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肾性贫血及相关治疗药物的研究进展黄宇虹1，2，何作瑜 1，3，邓晟1*（1.中南大学湘雅医院药剂科，长沙410008；2.南宁市第一人民医院药剂科，南宁530022；3. 遵义医学院第五附属（珠海）医院药剂科，珠海519100）摘 要：肾性贫血指由各种因素造成肾脏促红细胞生成素产生不足或尿毒症患者血浆中一些毒性物质干扰红细胞生成和代谢而导致的贫血，是慢性肾衰竭患者主要并发症之一，其贫血程度往往与肾功能减退程度呈正相关，严重影响患者生活质量及重返社会的可能性。近年来，对该病的致病机理、临床治疗及实验研究等方面进行深入研究，各类新药的投入使用，对其治疗取得了一定进展。笔者查阅国内外文献，对肾性贫血目前常用药物的作用机制、用法用量、注意事项等临床关注问题及这类药物的研究进展作一综述。关键词：肾性贫血；治疗；研究进展贫血是指机体红细胞总量减少，不能对周围组织充分供氧的一种病理状态。大多数慢性肾脏疾病患者肾小球滤过率（GFR）4%以上，减少本品用量；建议以血细胞比容达30%33%或血红蛋白水平达100120 g/L为指标，调节维持剂量，同时应个别测定最佳血细胞比容的水平。接受长期血液透析的患者，通常在每次透析过程结束时即给予本品。皮下给药剂量与静注相同，但其血中升高的促红细胞生成素水平维持时间更长，在美国以外的许多国家，慢性肾脏病患者多采用皮下注射的方式。多项比较皮下和静脉方式给药的研究表明，皮下注射是有效的，且在多数患者比静脉给药方式更有效。因此贫血治疗工作组推荐首选皮下注射促红细胞生成素给药方式3。腹膜内给药剂量应大于等于静脉给药剂量。对于不伴有铁缺乏的慢性肾脏病（CKD）患者，应仔细查询是否存在非EPO缺乏引起的其它贫血原因4。纠正可逆性贫血诱发因素具有临床和经济上的意义。例如，甲状腺功能低下症也可引起如EPO缺乏一样的正细胞正色素性贫血。若无引起贫血的可逆因素或可逆因素已被纠正，仍存在贫血，EPO缺乏即是贫血的主要原因，应使用EP0治疗贫血，以提高患者的生活质量，改善各种与贫血相关的生理功能异常，减少发病率和住院率，提高患者的存活率4。EPO长期使用可引起高血压，故慢性肾脏病患者均应监测血压，尤其是初始用药阶段。此外，在抗高血压治疗初始阶段、增加抗高血压药、或因Hb/HCT迅速升高减少EPO剂量时，也应控制与EPO治疗有关的血压升高2。1.2 持续性EPO受体活化剂1.2.1 持续性EP0受体活化剂（continuous erythropoietin receptor activator, CERA）CERA可能是得到批准下一个促进红细胞生成并治疗肾性贫血的药物，现已完成期临床实验。CERA是将一个30 kD多聚体整合入EP0分子，产生的两倍于EPO分子量(60 kD)的复合物，体内半衰期约为130 h。体外研究将CERA和EPO-对人急性髓细胞样白血病细胞系（UT-7）EPO受体表达进行了比较，EPO-比CERA可刺激更多UT-7细胞增殖。而CERA比EP0更能有效的促进小鼠骨髓前体细胞和网织红细胞的增生，CERA治疗组网织红细胞为14%，而EPO治疗组仅9%5。已有学者对动物给予皮下或静脉CERA的药效学和药代学的临床前期研究，结果显示CERA较EPO清除率低，半衰期长，并随后在健康志愿者和CKD患者中得到证实。期临床研究主要观察CERA对透析和非透析CKD患者贫血的治疗作用，结果显示CERA较EPO给药频率减少（34周给药一次），疗效确切，患者耐受性好，无严重不良反应的发生。