《破译肝癌病因》word版.doc

破译肝癌病因肝癌是我国常见恶性肿瘤之一死亡率高，在恶性肿瘤死亡顺位中仅次于胃、食道而居第三位在部份地区的农村中则占第二位，仅次于胃癌。我国每年死于肝癌约11万人占全世界肝癌死亡人数的45%。由于依靠血清甲胎蛋白(AFP)检测结合超声显像对高危人群的监测，使肝癌在亚临床阶段即可和出诊断早期切除的远期效果尤为显著。加之积极综合治疗，已便肝癌的五年生存率有了显著提高。一、病因迄今尚不清楚根据高发区流行病学调查以下因素可能与肝癌流行有关病毒性肝炎和肝硬化乙型肝炎病毒和肝癌关系的研究发现：肝癌患者血清中惭型肝炎标志物高达90%以上(对照组仅约15%);肝癌高发区HBsAg阳性者发生肝癌机会比阴性者高650倍;分子生物学研究显示我国肝癌病人中单纯整合型HBV-DNA占51.5%;HBV的X基因可改变HBV感染的肝细胞的基因表达与癌变可能有关以上说明乙型肝炎病毒与肝癌关系密切是肝癌发生的重要危险因素近年来丙型肝炎与肝癌关系引起注意我国资料显示肝细胞癌中58%患者抗HCV阳性对照组为02%肝癌病例中抗HCV与HBV合并感染者多HCV与肝癌的关系在日本极为重要在中国还有待证实肝硬化与肝癌关系亦令人注目在500例肝癌尸检材料中肝癌和肝硬化合并率为83.6%肝硬化与肝癌伴发率为49.9%其中大结性肝硬化占73.3%显示肝癌与肝硬化关系密切在合并肝硬化者中56.5%有不同程度的慢性活动性肝炎病变说明肝硬化尚在进行中厂结果提示惭肝病毒持续感染与肝细胞癌有密切关系推测其过程可能是乙型肝炎病毒引起肝细胞损害继而发生增生或不典型增生从而对致癌物质敏感在多病因参与和阶段的发病过程中可能有多种基因发生改变即一群原癌基因被激活为癌基因以及一个或多个抗癌基因失活其结果引起细胞生长的失控肝细胞出现持续增殖最后导致癌变黄曲霉毒素在肝癌高发区尤以南方以玉米为主粮地方调查提示肝癌流行可能与黄曲霉毒素对粮食的污染有关人群尿液黄曲霉毒素B1代谢产物黄曲霉毒素M1含量很高黄曲霉毒素B1是动物肝癌最强的致癌剂但与人肝癌的关系迄今尚无直接证据饮水污染江苏启东饮用沟溏水者肝癌发病率为60101/10万饮用井水者仅019/10万饮用沟水者相对危险度为3.00调查发现沟溏水中有一种兰绿藻产生藻类毒素可能是饮水污染与肝癌发生的有关线索遗传因素在高发区肝癌中国生物治疗网/news杨教授特别指出，有时出现家族聚集现象尤以共同生活并有血缘关系者的肝癌罹患率高可能与肝炎病毒垂直传播有关但尚待证实其他引起肝癌的其他致癌物质或致癌因素被疑及的尚有：酒精中毒;亚硝胺;农药如有机氯类等;微量元素肝癌流行区水土壤粮食人头发及血液中含铜锌较高钼较低;中华分枝睾吸虫刺激胆管上皮增生而产生胆管细胸癌微量元素性激素放射性物质寄生虫酗酒吸烟遗传因素等。二、并发症1.肝癌破裂出血：如：原发性肝癌破裂出血，是肝癌患者的一种严重而致命的常见并发症，发生率约5.46%-19.8%，也是肝癌患者的主要死亡原因之一，占肝癌死因的9%-10%，在肝癌死亡原因中占第4位。由于本病发病突然、急剧，且常伴休克。故其治疗困难，预后较差，如不积极救治，多数病人迅速死亡。2.肝性脑病：如：肝性脑病，又称肝昏迷，或肝脑综合征，是肝癌终末期的常见并发症。以中枢神经系统功能失调和代谢紊乱为特点，以智力减退、意识障碍、神经系统体征及肝脏损害为主要临床现，也是肝癌常见的死亡原因之一，约导致30%左右的患者死亡。3.上消化道出血：如：上消化道出血是肝癌常见并发症，可发生于晚期肝癌患者，也可发生于肝硬化合并早期肝癌患者，是肝癌的主要死亡原因之一，据报道，112例老年肝癌患者中上消化道出血的并发率为13.39%，上海医科大学肝癌研究所住院病人中上消化道出血占26.97%。约有15%-28%的肝患者直接死于上消化道出血，该并发症包括：食管胃底静脉破裂出血、盲动膜糜烂或溃疡出血、胃肠道转移性肿瘤破裂出血等，引起的门静脉高压。4.腹水：如：腹水是局限性水肿的一种，是指过多的液体在腹腔内积聚。正常情况下，腹腔内有少量液体，约200ml，起润滑作用，当液体量超过200ml时即可称为腹水，当腹腔内液体超过150ml时，体检中可发现移动性浊音阳性。腹水的产生机制较复杂，与体内外液体交换失衡及血管内外液体交换失衡有关。多种恶性肿瘤均可出现腹水，在肿瘤基础上出现的腹水称为恶性腹水。无论是原发性肝癌还是继发性肝癌均常伴发腹水，这与肝癌患者常伴有肝硬化、门静脉高压关系密切。5.感染及癌性发热：如：肝癌并发症可由肝癌本身或常合并的肝硬化所致，也可由抗肿瘤治疗手段引起，常出现于肝癌中晚期，是肝癌患者的主要死亡原因之一。