《药物警戒快讯》word版.doc

药物警戒快讯2010年5月11日第6期（总第83期）内容提要加拿大发布异维A酸重要安全信息加拿大警告静注免疫球蛋白的溶血反应风险美国发布第三批药物性肝损伤和严重皮肤反应的基因基础资料葛兰素史克公司修改奥利司他产品信息美国发布对二膦酸盐口服药安全性评估结果欧洲评估鲑降钙素与前列腺癌恶化的因果关系欧盟警告氟西汀引起先天性心血管出生缺陷国家药品不良反应监测中心国家食品药品监督管理局药品评价中心加拿大发布异维A酸重要安全信息经过与加拿大卫生部的磋商，2010年2月11日罗氏（Hoffmann-La Roche Limited）公司向医护人员发布关于异维A酸（商品名ACCUTANE）的重要安全信息：l 关于使用ACCUTANE引发严重皮肤反应（如多形性红斑、Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松懈症）的上市后不良事件报告非常罕见。l 上述不良事件可能较为严重，从而导致住院治疗、残疾甚至死亡。l 患者出现严重皮肤反应后应受到密切监控，如可以的话应考虑停止使用ACCUTANE。ACCUTANE是一种维A酸，适用于治疗严重结节性和/或炎性痤疮、聚合性痤疮和顽固性痤疮。在过去25年，全球使用ACCUTANE的患者大约为160万名。根据对罗氏公司的全球安全数据库的审查（截止到2009年11月6日），共收到66份来自全球的关于成人和儿童使用ACCUTANE后出现严重皮肤反应（如多形性红斑、Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松懈症）的病例报告，其中包括两例死亡病例。尽管大多数报告中存在混合的因素，但不能排除ACCUTANE和这些严重皮肤反应之间的因果关系。ACCUTANE加拿大产品专论将针对上述安全信息作出修订。（加拿大卫生部网站）加拿大警告静注免疫球蛋白的溶血反应风险加拿大是世界上人均使用免疫球蛋白静脉注射剂（IVIG）最多的国家之一。自1998年以来，加拿大血液服务中心的报告显示IVIG的使用呈稳定增长，平均每年增长11.3%，因此专业医疗人员对溶血现象的警惕是很重要的，这是IVIG的一种罕见但已明确的不良反应。加拿大上市的IVIG产品专论阐述了有关溶血的风险信息。2009年2月，Hma-Qubec和加拿大血液服务中心通过IVIG溶血警戒小组对IVIG引起的溶血现象制订了病例定义标准，以协助对疑似病例的调查和报告。IVIG的主要成分是从大量人体血浆中所提取的浓缩免疫球蛋白G（IgG）。多个商品名的产品已经被批准在加拿大使用，作为原发性和继发性免疫缺陷以及特发性血小板减少性紫癜的替代疗法。有一些药品也被批准用于治疗慢性炎症性脱髓鞘性多神经病。此外，IVIG还被越来越多地用于适应症外的病症。按照IVIG溶血警戒小组所确定的病例定义，加拿大卫生部对2006年12月1日至2009年3月31日期间收到的所有和IVIG有关的疑似溶血报告（包括溶血性贫血、溶血、球形红细胞贫血症、溶血反应、血红蛋白减少和溶血性输血反应）进行了分析。在收到的81例报告中，有20例病例符合IVIG引起的溶血标准，23例可能存在发生贫血的其他原因，38例缺乏必需的实验室检测结果（其中32例也可能存在替代原因， 4例的直接抗球蛋白试验结果呈阴性。）在20名符合IVIG引起溶血定义的患者中，其中9名用于适应症治疗以及11名用于适应症外的治疗。使用的总剂量为35-500g，患者年龄为7个月至86岁。不良反应报告中的男性和女性患者数量相等，但暴露于IVIG的患者性别情况不详。溶血发生在注射IVIG当天至注射后两周。血红蛋白水平降低了28-78g/L（平均降低46g/L，中值44g/L）。根据IVIG溶血警戒小组的说明，溶血的风险因素包括A型血（14例）或AB型血（6例），以及IVIG的总体使用剂量偏高（ 2 g/kg）。在总体使用剂量高达2g/kg的不良反应报告中，85%的患者（11/13）使用的总剂量2g/kg。（加拿大卫生部网站）美国发布第三批药物性肝损伤和严重皮肤反应的基因基础资料 美国食品药品监督管理局（FDA）和国际严重不良反应联合会（SAEC）于2010年2月19日第三次发布关于药物性肝损伤（DILI）和严重皮肤反应（SSRs）的基因基础资料。所发布的关于药物性肝损伤（368例）和严重皮肤反应（15例）的研究资料对SAEC在2008年12月和2009年5月发布的资料进行了补充。这批资料关注的是与药物性肝损伤和严重皮肤反应有关的基因因素，并有助于研究人员更好地预见个体发生这些严重不良反应的风险。药物性严重皮肤反应（如Stevens-Johnson综合征）会表现出类似过敏的皮肤反应（皮肤起疱和脱皮），并被认为严重到需要停止用药。如未能及时发现这些征兆或症状甚至可以致命。小部分患者会出现药物性肝损伤，这往往和药品的意外肝毒性有关，并可能导致一些患者出现急性肝衰竭。尽管药物性肝损伤的具体发病机理还不清楚，但研究表明个人的基因可能和这一不良反应有关。