欧洲心脏病学会肺动脉高压诊断和治疗指南节译.doc

2009欧洲心脏病学会肺动脉高压诊断和治疗指南节译（二）阜外心血管病医院 肺血管病诊治中心 编译：朱锋 董琳 审校：熊长明 何建国4.动脉型肺动脉高压（第一大类）动脉型肺动脉高压以毛细血管前肺动脉压力增高为表现，但是又不存在其他可导致毛细血管前压力增加的原因如肺部疾患、慢性血栓栓塞以及一些少见的疾病。动脉型肺动脉高压包括多种不同亚类，但是这些不同亚类有着相似的临床表现和肺微循环的病理学改变。4.1 诊断对于有劳力性呼吸困难、晕厥、心绞痛和/或进行性运动耐力减退等症状的患者，尤其当患者无常见心肺疾病的明显危险因素、症状、体征等时，动脉型肺动脉高压应该被考虑作为一种鉴别诊断。当患者存在某些危险因素（表5）和/或伴发肺动脉高压的疾病时（表3），我们更应该警惕患者存在动脉型肺动脉高压的可能。表5 诱导肺动脉高压形成的药物和毒物的危险程度肯定的阿米雷司芬氟拉明右芬氟拉明毒油菜籽油苯氟雷司可能性相对要小的可卡因苯丙醇胺St. johns wort化疗药物选择性5羟色胺再摄取抑制剂培高利特可能性相对大的苯异丙胺L-色氨酸脱氧麻黄碱不可能的口服避孕药雌激素吸烟诊断流程（图1）对于怀疑为肺动脉高压的病人，我们需要行适当的非侵入性检查（包括病史、症状、体征、心电图、胸片、经胸超声心动图、肺功能和高分辨率CT）来明确是否存在第二大类肺动脉高压（左心疾病所致的肺动脉高压）或第三大类肺动脉高压（肺部疾患所致的肺动脉高压）。如果没发现这两大类疾病的证据或者如果PH的升高与患者病情的严重程度不成比例，则应该找寻PH相对较少见的病因。如果核素通气灌注显像提示多发肺段灌注缺损，则应怀疑存在第四大类肺动脉高压（肺血栓栓塞性肺动脉高压）的可能。如果核素肺通气灌注扫描正常或者只是显示亚段“斑片状”缺损，则应考虑第一大类肺动脉高压（动脉型肺动脉高压）或相对少见的第五大类肺动脉高压。依据PAH的相似性，表6列出了进一步的处理建议包括右心导管。其他推荐的诊断试验包括右心导管和肺血管反应试验详见表7和表8。图1 肺动脉高压诊断流程寻找其他原因和/或再次检查确认症状/体征/提示PH的病史 体检，实验室检查经胸心脏超声食道心脏超声心脏核磁共振体检超声肝功药物毒物HIV检查病史ANA体征，HRCT血吸虫或第5类慢性溶血HIV特发性或可遗传性PAH特异性检查行右心导管术BMPR-2,ALK1,Endoglin(HHT),家族史肺静脉闭塞/肺毛细血管瘤结缔组织疾病是寻找其他原因mPAP25mmHgPWP15mmHg否考虑其他不常见的原因否肺段性灌注缺损是第2类：左心疾病引起？治疗基础疾病并观察治疗效果是，且肺动脉压力与病情严重程度成比例否确诊为第二、三类PH第3类：肺部疾病和/或低氧引起？病史，症状，体征，心电图，胸片，经胸超声，肺功能，高分辨率CT（HRCT）考虑PH的常见原因是非侵入性检查支持PH吗？否是，但肺动脉压力升高程度与病情严重程度不成比例核素肺通气灌注扫描考虑CTEPH考虑PVOD/PCH实验室检查门脉高压性肺动脉高压先心病表6 根据超声心动图的诊断结果、患者症状及其他临床资料判断PAH的可能性及相应的处理建议低度怀疑肺动脉高压分类证据水平超声心动图判断“不可能为肺动脉高压”，无临床症状：不推荐做进一步检查C超声心动图判断“不可能为肺动脉高压”，有临床症状且有PAH相关疾病或危险因素：推荐行超声心动图随访C超声心动图判断“不可能为肺动脉高压”，有临床症状但无PAH相关疾病或危险因素：推荐评价引起该症状的其他原因C中度怀疑肺动脉高压分类证据水平超声心动图判断“可能为肺动脉高压但可能性不大”，无临床症状，无PAH相关疾病或危险因素：推荐行超声心动图随访C超声心动图判断“可能为肺动脉高压但可能性不大”，有临床表现且有PAH相关疾病或危险因素：应考虑行右心导管检查bC超声心动图判断“可能为肺动脉高压但可能性不大”，有临床症状但无PAH相关疾病或危险因素：应该考虑其他诊断且应行超声心动图随访，如果症状为中度以上应考虑行右心导管检查bC高度怀疑肺动脉高压分类证据水平超声行动图判断“可能为肺动脉高压且可能性较大”，有临床症状伴或不伴有PAH相关疾病或危险因素：推荐行右心导管检查C超声心动图判断“可能为肺动脉高压且可能性较大”，无临床症状伴或不伴有PAH相关疾病或危险因素：应考虑行右心导管检查aC表7 