《呼吸系统药理》word版.docVIP

呼吸系统药理平喘药的分类：支气管平滑肌松弛药B肾上腺素受体激动药沙丁胺醇、福莫特罗（首选药）茶碱类氨茶碱M胆碱受体拮抗剂异丙托溴铵抗炎平喘药糖皮质激素倍氯米松抗白三烯药竞争性白三烯受体阻断药扎鲁司特5脂氧酶抑制药齐留通抗过敏平喘药过敏介质阻释剂色甘酸钠H1受体阻断药酮替芬糖皮质激素：治疗哮喘最有效的一线药，局部强，全身副作用多。作用机制a、抑制多种参与哮喘发病的炎症细胞及免疫细胞；b、抑制细胞因子与炎症介质的产生； c、增强儿茶酚胺对AC的激活作用间接使胞内cAMP/cGMP。 应用重症哮喘或哮喘持续状态副作用常见为口咽念珠菌感染、声音嘶哑或呼吸道不适。抗白三烯药物用于阿司匹林哮喘患者。 抗过敏平喘药:粉雾剂，起效慢。机制a、稳定肥大细胞膜Ca2+内流炎症介质释放；b、抑制非特异性支气管痉挛。作用哮喘的预防，特别是过敏性哮喘。轻、重度哮喘的一线药。副作用因显效慢，应向病人交待，以防随意停药，诱发哮喘发作。酮替酚：对儿童疗效好（12周以上）。口服给药。驾驶员、精密仪器操纵者甚用。以下均为选择性b2受体激动药，口服有效，心血管不良反应少。其中沙丁胺醇、克仑特罗 口服维持4-6小时，吸入给药显效快、维持短；特布他林为唯一可供皮下注射者；福莫特罗和沙美特罗均为长效药物，吸入给药可维持12小时，较适于慢性哮喘，尤其是夜间发作者。急性哮喘的一线药。茶碱类机制a、 抑制磷酸二酯酶，使cAMP的含量增加，引起气管舒张；b、 抑制过敏性介质的释放、降低细胞内钙，减轻炎症反应；c、 阻断腺苷受体，对腺苷或腺苷受体激动剂有明显的抑制作用；d、 促进内源性肾上腺素和去甲肾上腺素的释放，间接导致气道扩张。作用支气管哮喘；慢性阻塞性肺病；缓释制剂可用于夜间哮喘副作用安全范围较窄，不良反应较多。胃肠道反应：饭后服药可减轻。中枢兴奋：不安、失眠，易激动。急性中毒，儿童尤易发生。应充分稀释后缓慢推注。异丙托溴胺：选择性阻断支气管平滑肌的M胆碱受体，吸入给药，用于支气管哮喘及喘息型慢性支气管炎可待因：镇痛镇咳喷托维林：兼外周性镇咳和局麻，不成瘾机制中枢抑制阿片受体阻断M受体，局部麻醉作用其他镇咳药无效的激烈干咳及胸膜炎干咳胸痛呼吸道感染引起的无痰干咳和阵咳副作用多痰者禁用，久用成瘾青光眼和多痰者禁用右美沙芬（右甲吗南）中枢镇咳，强度相当可待因，不镇痛；干咳，无成瘾性。苯佐那酯（退咳露）作用于外周，通过局麻作用抑制肺牵张感受器和感觉神经末梢。 主要用于刺激性干咳、阵咳。 也用于支气管镜检查或支气管造影前预防咳嗽。具有较强的局部麻醉作用，服用时勿将药丸咬碎，否则口腔内可产生麻木感。多痰者禁用。氯化铵口服后刺激胃粘膜，引起轻度恶心，反射性兴奋迷走神经，使呼吸道腺体分泌增加，痰液变稀，易于咳出。乙酰半胱氨酸以巯基攻击引起二硫键断裂，粘蛋白分子裂解，痰粘度下降，易于咳出。适用于大量粘痰阻塞气道的病例。溴己新裂解痰中酸性粘多糖，并抑制其合成。兼有恶心性祛痰作用。第二十七章 组胺受体阻断药抗菌药物概述化学治疗（Chemotherapy）：用药物针对病原微生物、寄生虫以及肿瘤进行的治疗。化疗指数（CI）：动物半数致死量和半数有效量之比。是毒性、疗效的重要指标，值越大，表明药物毒性小，疗效高，临床应用价值也较高。抗菌药物：对细菌或其它病原体具有抑制或杀灭作用的化合物;包括天然（抗生素）、合成。抗生素 (antibiotics)：来自真菌或细菌的具有干扰细菌生长繁殖过程中必需的某些重要的结构与生化过程的典型抗菌药物，而对感染细菌的真核细胞无明显的毒性作用。抗菌活性 (antimicrobial activity)：药物抑制或杀灭病原菌的能力。最低抑菌浓度（MIC）：能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度。最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基内细菌的最低浓度。杀菌药（bactericidal drugs）既能抑制病原菌生长繁殖，且又有杀灭作用的药物。如青霉素类、氨基糖苷类、喹诺酮类等。