关于HCC的病因，一般认为乙肝及丙肝病毒感染为主要危险因素，其中乙肝病毒(HBV)为发展中国家的主要病因，而丙肝病毒(HCV)为发达国家的主要病因，二者联合所致的HCC占HCC发病数的80%以上。其他危险因素如酒精、黄曲霉毒素B1(AFB1)、日本血吸虫、氯乙烯(VC)及饮水污染等亦受重视。乙肝病毒(HBV)与HCCHBV与HCC的关系已经大量流行病学调查分析、实验室及生态学研究证实。WHO于1993年和1997年两次宣布HBV为引起肝硬变及HCC的重要原因。有关HBV致癌机制的研究，近年来已将重点放在HB基因上。有人通过转基因小鼠试验证明HB基因可致肝细胞形态和生化功能的改变并最终导致HCC。丙肝病毒(HCV)与HCC大量血清流行病学调查表明，HCC患者抗-HCV(+)检出率明显高于健康人群。有人通过HCC组织中HCB复制中间体的检测证实，癌组织中有HCV的复制，亦在HCC的癌变组织中检测到HCVRNA。所以HCV肝炎有明显的慢性化倾向，易转为肝硬变，一般认为肝硬变患者中的HCV慢性感染是HCC的一个危险因素中国生物治疗网杨教授特别指出，并提示HCV可能有直接致癌作用。p53基因是重要的抑癌基因，其在许多癌肿中均有失活现象，HCV对p53的作用亦受重视。有研究表明，C蛋白能易治p53基因转录，可能是HCV致HCC的重要机制。另外，在对HCVNS3蛋白的研究中，提示NS3蛋白可能是在肝细胞转化早期通过内源性机制间接作用于p53基因使其突变，从而导致肝细胞癌变。酒精与HCC大量流行病学调查表明长期大量饮酒与HCC有关。一般认为过量饮酒常通过脂肪肝、酒精性肝炎及肝硬变等步骤，最终导致HCC。美国癌症研究所在“饮食、营养及癌的预防”报告中指出：在动物试验中酒精本身未能证实具有启动癌症的作用;另外在酒精性肝硬变中亦仅有10%-30%发生HCC。总之，长期大量饮酒导致HCC的事实是可信的，其发病机制尚待阐明。日本血吸虫与HCC流行病学研究发现日本血吸虫与HCC呈显著性正相关，并经进一步研究证实日本血吸虫是HCC的一个危险因素。临床、病理和免疫等方面的研究亦支持这一观点。在对日本血吸虫致癌机制的研究中，有人运用Ames试验评估日本血吸虫提取物的诱变性，发现日本血吸虫卵可溶性抗原(SEA)有显著的促癌活性。现在认为SEA是日本血吸虫感染的病理研究中最重要的成分，SEA有强抗原性，可在肝脏内形成血吸虫卵肉芽肿，导致患者死亡。SEA还具有强致敏原性、嗜酸性粒细胞趋化因子活性和中性粒细胞趋化因子活性。SEA的上述生物活性互相混合，导致感染所引起的各种病理反应。黄曲霉毒素B1(AFB1)和HCC大量食用含有AFB1的食物可引起HCC的事实早已得到证实。中国江苏启东AFB1污染区HCC标本中有特异性p53抑癌基因突变。南非和塞内加尔的AFB1污染区亦有相似报道。在没有AFB1污染的欧洲、日本等地此种突变很罕见。另外，有报道体外培养的人肝细胞暴露于AFB1后显示了相同的p53基因突变，因此可以认为p53基因的此种特殊突变形式与AFB1有关。氯乙烯(VC)与HCC早在20世纪70年代初，动物研究和人的病例报道就提供了VC致癌的证据。流行病学调查还提示VC可能是一种多系统、多器官的致癌剂，可诱发人类多种肿瘤包括肝细胞癌。关于VC的致癌机制，近年来的研究表明VC是一种具有遗传毒性的致癌物，在细胞色素同功酶的作用下，VC被代谢活化为氧化氯乙烯(CEO)。CEO对多种不同的生物体具有遗传毒性作用。微囊藻毒素与HCC20世纪80年代初，有人提出饮用水污染与肝癌发生有关的病因观点。随着饮水污染与肝癌发生特异性联系的确定，探索水中致癌物或促癌物的研究一直没有中断过。近年来水中蓝绿藻污染与人类健康关系日益受到重视，诸多报道在中国肝癌高发区饮用水中广泛存在蓝绿藻，提示饮用水中蓝绿藻污染可能更是肝癌高发的一个致病因素。中国、日本与澳大利亚学者应用动物试验模型已证实蓝绿藻产生的环状七肽肝毒素微囊藻毒素(Microcystins，MC)是一种强烈的亲肝性促癌剂。HCC的发生是多因素、多步骤的过程。本文所述的HCC的几种危险因素仅是当前研究得较为深入得公认的病因。随着科技的进步，不断会有新的病因被发现。有报道称已从HCC患者癌变细胞中发现有幽门螺杆菌(Hp)感染。目前Hp感染作为慢性胃炎、消化性溃疡的最主要病因已经得到了国际医学界的首肯，其作为胃癌的一个危险因素亦得到证实。Hp在发达国家和发展中国家的人群中均有较高的感染率。若HCC与Hp感染之间的联系能得到证实，无疑将对HCC的防治起到极大的推动作用。另外，对HCC已知危险因素间的联合致癌作用的研究仍需不断深入，因为任何疾