更多信息请关注以下网站：1./2./NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2009/ucm109077.htm3. /NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm163067.htm（美国FDA网站）葛兰素史克公司修改奥利司他产品信息近期，葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline）发布关于修改奥利司他60mg胶囊（商品名alli）产品信息的通知，向医护人员告知已增加关于奥利司他与左旋甲状腺素或镇痛剂相互作用会导致草酸盐肾病的警告，并将胰腺炎和草酸盐肾病列为奥利司他的副作用。以下信息已添加在药品特性概要（SPC）、患者信息单（PIL）的相应部分以及包装标签的适当位置，以便医护人员能够正确的向消费者提供咨询：草酸盐肾病：肾病患者在使用奥利司他之前应向医生咨询。奥利司他可导致高草酸尿症和草酸盐肾病，尽管比较罕见。和左旋甲状腺素的相互作用：正在服用左旋甲状腺素的患者在使用奥利司他之前应向医生咨询。同时服用奥利司他和左旋甲状腺素可能会引起甲状腺功能减退和/或阻碍对甲状腺功能减退的治疗，这是由于奥利司他会减少对碘盐和/或左旋甲状腺素的吸收。可以在不同的时间服用奥利司他和左旋甲状腺素，并调整左旋甲状腺素的使用剂量。和抗癫痫药的相互作用：正在服用抗癫痫药的患者在使用奥利司他之前应向医生咨询。在同时接受奥利司他和抗癫痫药（如丙戊酸盐和拉莫三嗪）治疗的患者已经出现了抽搐的病例报告，不能排除这两种药物的相互作用与这一不良反应之间的因果关系。奥利司他可能会抑制抗癫痫药的吸收，从而引起抽搐。胰腺炎：胰腺炎已被增添为奥利司他的不良反应。在一些患者中已出现关于胰腺炎的报告。alli是与低热量、低脂饮食相配合，用于治疗成年肥胖患者（体重指数BMI28mg/m2）的减肥药。自奥利司他在十年前首次上市以来，估计有超过4000万的患者已接受奥利司他的治疗（包括处方药和非处方药）。当奥利司他用于其适应症时对风险和收益进行全面评估仍然是很有益的。（英国MHRA网站）美国发布对二膦酸盐口服药安全性评估结果2010年3月10日，美国食品药品监督管理局(FDA)发布当前对口服二膦酸盐药物和非典型股骨转子下骨折（髋关节下方的骨头骨折）的安全评估结果。二膦酸盐口服药是预防或治疗绝经后妇女的骨质疏松症的常用处方药。该类药物常见的商品名有Fosamax、Actonel、Boniva以及 Reclast。FDA宣布，针对提出的服用二膦酸盐口服药可能与不典型的股骨转子下骨折风险有关的顾虑，已对相关数据进行了审查。目前，FDA尚无法明确上述两者之间的关联性。当局正与外部专家合作，其中包括最近成立的“美国骨与矿物质研究协会股骨转子下骨折工作组”成员，意在收集更多的信息，并对关联性做进一步的评估。根据所发布的骨质疏松症女性患者服用二膦酸盐出现非典型股骨转子下骨折的病例报告，FDA在2008年6月要求所有二膦酸盐药品的生产厂家提供有关这个潜在安全信号的资料。FDA目前所评估的资料包括所有病例报告和临床研究数据，这些资料并未显示女性患者使用此类药物会增加非典型股骨转子下骨折的风险。此外，FDA评估了Abrahamsen 等人1于2008年12月在骨和矿物质研究杂志（Journal of Bone and Mineral Research）发表的文章，该文章分析了针对骨质疏松症患者所开展的两项大型观察性研究的数据。作者得出的结论是，非典型股骨转子下骨折和典型骨质疏松性髋骨骨折有许多相似的特征，包括患者年龄、性别和创伤机制。数据显示相对于典型骨质疏松性髋骨骨折来说，服用二膦酸盐的患者与未服用二膦酸盐者发生非典型股骨转子下骨折的病例数量相近。医护人员应继续按照药品说明书开具二膦酸盐口服药处方。患者不应停止用药，除非按医生要求停药。如患者对此类药品有任何疑虑应咨询医生。 医护人员须知的信息：l 应了解服用二膦酸盐口服药的患者可能发生非典型股骨转子下骨折的风险。l 开具二膦酸盐口服药处方时请继续遵照药品标签的建议。l 和患者讨论与服用二膦酸盐口服药有关的已知的疗效和潜在风险。l 向FDA报告二膦酸盐药物的任何副作用。患者须知的信息:l 请勿停止用药，除非按医生要求停药。l 如果出现髋部或大腿疼痛，或对所服用的药品有任何疑虑，请向医生咨询。l 向FDA报告二膦酸盐药物的任何副作用。参考文献：1. Abrahamsen B., Eiken P., Eastell R. Subtrochanteric and Diaphyseal Femur Fractures in Patients Treated With Alendronate: A Register-Based National Cohort Study. J Bone Miner Res. 2009 Jun, 24(6):1095-102. （美国FDA网站）欧洲评估鲑降钙素与前列腺癌恶化的因果关系因近期发表的研究显示鲑降钙素可能和前列腺癌的恶化有关，2009年7月，欧洲药品管理局药物警戒工作组（PhVWP）讨论了关于对鲑降钙素可能和前列腺癌具有因果关系的有效证据的评估结果，并在2010年1月对进一步的资料进行了审查。审查的资料包括从临床前试验、临床研究、自发性报告和一些发表的研究中获取的所有有效数据，表明鲑降钙素可能和前列腺恶化有因果关系的证据主要局限于体外研究和人造动物模型，还无法将这些数据的推断应用到临床实践中。