抑菌药（bacteriostatic drugs）仅能抑制细菌生长繁殖，而无杀灭作用的药物。需要机体免疫系统配合以清除细菌。如四环素、氯霉素、磺胺类、大环内酯类等。抗生素后效应(postantibiotic effect, PAE)：指细菌短暂接触抗菌药物后，虽然抗菌药物的血清浓度降低至最低抑菌浓度（MIC）以下或已消失后，对细菌的抑菌作用依然持续一定时间。后遗效应（after reaction）停药后血浆药物浓度下降至阈浓度以下时残留的药理效应。首次接触效应（first expose effect）：抗菌药物在首次接触细菌时有强大的抗菌作用，再度接触或连续与细菌接触，并不明显增加或再次出现这种明显的效应，需要相隔相当长时间（数小时）以后才会再起作用。 抗菌谱(antimicrobial spectrum)药物抑制或杀灭病原微生物的范围。是临床选药的基础。窄谱抗菌药：仅作用于单一菌种或局限于某一属细菌。如异烟肼仅对分枝杆菌属的结核杆菌有效。广谱抗菌药：对多数细菌甚至其它病原体（原虫）也有作用。如四环素和氯霉素。抗菌药物活性指标：抗菌剂、杀菌剂、MIC、MBC、PAE.理想的抗菌药物应具备：a、对致病微生物有高度选择毒性，而对宿主无毒或毒性很低；b、细菌对其不易产生耐药性；c、具有优良的药动学特点，速效、强效、长效；d、性状稳定；e、方便低廉。抗菌药物作用机制及其相关药物抑制细胞壁的形成青霉素类、头孢菌素类、万古霉素、磷霉素、抗菌肽影响细胞膜的通透性多粘菌素B、E、两性霉素、制霉菌素、唑类抑制蛋白质的合成氨基糖苷类、四环素类、氯霉素、红霉素、林可霉素、克林霉素抑制核酸代谢利福平、喹诺酮类影响叶酸的代谢磺胺类、甲氧苄啶（TMP）万古霉素与N乙酰胞壁酸五肽的最后二肽D丙氨酰D丙氨酸的尾部结合。与核糖体50S亚基结合的有：氯霉素、林可霉素类、大环内酯类、大观霉素。与核糖体30S亚基结合的有：氨基糖苷类、四环素类。作用期药物一类繁殖期杀菌药 青霉素、头孢菌素、万古霉素、多粘菌素、利福平、氟喹诺酮类二类静止期杀菌药氨基苷类、杆菌肽、磷霉素、 多粘菌素、利福平、氟喹诺酮类 三类速效抑菌药四环素、氯霉素、红霉素、林可霉素、克林霉素四类慢效抑菌药磺胺耐药性的产生机制：A、 产生灭活酶：B-内酰胺酶水解青霉素和头孢菌素类；钝化酶水解氨基糖苷类。B、改变靶位结构：细菌发生突变，改变靶蛋白的结构；如对链霉素耐药菌株30S亚基上靶蛋白P10蛋白质结构改变，对利福平耐药菌株RNA多聚酶亚基发生改变。新合成与抗生素亲和力低的靶蛋白； MRSA:PBP2a； 增加靶蛋白的数量。C、降低外膜的通透性： 阳性菌细胞壁水孔或阴性菌外膜孔蛋白的量减少或孔径减小，均减小经此通道进入的药物量。 细菌形成菌膜（biofilm）使药物不易进入细菌菌体内。加强主动流出系统：依赖于能量的主动转运机制，能够将进入细菌的药物泵至胞外。D、改变代谢途径：对磺胺耐药菌，自行摄取外源性叶酸，或产生PABA增多；E、 牵制机制(traping mechanism )：-内酰胺酶与青霉素类、头孢菌素类等牢固结合，使其停留在胞浆外间隙，因而不能进入靶位。F、 细菌缺少自溶酶。第三十六章-内酰胺类抗生素青霉素的母核：6APA即6-氨基青霉烷酸；头孢菌素的母核：7ACA即7-氨基头孢烯酸。共同活性结构-内酰胺环。青霉素不口服，肌肉注射，只有脑膜炎时较易进入脑脊液，主要以原形从肾脏排泄；与丙磺舒合用延长作用时间，普鲁卡因青霉素、苄星青霉素（长效西林)是长效药物。由于哺乳动物和真菌无细胞壁，故对人毒性小，对真菌无效。青霉素的抗菌机制：青霉素分子中的高活性B内酰胺环的酰胺键选择性的与青霉素结合蛋白（PBPs）/转肽酶结合，将其乙酰化而失活，从而阻止细胞壁粘肽的形成，使得细胞壁缺损，菌体失去渗透保护屏障，导致细菌肿胀、变形，在自溶酶的作用下，细菌破裂溶解而死亡。抗菌特点a、青霉素对G+菌作用强 ；b、对繁殖期细菌作用强；c、对敏感菌有杀灭作用，而对人和动物细胞无损伤。现配现用。