境因素环境因素包括温度、光线、空气中的氧、金属离子、湿度和水分、包装材料等。这些因素可能影响药物的稳定性，对于制订产品的生产工艺条件和包装设计十分重要。温度对各种降解途径都有影响，光线、空气中的氧、金属离子对易氧化药物影响较大。湿度、水分主要影响固体药物制剂的稳定性，包装材料是各种产品应考虑的普遍问题。1.温度的影响 温度是环境因素中影响药物制剂稳定性的重要因素之一。一般说来，温度升高，反应速度加快。根据Vant Hoff规则，温度每升高10，反应速度约增加24倍。上述规则是一经验规则，只是粗略估计温度对反应速度的影响。关于温度对反应速度的影响，Arrhenius提出了如下方程：式中，k是速度常数；A为频率因子；E为活化能；R是气体常数；T是绝对温度。Arrhenius公式定量地描述温度与反应速度之间的指数关系，是药物制剂稳定性预测的主要理论依据。由于降低温度可使药物降解的速度减慢，故某些对热敏感的药物，在加热溶解、干燥、灭菌、储存和运输中须选择适宜温度，减少受热时间。如某些生物技术类药物制剂或抗生素，常常采用冷冻干燥、无菌操作等工艺来避免温度对药物稳定性的不良影响。必要时须贮存于冰箱中。2.光线的影响 光是一种辐射能，光线的波长越短，能量越大，故紫外线更易激发化学反应，加速药物的降解。有些药物分子受光辐射作用，使分子活化而降解，这种反应称为光化降解，其降解速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫做光敏感物质。如浓度为2%的强效速效降压药硝普钠可耐受115%热压灭菌，但对光极为敏感，临床上用5%葡萄糖配制成0.05%的硝普钠溶液静脉滴注，在阳光下10分钟就分解13.5%，室内光线条件下，半衰期为4小时。药物结构与光敏感性有一定关系，如酚类和分子中有双键的药物，一般对光敏感。光化反应可伴随着氧化，氧化反应也可由光引发。对光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作，选择适宜的包装材料也非常重要。另外，还要避光保存。3.空气（氧）的影响 对于易氧化的药物，除去氧气是防止氧化的根本措施。注射液生产上一般在配液时使用新鲜煮沸放冷的注射用水，在溶液中和容器空间通人惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中的氧。另一重要抗氧措施是加入抗氧剂，水溶性抗氧剂焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠常用于偏酸性药液，亚硫酸钠常用于偏碱性药液，硫代硫酸钠在偏酸性溶液中可析出硫的沉淀，故只能用于碱性药液中。油溶性抗氧剂常用叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）、生育酚等。酒石酸、枸橼酸、磷酸等能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂。近年来氨基酸抗氧剂受到重视，如半胱氨酸配合焦亚硫酸钠能延长25%的维生素C注射液的贮存期。4.金属离子的影响 制剂中微量金属离子主要来源于原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。微量金属离子对自氧化反应有显著的催化作用，它们主要是缩短氧化作用的诱导期，提高游离基生成的速度，操作过程避免使用金属器具，还可加入金属螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，依地酸二钠常用量为0.005%0.05%。有时螯合剂与亚硫酸盐抗氧剂合用效果更佳。5.湿度和水分的影响 湿度和水分对于固体药物制剂稳定性的影响很大，有关内容将在固体药物剂型的稳定性部分介绍。6.包装材料的影响 药品的包装材料应考虑药物的稳定性。药物制剂通常贮存在室温环境中，主要受热、光、湿度、空气等影响。包装材料的选用及包装设计应以排除这些因素为目的。同时包装材料与药物制剂的相互作用，也会影响药物制剂的稳定性。常用的包装材料有玻璃、塑料、橡胶及一些金属。玻璃理化性质稳定，应用也较多，但由于玻璃中所含成分不同，对药物制剂的稳定性也有影响。如普通的钠钙玻璃能释放碱性物质和脱落不溶性碎片，一般不能用作注射液的容器。塑料为聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯等高分子材料的总称。为了便于成型或防止老化等原因，塑料中常加入增塑剂、防老剂等附加剂。有些附加剂具有毒性。药用包装塑料应选用无毒塑料，塑料的主要问题是：有透气性，可导致容器中的药物变质；有透湿性，可导致药物吸湿降解；有吸着性，药液中物质可被塑料吸着，塑料中的物质也可迁移加入药液。高密度聚乙烯容器，刚性、表面硬度、拉伸强度增大，水蒸气与气体透过速度下降，可作为片剂、胶囊剂的包装材料。鉴于包装材料与药物制剂稳定性的关系较大，因此在产品试制、包装设计过程中，要进行“装样试验”，在一定的贮存条件下进行加速试验，对各种包装材料进行认真选择，确定合适的包装材料。