推荐的诊断策略分类证据水平对于不明确的肺动脉高压推荐行核素肺通气灌注扫描以排除慢性血栓栓塞性肺动脉高压C肺动脉CT血管造影对慢性血栓栓塞性肺动脉高压有提示作用C对于所有PAH患者行生化常规、血常规、免疫学检查和甲状腺功能检查，以明确是否存在具体的相关疾病C腹部超声检查可提示是否有门脉高压C所有肺动脉高压的患者都应考虑行肺部高分辨率CT检查aC怀疑患者为慢性血栓栓塞性肺动脉高压时应该常规行肺动脉造影检查bC不推荐对动脉型肺动脉高压患者行开胸或胸腔镜肺活检C表8 推荐行右心导管检查（A）和肺血管反应试验（B）分类证据水平右心导管检查（A）所有PAH患者为了明确诊断，评价患者的严重程度或者在考虑是否使用PAH特异性药物治疗的时候都应该考虑行右心导管检查C为了确定PAH特异性药物的有效性应行右心导管检查C为了明确临床恶化以及增加药物剂量和/或多药联合治疗后效果时应该行右心导管检查C血管反应试验（B）对于特发性肺动脉高压、可遗传性肺动脉高压以及食欲抑制剂相关性肺动脉高压的患者应该考虑行右心导管检查以便明确患者是否适用大剂量CCB治疗。C肺血管反应阳性的定义是吸药后肺动脉平均压下降10mmHg，至肺动脉平均压的绝对值40mmHg，且心输出量增加或者不变。C肺血管反应试验应该只在肺动脉高压专科中心进行aC肺血管反应应该选择NO作为血管扩张剂aC其他类型的PAH患者也能行肺血管反应性试验bC肺血管反应试验也能选用静脉用依前列醇或静脉用腺苷作为血管扩张剂bC不推荐口服或静脉用钙离子拮抗剂作为急性肺血管反应试验用药C不推荐对其他类型（2、3、4、5类）的肺动脉高压患者行肺血管反应试验来判断是否适用钙离子拮抗剂治疗CCCB=钙离子拮抗剂；NO= 一氧化氮。4.2 严重程度的评价对动脉型肺动脉高压患者病情严重程度的评价贯穿在诊断和治疗决策过程中（表9、10、11、12和13）表9 根据WHO1998年制定的NYHA心功能分级进行修订的肺动脉高压功能分级级患者有肺动脉高压但是无体力活动受限。一般的体力活动不会引起呼吸困难、疲乏、胸痛或近乎晕厥。级患者有肺动脉高压伴体力活动轻度受限。他们在静息状态下无不适，但是一般的体力活动即可造成患者呼吸困难、疲乏、胸痛或近乎晕厥。级患者有肺动脉高压伴体力活动严重受限。他们在静息状态下无不适，低于正常体力活动量即可造成患者呼吸困难、疲乏、胸痛或近乎晕厥。级患者有肺动脉高压且无法从事任何体力活动。患者表现有右心衰竭的体征，即使在静息状态下也可以表现有呼吸困难和/或乏力。任何体力活动都会增加患者的不适。表10 评价肺动脉高压病情程度、稳定性和预后的指标提示预后较好影响预后的因素提示预后较差无右心衰竭的临床证据有慢症状出现的快慢快无晕厥有、WHO功能分级较长（500m）6分钟步行试验较短（15ml/min/kg心肺运动试验最大氧耗量2.0cm超声心动图指标有心包积液、TAPSE1.5cmRAP15mmHg或CI2.0L/min/m2BNP=脑钠肽；CI=心指数；RAP=右房压；TAPSE=三尖瓣瓣环收缩期偏移表11 患者病情状态的定义病情稳定、状态良好属于该状态的患者应该符合表10所提示预后较好一栏里大多数情况。病情稳定、状态不好病情虽然稳定，但没有达到病人和医生所要求的满意效果。病情不稳定、病情恶化属于该状态的患者应该符合表10所提示预后较差一栏里大多数情况。