抗菌作用a、对多数G+球菌：溶血性链球菌、草绿色链球菌、金葡菌、表葡菌、肺炎球菌；b、G+杆菌：白喉杆菌、炭疽杆菌、革兰阳性厌氧杆菌如产气荚膜杆菌、破伤风梭菌、难辨梭菌、真杆菌、乳酸杆菌等；c、G-球菌：脑膜炎奈瑟菌、不耐药的淋病奈瑟菌；d、少数G-杆菌：如流感杆菌、百日咳杆菌；e、螺旋体：如梅毒螺旋体、钩端螺旋体；f、放线菌。无效:真菌,原虫,立克次体,病毒临床应用a、G+球菌感染：蜂窝织炎,丹毒,猩红热,咽炎大叶性肺炎,脓胸,支气管肺心内膜炎(大量 ivgtt)；b、G+杆菌感染：气性坏疽、破伤风、白喉病须与抗毒血清合用；c、G-球菌感染：流脑, 淋病；d、螺旋体感染：梅毒。青霉素过敏性休克的抢救措施：a、停药；b、皮下或肌内注射0.1% 肾上腺素 0.5-1.0mg，症状未明显缓解者每隔约30分钟重复注射一次；c、建立静脉通道，给予糖皮质激素、H1-受体阻断剂等，以增强疗效，防止复发；d、其它：补充血容量、升压、给氧、使用呼吸机等。防治措施：严格掌握适应症，避免局部用药；详细询问病史；用药前必须皮试；青霉素需现配现用；静脉给药时选用适宜溶媒；避免病人在饥饿状态时用药；注射青霉素后必须至少观察30分钟；必须备好急救药品和急救设备。赫氏反应：治疗梅毒、钩端螺旋体感染时，用青霉素68h出现全身不适、寒战、咽痛、胁痛、心跳加快，1224h消失。原因可能是螺旋体释放内毒素。类别代表药特点耐酸青霉素青霉素V耐酸，不耐酶，可口服；对耐药金葡菌无效；抗菌谱与青霉素同，主要用于轻症感染。耐酶青霉素甲氧西林、苯唑西林氟氯西林、双氯西林耐酸、耐酶，可口服。对G+作用不如青霉素G，对G菌作用较弱。用于耐青霉素的金葡菌感染；但对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）无效。氨基青霉素氨苄西林、阿莫西林耐酸，不耐酶，可口服，抗菌谱广；对G+作用弱于青霉素G，对 G菌 作用较强（伤、副伤、败），但是对铜绿假单胞菌无效。抗铜绿假单胞菌青霉素羧苄西林、替卡西林呋苄西林不耐酸、不耐酶、不能口服，静脉给药，抗菌谱广；对G+作用类似青霉素G，对 G菌作用强。主要用于绿脓杆菌的感染。代代表药应用一头孢噻吩、头孢唑啉头孢氨苄敏感菌所致呼吸道和尿路、皮肤及软组织感染二头孢呋辛、头孢孟多 头孢克洛用于敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路和其他组织器官感染等。三头孢噻肟、头孢曲松 头孢他定、头孢哌酮用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎及尿路严重感，能有效控制严重的铜绿假单胞菌感染。头孢他定抗铜绿假单胞菌最强。四头孢匹罗、头孢吡肟头孢利定、头孢克定用于敏感的金黄色葡萄球菌、链球菌、铜绿假单孢菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌引起的肺炎、败血症、菌血症、腹膜炎和胆囊炎。头孢菌素与青霉素类相比：1.理化性质,作用机制相同；2.对-内酰胺酶稳定性高，少耐药；3.抗菌谱广，抗菌作用强；4.过敏少，与青霉素类部分交叉过敏。各代头孢菌素的特点如下：分类对G+对G-耐酶肾毒性一代二代厌氧+三代铜绿+四代种类代表药特点应用碳青霉烯类亚胺培南抗菌谱最广,作用强,耐酶，易被脱氢肽酶水解。常与脱氢肽酶抑制剂西司他丁合用，即泰能。G+、G- 各种严重感染头霉素类头孢西丁广谱，酶稳定，对G-作用强，对厌氧菌高效；抗菌谱与抗菌活性与二代头孢相似。盆腔、腹腔及妇科的混合感染氧头孢烯类拉氧头孢广谱， G-杆菌、G球菌、厌氧菌作用强呼吸、泌尿道感染、胸膜炎、腹膜炎、胆道感染单环-内酰胺类氨曲南耐酶，对G-需氧菌强大，对绿脓杆菌活性强于三代头孢。-内酰胺酶抑制剂及复方制剂：1.克拉维酸（棒酸）广谱抑酶，复方制剂：奥格门汀（氨菌灵）：克拉维酸+阿莫西林；替门汀：克拉维酸+替卡西林。2.舒巴坦（青霉烷砜）为半合成-内酰胺酶抑制剂：优立新：舒巴坦+氨苄西林，可供im/ivgtt。舒巴哌酮：舒巴坦+头孢哌酮，可供ivgtt 。3.他唑巴坦(三唑巴坦)抑酶强于1,2：他巴星(tazocin):他唑巴坦+哌拉西林（抗绿脓杆菌广谱）。