（三）药物制剂稳定化的其他方法1.改进剂型与生产工艺（1）制成固体剂型：在水溶液中不稳定的药物，制成固体剂型可提高其稳定性。如注射用灭菌粉针剂，是目前青霉素类、头孢菌素类抗生素的基本剂型。其他药物还可制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、膜剂等。（2）制成微囊或包合物：某些药物制成微囊后可增加药物的稳定性，如-胡萝卜素、维生素C、硫酸亚铁制成微囊后，稳定性都较原药提高。包合物也可增加药物的稳定性，如见光易分解的维生素A制成-环糊精包合物后，稳定性明显提高。（3）采用直接压片或包衣工艺：对一些遇湿热不稳定的药物压片时，为避免高温和水分对药物稳定性的影响，可采用直接压片或干法制粒压片等工艺。包衣也可改善药物对光、湿、热的稳定性，是解决片剂稳定性的常规方法之一。2.制成稳定衍生物对不稳定的药物进行结构改造，如制成难溶性盐、酯类、酰胺类或高熔点衍生物，可以提高其稳定性。一般水溶性越小，稳定性越好。3.加入干燥剂及改善包装易水解药物可与某些吸水性较强的物质混合压片，这些物质起到干燥剂的作用，能够吸走药物所吸附的水分，提高药物稳定性。三、固体药物制剂的稳定性（一）固体药物制剂稳定性的一般性特点药物的固体剂型一般均较水溶液剂型稳定，但药物在固体状态时发生化学反应，反应机制一般比溶液状态复杂，影响反应速度的因素也较多，使试验条件不易控制。固体药物制剂稳定性具有如下特点：一般属于多相体系的反应，反应系统中可能包括气相（空气和水气）、液相（吸附的水分）和固相，常常在不同的物相间发生几种类型的反应如氧化、水解等；固体药物降解速度一般较缓慢，需要较长时间和精确的分析方法；降解反应一般始于固体表面，反应过程中，内部分子受到已反应三的外部分子保护，造成表里变化不一；固体药剂中的均匀性较液体药剂差，实验测定结果重现性不如液体制剂，另外固体制剂中加入的辅料，也可能影响药物稳定性，这样就使研究固体制剂的稳定性更趋复杂；药物的固体剂型在降解过程中常出现平衡现象，此时温度与反应速度的关系不宜使用Arrhenius公式，而要应用Vant Hoff方程来处理：式中，lnK为高温时各个温度下求出的平衡常数；H为反应热；为常数。以lnK对1T作图，得一直线。将直线外推至室温，可求出室温时的平衡常数及平衡浓度，就能进一步估计药物在室温耐的降解限度。（二）固体药物制剂稳定性的影响因素1.固体药剂的晶型变化与稳定性的关系 物质在结晶时受各种因素影响，常常由于结晶条件不同，造成分子间键合方式改变，分子相对排列发生变化，结晶内部形成了不同的晶体类型，称为晶型。不同晶型的药物，其理化性质如熔点、溶解度、密度、光学和电学性质有很大差异，故化学稳定性也可能出现差异。一些药物如利福平、氨苄青霉素钠、维生素B等的稳定性与晶型有关。甲基泼尼松型暴露于一定温度和湿度时发生降解，而型比较稳定。制剂制备中，粉碎、加热、熔融、冷却、湿法制粒等工艺过程都可能发生晶型改变，因此有必要对晶型进行研究。研究晶型的方法有差示热分析（DTA）和差示扫描量热（DSC）、X线单晶衍射、X线粉末衍射、红外光谱、核磁共振、偏光显微镜、溶出速度测定等。2.固体药物制剂的吸湿 水是化学反应的介质，固体药物吸收水分后，在表面会形成一层液膜，降解反应就在膜中进行。无论是水解反应还是氧化反应，微量的水分均可加速药物的降解。如乙酰水杨酸、青霉素G钠、氨苄青霉素钠、硫酸亚铁等固体制剂或粉针剂的降解。生产中这类制剂的原料药水分含量一般应控制在1%以下。水分含量愈高，药物降解速度愈快。有些固体药剂由于包装、贮存、生产工艺或剂型不合适，制剂吸湿而产生固结、流动性降低、潮解、晶型改变等现象，进而使含量下降、颜色变化、组分间产生配伍变化。所以，必须重视吸湿对药物稳定性的影响，各国药典已将引湿性作为固体药物及其制剂的重要性质来研究。为探讨固体制剂的吸湿性能，需进行湿度加速实验，即在各种湿度条件下测定其吸湿速度和平衡吸湿量。绘制吸湿曲线或吸湿平衡图，求出临界相对湿度（CRH）。对于CRH值较小的药物，制剂中应采取适宜的防止吸湿措施。如生产场所要求控制低湿度、加入适宜辅料或吸水剂、采用防湿包衣、采用防湿包装等。3.固体药物制剂之间的相互作用 固体剂型中可供选择的辅料很多，常用的有稀释剂、崩解剂、助流剂、黏合剂等。药物与药物、药物与辅料配伍后，各组分之间的相互作用可能导致药物的降解，如头孢环己烯胺欲制成粉针剂，选用磷酸钠、无水碳酸钠、三羟甲基氨基甲烷等碱性物质使之成盐而增加溶解度。稳定性研究发现该药物只能与无水碳酸钠配合，与其他碱性物质配伍后，DTA曲线上头孢环己烯胺特征峰消失。因此固体剂型处方筛选时需要进行辅料与药物相互作用研究，一般是将药物与辅料按比例配合，在热、光、湿气等条件下进行加速试验，考察药物与辅料之间是否有相互作用发生。DTA和DSC法常用于研究药物与辅料之间的相互作用。其他方法有漫反射光谱法、薄层层析法等。四、药物稳定性的试验方法稳定性研究是保证药品质量的重要手段。中国药典2010年版收载了原料药与药物制剂稳定性试验指导原则。规定新药申报必须进行稳定性研究，其目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。