表12 PAH患者随访时间以及各时间点检查项目的建议基线（治疗之前）每3-6个月*在给予治疗或更改治疗方案后3-4个月发生临床恶化临床评估WHO-功能分级心电图6分钟步行距离心肺运动试验BNP/NT-proBNP超声心动图右心导管表13 患者病情严重程度的评价及随访推荐建议根据患者的临床评估、运动试验、生物学标记物、超声心动图和血流动力学评估的资料评价PAH患者病情的严重程度对PAH患者包括稳定的PAH患者每3-6个月进行常规随访对PAH患者采用靶向治疗4.3 治疗PAH患者的治疗不能仅仅局限于单纯的药物治疗，而应该是一套完整的治疗策略，包括患者病情严重程度的评价、支持治疗和一般治疗、血管反应性的评价、药物有效性的评价和不同药物联合治疗干预等的评价。在上述步骤的任何一个环节中，一个主管医生的经验在选择合适的治疗手段中起着至关重要的作用。表14 对一般治疗的建议分类证据水平PAH患者避免受孕CPAH患者接受疫苗注射以预防流感和肺炎C身体恢复期的PAH患者应该在监督下行运动康复治疗aC应该对PAH患者进行社会心理学关怀aCWHO功能分级为、级以及动脉血氧持续低于8kPa（60mmHg）的PAH患者，在乘坐飞机时应该注意吸氧aC对于择期手术的患者，如果可能应该避免全身麻醉改用硬膜外麻醉aCPAH患者应该避免导致患者不适的过度体力活动C表15 支持治疗的建议分类证据水平对于有右心衰竭和水肿征象的PAH患者，应该给予利尿剂C对于动脉血氧分压持续低于8kPa（60mmHg）的PAH患者，应该给予患者长期持续性氧疗C对于特发性肺动脉高压、可遗传性肺动脉高压及食欲抑制剂相关性肺动脉高压的患者，应该给予口服抗凝剂的治疗aC对于相关性肺动脉高压的患者也可以考虑给予抗凝剂治疗bC伴有快速房性心律失常的PAH患者，应该给予地高辛治疗以减慢心室率。bC特异性药物治疗药物类别是按字母表顺序列出来的，在每一类别里药物也是按字母表顺序排列的。表16 对不同WHO功能分级的PAH患者使用特异性药物治疗、球囊房间隔造口术和肺移植的建议治疗药物或措施推荐级别和证据水平WHO-FCWHO-FCWHO-FC钙通道阻滞剂-C-C-内皮素受体拮抗剂安贝生坦-A-Aa-C波生坦-A-Aa-C西他生坦a-C-Aa-C5型磷酸二酯酶抑制剂西地那非-A-Aa-C他达那非-B-Ba-C前列腺素类贝前列素-b-B-依前列醇（静脉用）-A-A伊洛前列素（吸入用）-Aa-C伊洛前列素（静脉用）-a-Ca-C曲前列素（皮下注射用）-Ba-C曲前列素（静脉用）-a-Ca-C曲前列素（吸入用）-Ba-C初始药物联合治疗a-C序贯的药物联合治疗a-Ca-Ba-B球囊房间隔造口术-C-C肺移植-C-C钙通道阻滞剂仅用于急性肺血管反应性阳性患者。避免怀孕(-C)流感和肺炎球菌免疫(-C)有监管的康复(a-B)心理社会支持（a-C)避免过度体力活动(-C)利尿剂(-C)吸氧(-C)口服抗凝剂：IPAH,可遗传的PAH及由食欲抑制剂引起的PAH（a-C），APAH(b-C)地戈辛(b-C)地高辛(b-C)一般措施和支持治疗 肺动脉高压专科中心急性血管反应试验（-C 针对 IPAH） (b-C 针对 APAH)肺血管反应性阴性肺血管反应性阳性 最初的治疗推荐级别WHO-FC WHO-FC WHO-FC -A安贝生坦，波生坦，西地那非安贝生坦，波生坦，西他生坦西地那非，静脉前列环素，吸入伊洛前列素前列环素i.v. -B他达那非他达那非，吸入或皮下曲前列素 a-C西他生坦吸入伊洛前列素，静脉曲前列素安贝生坦， 波生坦，西他生坦，西地那非，他达那非，吸入或静脉伊洛前列素，皮下、静脉或吸入曲前列素，初始联合治疗 b-B贝前列素WHO-FC - CCB (-C )肺血管反应性持续阳性WHO-FC - 是 否继续 CCB治疗临床效果不佳临床效果不佳BAS（IC）和/或肺移植（I-C）联合治疗（a-B） ERA + +前列环素类 + 5PDEIIPAH=特发性肺动脉高压APAH=相关性肺动脉高压；BAS=球囊房间隔造口术；CCB=钙通道阻滞剂；ERA=内皮素受体拮抗剂；IPAH=特发性肺动脉高压；PDEI=5型磷酸二酯酶抑制剂；WHO-FC=世界卫生组织功能分级 本治疗策略只适用于动脉型肺动脉高压患者，不能应用于其他临床类型的肺动脉高压患者。 