第三十七章 大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素能产生耳毒性的有：大剂量的红霉素、万古霉素、氨基糖苷类、高效利尿药、能产生假膜性肠炎的有：红霉素（偶尔）、克林霉素、四环素、对厌氧菌有效的：二代头孢、林可霉素类、对需氧菌有效的：红霉素、氨基糖苷类、氨曲南、对铜绿假单孢菌有效的是：三代头孢、四代头孢、抗铜绿假单胞菌青霉素、氨基糖苷类、氨曲南、多粘菌素、只对G+有效的是万古霉素、只对G有效的是多粘菌素、氨曲南（需氧）、胆汁中浓度高：大环内酯、四环素、红霉素：可透过胎盘但不易透过血脑屏障，胆汁中浓度最高。需氧G+的速效抑菌剂。口服抗菌谱（与青霉素比较）相似a、 G+球菌：金葡菌、链球菌肺炎双球菌等；b、 G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等；c、 G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等；d、 螺旋体：梅毒螺旋体、钩状螺旋体。略广某些G-杆菌（少数）：百日咳杆菌、弯曲杆菌等；军团菌首选；支原体、衣原体。抗菌机制与核糖体的50S亚基可逆结合；抑制新合成的氨酰基tRNA分子从核糖体受体部位（A位）移至肽酰基结合部位（P位），而抑制细菌蛋白合成。耐药特点（1）细菌对红霉素易产生耐药性，但停药易恢复；（2）本类药物存在不完全交叉耐药性： 对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内 酯类仍敏感；对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感；对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药；临床应用1.耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素过敏的患者；2.军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、白喉带菌者首选；3. 也可用于其他革兰阳性菌所致感染以及放线菌病、梅毒等的治疗。不良反应1. 直接刺激反应：口服胃肠道反应是主要不良反应； 静滴血栓性静脉炎；2. 肝损害：无味红霉素。转氨酶升高、白细胞升高、发热、黄疸等，停药数日可恢复正常；3. 耳毒性：大剂量4. 心脏毒性：静注过快5. 伪膜性肠炎：口服红霉素偶可致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎 。第二代大环内酯：罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素。特点：（与第 一代 大 环 内 酯 类相比） 1.对胃酸稳定，生物利用度提高；2.血药浓度及组织浓度高；3.半衰期延长；4.抗菌谱更广，抗菌活性增强；5.有良好的抗生素后效应和免疫调节功能；6.主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染；7.不良反应较少。林可霉素和 克林霉素万古霉素，静脉滴注抗菌谱较窄，作用强：G+球菌、厌氧菌；敏感：G+杆菌；无效：G-杆菌、肠球菌。只对+菌作用强大，G-菌无效抗菌机制与氯霉素相同，与红霉素相同结合位点故不能与红霉素合用。与N乙酰胞壁酸五肽的最后二肽D丙氨酰D丙氨酸的尾部结合。抑制细菌细胞壁的合成。主要应用特点是骨组织浓度高；金葡菌性急、慢性骨髓炎的首选药。耐甲氧西林的葡萄球菌（MRSA）和G+菌所致严重感染不良反应胃肠道反应。耳毒性：耳鸣、听力减退、耳聋等；肾毒性：蛋白尿、管型尿等；禁与有耳毒性的药物如：氨基苷类及高效利尿药合用。第三十八章 氨基糖苷类与多粘菌素类抗生素概述氨基糖苷类可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障，甚至脑膜炎时也不易通过，与青霉素区别；口服难吸收，但可用于肠道感染和肠道消毒；耳淋巴液和肾皮质中浓度高；原形肾小球滤过排泄；需氧静止期G-的速效杀菌剂。