此外，受试者血中未检出抗CERA抗体6。1.2.2 Hematide Hematide可能是第一种用于临床的肽基EPO。10几年前，人们发现一组肽类家族成员在体内和体外与EP0有类似的活性。它们与EPO的结构并不相同，但可与EPO受体相结合，并激活细胞内信号系统JAK-2/STAT-5。第一种与EPO作用相似的肽(EMPl)是一种环状低聚肽，其氨基酸序列与天然或重组EPO结构完全不同，但其多种功能及生物学作用与EPO相同，即与EPO竞争结合受体，在2个不同的体内试验中均可诱导红细胞生成。此外，它能诱导与EPO相似的细胞内酪氨酸磷酸化7。另一种新的二聚体肽（hematide）在大鼠和猴体内半衰期长，促红细胞生成的时间也延长。体外研究表明Hematide与抗EPO抗体无交叉反应，也不能降低其生物学活性，可用于有EPO禁忌症的患者8。Hematide可在循环中存在EPO抗体的动物体内刺激红细胞生成，因此有可能用于抗EPO抗体导致的纯红细胞再生障碍性贫血的拯救性治疗9。目前已在健康志愿者和CKD贫血患者中完成期临床研究，期临床研究工作正在进行。1.3 HIF稳定剂HIF是一种异二聚体转录因子。HIF-水平由血氧浓度调控，低氧状态下HIF-可上调内源性EPO基因表达，促进肾脏合成EPO。HIF稳定剂包括脯氨酸羟化酶抑制剂二甲基乙二酰基甘氨酸（DMOG）等，张晓丽等报道健康人及CKD患者口服DMOG可增加EPO合成，促进红细胞生成10，其期临床研究正在进行。需要注意的是，HIF稳定剂还可上调EPO以外的其他HIF靶基因的的表达，而这些基因可能参与新生血管形成，因此需注意其潜在的不良反应。此外，还有研究证实DMOG预处理可稳定肾小管上皮细胞内HIF-1表达，对缺氧复氧诱导的肾小管上皮细胞损伤具有一定保护作用。其机制可能与促进EPO、热休克蛋白（HSP70）和人血红素氧合酶（HO-1）表达，抑制caspase-3活化，上调抑制细胞凋亡的基因Bcl-2表达有关11。2 左卡尼丁在临床治疗发现部分CKD患者在充足的铁剂和EPO治疗中，贫血仍未纠正，对患者进行维持性血液透析治疗，均出现不同程度的肉碱缺乏，引起或加重贫血症状12。Nikolaos S报道左卡尼丁能改变红细胞膜脂质成分，减少其长链酰基肉碱的积聚，增加红细胞对不同应激的抵抗，降低红细胞脆性，提高红细胞膜的稳定性并增加血细胞比容，延长红细胞寿命13。左卡尼丁作为一种抗氧化剂可抑制H202对HK-2细胞的损伤，其机制可能与减少氧自由基生成、增强细胞抗氧化损伤能力、阻断氧自由基介导的细胞凋亡有关；此外，左卡尼丁还可调节细胞代谢相关酶的活性，改善缺氧状态下细胞能量的代谢障碍，调节能量的供需平衡，为损伤状态下细胞DNA的修复、蛋白质的合成提供必需的能量，进一步发挥其对细胞的保护作用，促进白蛋白的合成14-15。左卡尼丁主要用于CKD长期血透患者因肉碱缺乏产生的一系列并发症。杜丰等报道维持性血透患者给予左卡尼丁能增强EPO对肾性贫血的疗效，减少EPO抵抗，增加食欲，改善肌无力，不良反应较少，提高患者的生活质量16。左卡尼丁的使用于每次血透结束时用15 mL生理盐水稀释1g，静脉缓慢注射23分钟，或静脉滴注，剂量为50 mg/kg。其不良反应主要涉及全身症状（胸痛、头痛、注射部位反应、疼痛）、心血管系统（高血压、心动过速）、消化系统（恶心、呕吐、腹泻、消化不良）和内分泌系统（甲状腺异常）等。