表17 对肺动脉高压治疗效果不佳的定义初始属于WHO-FC或的患者治疗效果不佳的表现临床状态稳定但不令人满意临床状态不稳定，并且不断恶化初始属于WHO-FC的患者治疗效果不佳的表现没有使WHO-FC快速改善临床状态稳定但不令人满意表18 与PAH靶向治疗药物存在相互作用的药物PAH药物相互作用机制 相互作用的 药物相互作用安贝生坦 ？环孢素酮康唑安贝生坦与环孢素和酮康唑联合应用时要特别谨慎波生坦CYP3A4诱导剂西地那非西地那非水平下降50%；波坦水平增加50%；可能不需要调整任何一种药物的剂量。CYP3A4底物环孢素环孢素水平降低50%；波生坦水平增加4 倍。禁忌合用。CYP3A4底物红霉素波生坦水平增加。短期应用不需要对波生坦的剂量作出调整。CYP3A4底物酮康唑波生坦水平增加2倍CYP3A4底物+胆盐泵抑制剂格列本脲增加转氨酶升高的发生率。潜在的减少格列苯脲的降血糖作用，禁忌合用。CYP2C9和CYP3A4底物氟康唑胺碘酮波生坦水平大大增加，禁忌合用。CYP2C9和CYP3A4诱导剂利福平苯妥英钠波生坦水平减少58%，不确定是否需要调整剂量CYP2C9诱导剂戊二酰辅酶A还原酶抑制剂辛伐他汀水平减少50%；与阿伐他汀相似。应该监测胆固醇水平。表18 与PAH靶向治疗药物存在相互作用的药物(续)PAH药物相互作用机制相互作用的 药物相互作用波生坦CYP2C9诱导剂华法林华法林代谢增加，可能需要调整华法林的剂量。在加强监测华法林抗凝效果后作出建议，但是通常不需要调整剂量。CYP2C9和CYP3A4诱导剂荷尔蒙避孕药荷尔蒙水平下降，避孕药不可靠。西他生坦CYP2C9诱导剂华法林抑制华法林代谢，当开始应用西他生坦并且加强INR监视时，华法林的剂量应减少80%。？抑制OATP转运剂环孢素增加西他生坦的水平，禁忌合用。西地那非CYP3A4底物波生坦西地那非水平下降50%；波生坦水平增加50%可能不需要调整任何一种药物的剂量。CYP3A4底物戊二酰辅酶A还原酶抑制剂通过代谢竞争可能增加辛伐他汀/阿托伐他汀的水平。西地那非水平可能增加。可能会增加横纹肌溶解症的危险。CYP3A4底物HIV蛋白酶抑制剂利托那韦和saquinovir会显著增加西地那非的水平。通常需要调整西地那非的剂量。CYP3A4诱导剂苯妥英钠西地那非水平可能会下降。CYP3A4底物红霉素西地那非水平增加，在短期应用中可能不需要调整剂量。CYP3A4底物酮康唑西地那非水平增加，可能不需要调整剂量。CYP3A4底物西咪替丁西地那非水平增加，可能不需要调整剂量。 cGMP硝酸盐严重的全身性低血压，禁忌合用。他达拉非CYP3A4底物波生坦他达拉非血浆水平浆水平减少42%，波生坦水平没有明显变化，可能不需要调整剂量。 cGMP硝酸盐严重的全身性低血压，禁忌合用。cGMP=环磷酸鸟苷；OATP=有机阴离子转运蛋白表19 儿科PAH的治疗建议分类证据水平PH的诊断工作不仅要为成人作出建议，也要为儿童考虑aCPAH的治疗方法不仅要考虑成人也应为儿童考虑aCPAH=动脉型肺动脉高压；PH=肺动脉高压表20 分流性先天性心脏病相关PAH的治疗建议分类证据水平内皮素受体拮抗剂波生坦适用于与艾森曼格综合征有关的WHO-FC 级的PAH患者。B其他的内皮素受体拮抗剂，5型磷酸二酯酶抑制剂和前列腺素应该用于艾森曼格综合征的患者。aC在没有大咯血的情况下，口服抗凝剂可应用于肺动脉血栓形成或有心衰征象的患者。aC氧气支持疗法的应用可以使动脉血氧饱和度不断增加并且减少症状。aC如果血液高粘症状已经存在，当红细胞压积65%时，通常应该放血并结合扩容治疗。aC艾森曼格综合征的患者可以考虑联合治疗。bC艾森曼格综合征的患者不建议应用CCB来治疗。CCCBs=钙通道阻滞剂；ERA=内皮素受体拮抗剂；WHO-FC=世界卫生组织功能分级表21 结缔组织相关的PAH的治疗建议分类证据水平结缔组织疾病相关的PAH患者的治疗与IPAH的治疗相同