抗菌谱a、 G-杆菌：大肠菌等，尤铜绿假单胞菌作用强。b、 G-球菌：淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌较差。c、 G+菌：多数金葡菌，包括产酶菌，有效，极易耐药。d、 结核杆菌：链霉素、庆大霉素敏感。e、 厌氧菌无效（缺乏氧依赖性转运系统 ）。f、 杀菌速率与时程呈浓度依赖性，有PAE。与b-内酰胺类合用协同。抗菌机制抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止）1. 起始阶段：抑制30S亚基始动复合物和70S亚基始动复合物的形成；2. 延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合，致A位歪曲，mRNA错译，阻止移位；3. 终止阶段：阻止终止密码子与A位结合；阻止70S亚基的解离。临床应用敏感需氧G杆菌引起全身感染。脑膜炎、呼吸、泌尿道等感染。与广谱青霉素类、头孢菌素类、氟喹诺酮类合用。PAE：铜绿假单胞菌、克雷伯氏菌、大肠菌耐药机制产生钝化酶如乙酰化酶、腺苷酰化酶、磷酸化酶与氨基糖苷类结构中的氨基、羟基结合失活。但阿米卡星由于有侧链的保护而耐钝化酶。还有膜通透性改变和抗生素的靶位改变。不良反应及防治a、耳毒性：(1)前庭功能损害表现眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤，平衡障碍。及时停药可恢复。(2)耳蜗神经损害表现为听力减退或耳聋，停药不可恢复。由于感官毛细胞受损。b、肾毒性： 产生原因：(1)药物于肾皮质部分布，蓄积过多。(2)主要经肾排泄，肾药物浓度高。 C、神经肌肉接头阻滞：药物能与神经-肌肉接头处突触前膜上钙结合部位结合，而阻碍运动神经释放Ach，而致神经-肌肉传导阻滞。严重者肌肉麻痹，呼吸暂停。 防治：(1)静滴速度不宜过快；(2)补钙(竞争) ；(3)新斯的明对抗。 d、过敏反应：用前皮试，静注钙剂，肌肉注射肾上腺素或静脉注射葡萄糖酸钙进行抢救。链霉素:口服吸收极少，im。临床应用：结核菌一线药。鼠疫、土拉菌病（兔热病）：首选，合用四环素。细菌感染性心内膜炎：合用青霉素G。极易产生耐药性。庆大霉素: 最常用的氨基糖苷类抗生素。im吸收完全。抗菌作用：G-杆菌感染首选；绿脓杆菌作用强，与羧苄西林合用；对金葡菌有效，结核杆菌疗效差或无效.与青霉素合用时不宜同时混合后一起用。卡那霉素对结核杆菌有效，二线药。对氯脓杆菌无效。阿米卡星抗菌谱最广的氨基糖苷类，对结核、绿脓杆菌均有效；氨基糖苷类耐药菌株的感染首选。奈替米星肾毒性最小，新霉素肾毒性最大，大观霉素仅用于一线药物如青霉素、四环素耐药的淋病。多粘菌素B：改变膜的通透性，只对G-有效，尤其是氯脓杆菌有效。但是肾毒性大。第三十九章 四环素类及氯霉素类抗生素概述四环素可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障，脑脊液中少（多西环素多），口服吸收但不完全，可与金属离子螯合，故不宜饭后服用。沉积于骨、牙釉质中，胆汁中含量高。广谱，但阴阳。抗菌谱二菌四体一虫灵；基本无效伤绿结。（虫：阿米巴病）a、G+ 菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球菌、炭疽、破伤风、产气杆菌；B、 G- 菌：脑膜炎球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、流感杆菌、布氏杆菌；C、四 体：支、衣、立克次体、螺旋体；D、 某些原虫：阿米巴；E、无效：铜绿假单孢菌、伤寒、结核、真菌、病毒；抗菌活性：米诺 多西环素 美他环素 四 土。抑菌机制a、抑制蛋白质合成：与核糖体30S亚基结合，抑制始动复合物形成，阻止氨基酰-tRNA进入A位。b、细胞膜通透性增加：低浓度抑菌，高浓度杀菌。耐药机制1.与抑制因子结