鲑降钙素注射剂可用于预防突然制动（如骨质疏松性骨折）、帕哲氏病和恶性肿瘤高钙血症导致的急性骨丢失（bone loss）。鲑降钙素可能会导致前列腺癌恶化主要受到发表的体内和体外研究结果的支持，但这些观测的生理意义并不清楚。所有研究都是针对人体，而不是对鲑降钙素的研究，鲑降钙素的使用剂量都大大高于临床实践中的用量，而且这些结果在对白鼠所开展的简单却更具生理相关性的临床前研究中未能得到确定。最后，对含有鲑降钙素药物（商品名MIACALCIC）的临床研究和自发性报告没有证据显示降钙素和前列腺癌恶化之间的潜在因果关联。关于人类资料的医学文献中所发表的研究结果非常有限，不能为二者的关联性提供支持。因此，目前不会考虑对这一问题采取任何监管措施，但销售许可持有人在下一阶段所提交的MIACALCIC安全评估进展报告中应包括该药品用于癌症患者是否会导致病情恶化的评估结果。（EMA网站）欧盟警告氟西汀引起先天性心血管出生缺陷 2010年2月，欧洲药品管理局药物警戒工作组（PhVWP）发布一项评估结果：妊娠期前三个月使用氟西汀会增加先天性心血管缺陷的风险。 2008年，Diav-Citrin O等人在医学文献中所发表的一项研究显示，在妊娠期间的前三个月使用氟西汀可能与先天性心血管缺陷存在因果关联。药物警戒工作组对Diav-Citrin O等人所开展的研究进行了审查，要求获得氟西汀最早上市许可的制药商对有关早期妊娠暴露于氟西汀的反应和先天畸形的风险（特别是心血管缺陷）的所有流行病学数据进行系统的临床荟萃分析。荟萃分析包括9项研究1-9。 药物警戒工作组对荟萃分析的结果进行了评估，并认为这些数据显示在妊娠初期使用氟西汀而引起婴儿出现心血管缺陷的风险为2%，而在普通人群中的发生概率大约是1%。同时，还权衡妊娠期间抑郁症未得到治疗产生的影响以及使用氟西汀导致心血管先天畸形风险之间的利弊。 因此，药物警戒工作组建议在含氟西汀产品的药品特性概要（SPCs）和包装说明书（PLs）中添加关于该药品会增加先天性心血管缺陷的风险的警告。参考文献：1. Diav-Citrin O, Shechtman S, Weinbaum D, Wajnberg R, Avgil M, Di Gianantonio E, Clementi M, Weber-Schoendorfer C, Schaefer C, Ornoy A. Paroxetine and fluoxetine in pregnancy: a prospective, multicentre, controlled, observational study. Br J Clin Pharmacol. 2008, 66: 695-705.2. Alwan S, Reefhuis J, Rasmussen SA, Olney RS, Friedman JM; National Birth Defects Prevention Study. Use of selective serotonin-reuptake inhibitors in pregnancy and the risk of birth defects. N Engl J Med. 2007, 356: 2684-2692.3. Einarson A, Choi J, Einarson TR, Koren G. Incidence of major malformations in infants following antidepressant exposure in pregnancy: results of a large prospective cohort study. Can J Psychiatry. 2009, 54: 242-246.4. Chambers CD, Johnson KA, Dick LM, Felix RJ, Jones KL. Birth outcomes in pregnant women taking fluoxetine. N Engl J Med. 1996, 335: 1010-1015.5. Louik C, Lin AE, Werler MM, Hernndez-Daz S, Mitchell AA. First-trimester use of selective serotonin-reuptake inhibitors and the risk of birth defects. N Engl J Med. 2007, 356: 2675-2683.6. K?lln BA, Otterblad Olausson P. Maternal use of selective serotonin re-uptake inhibitors in early pregnancy and infant congenital malformations. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2007, 79: 301-308.7. Malm H, Klaukka T, Neuvonen PJ. Risks associated with selective serotonin reuptake inhibitors