稳定性试验的基本要求是：稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适用于原料药和制剂处方筛选时稳定性考察，用一批供试品进行。加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行；原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致，药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与生产工艺应与大生产一致；供试品的质量标准应与临床前研究及临床验证和规模生产所使用的供试品质量标准一致；加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致；要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查；由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。（一）影响因素试验影响因素试验又称强化试验，需要在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药及制剂处方研究要求进行此项试验，其目的是探讨药物的固有稳定性，了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与分解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件提供科学依据。供试品可以用一批未包装样品进行。1.高温试验 供试品开口置适宜的洁净容器中，60温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目检测。若供试品含量低于规定限度则在40条件下同法进行试验。若60无明显变化，不再进行40试验。2.高湿度试验 供试品开口置恒湿密闭容器中，在25分别于相对湿度（905）%条件下放置10天，于第5天和第10天取样，若吸湿增重5%以上，则在相对湿度（751）%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同湿度的要求，可以选择NaCl饱和溶液（相对湿度（751）%，15.560），KN03饱和溶液（相对湿度92.5%，25）。3.强光照射试验 供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为（4500+500）lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。（二）加速试验加速试验是在加速条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性为制剂设计、包装、运输、贮存提供必要的资料。原料药和制剂均需进行此项试验。供试品要求3批按市售包装，在温度（402），相对湿度（755）%的条件下放置6个月。所用设备应能控制温度2%，相对湿度5%，并能对真实温度与湿度进行监测。试验期间第1、2、3、6个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下，如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度（302）、相对湿度（605）%的情况下（可用NaCr04饱和溶液，30%，相对湿度64.8%）进行加速试验，时间仍为6个月。对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱（4-8）保存，此类药物的加速试验，可在温度（252）、相对湿度（6010）%的条件下进行，时间为6个月。乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度（302）、相对湿度（655）%的条件进行试验，其他要求与上述相同。对于包装在半透性容器中的药物制剂，如低密度聚乙烯制备的输液袋、塑料安瓿、眼用制剂容器等，则应在（402）、相对湿度（255）%的条件下（可用2CH3COOK3H20饱和溶液）进行试验。（三）长期试验长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行，其目的是为制订药物的有效期提供依据。原料药与制剂均需进行长期试验。取供试品3批，按市售包装，在温度（252） 、相对湿度（6010）%的条件下放置12个月，或在温度（302）、相对湿度 （655）%的条件下放置12个月，这是从我国南方和北方气候的差异考虑的，至于上述两种条件选择哪一种由研究者确定。每3个月取样一次，分别于0、3、6、9、12个月取样按稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后，仍需继续考察，分