3 还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽（GSH）及其相关的酶系是红细胞内重要的自由基清除剂之一，它可激活多种酶，如巯基(-SH)酶等，从而促进糖、脂肪及蛋白质代谢，并能影响细胞的代谢过程；它还能通过巯基与体内的自由基结合，转化为容易代谢的酸类物质从而加速自由基的排泄；对贫血、中毒或组织炎症造成的全身或局部低氧血症患者应用，可减轻组织损伤，促进修复。以往大量研究表明EPO不足是尿毒症患者贫血的主要原因，近年来有学者发现尿毒症患者体内抗氧化剂活性降低导致红细胞膜脂质过氧化引起的红细胞寿命缩短和溶血机制可能也是其贫血的原因之一17。Durak I等发现尿毒症患者体内存在低水平GSH、高水平氧化型谷光甘肽（GSSH）和高浓度自由基18,提示尿毒症贫血可能与GSH以及相关的酶有关。外源性GSH可提高尿毒症患者红细胞内GSH水平、降低血浆GSSG浓度、降低GSSG/GSH的比值、延长红细胞寿命，同时提高r-HuEPO治疗肾性贫血的疗效，还具有价格低廉和副作用小等特点，故可能成为治疗尿毒症贫血很有前途的药物19。王月平等报道单独使用还原型谷胱甘肽对血液透析患者的贫血有改善作用，促红细胞生成素联合应用还原型谷胱甘肽对血液透析患者贫血效果较单独使用促红细胞生成素更显著20。还原型谷胱甘肽应用于肾性贫血可通过静脉注射或肌肉注射给药。低氧血症可将1.5 g/mL本品溶解于 100 mL生理盐水中静脉输注，病情好转后每天肌肉注射300600 mg维持，其主要不良反应为突发性皮疹。4 铁剂铁是合成血红蛋白的必需物质，铁的缺乏在慢性肾脏病患者中是常见的，特别是血液透析患者。其原因包括频繁取血化验、存留在透析管路和透析器中的血以及胃肠道失血等造成大量血的丢失，而仅靠胃肠道对铁的吸收则不足以补偿。使用促红细胞生成素治疗增加了红细胞的生成率，因而更增加了对铁的需求。当上述两种因素合并存在时，血液透析患者要保持充分的铁储备是很困难的2。为了预防慢性肾脏病患者铁缺乏及保持充分的铁储备，应补充铁剂，从而与EP0治疗协同，达到并维持Hb ll0120 g/L(HCT 3336)。4.1 口服铁剂4.1.1硫酸亚铁硫酸亚铁为矿物质类非处方药药品，用于各种原因（如慢性失血、营养不良、妊娠、儿童发育期等）引起的缺铁性贫血。常见不良反应为胃肠道反应（恶心、呕吐、上腹疼痛、便秘和黑便等）。4.1.2 多糖铁复合物（PIC）本品是一种铁元素含量高达46%的低分子量多糖铁复合物，可溶于水，呈棕黑色溶液，无味无嗅，酸性或碱性环境中均有稳定的高水溶性，且在溶液中始终以完整的分子形式存在，不含任何游离铁离子，在消化道中以完整分子形式很容易被小黏膜细胞吸收，这是其优于其它铁剂的基础。PIC成人每日一次，每次口服1-2粒，口服的铁剂在空腹及不与其它其他药物同服时吸收效果最好21。常见不良反应为胃肠刺激或便秘，血色素沉着症及含铁血黄素沉着症禁用此药。4.2 注射用铁剂4.2.1 右旋糖酐氢氧化铁注射液右旋糖酐氢氧化铁注射液适用于不能口服铁剂或口服铁剂治疗不满意的缺铁病人。张军等报道，对70例慢性肾衰合并肾性贫血患者，随机分为科莫非（右旋糖酐氢氧化铁注射液）治疗组(A组)与口服铁剂（琥珀酸亚铁）对照组(B组)，两组治疗8周后患者Hb、HCT、血清铁蛋白（SF）、转铁蛋白饱和度（TSAT）较治疗前均有升高(P0.05)，且A组治疗8周后患者Hb、HCT、SF、TSAT水平升高更明显，贫血伴随症状明显纠正，与B组比较有统计学意义22。右旋糖酐氢氧化铁注射液常见不良反应为急性过敏反应表现的呼吸困难、潮红、胸痛和低血压等，缓慢静脉注射可降低急性严重反应。过敏反应一般出现在给予试验剂量时间内，最常见的不良反应是皮肤搔痒，呼吸困难，其它有胸痛，恶心，低血压，淋巴结肿大，消化不良，腹泻，潮红，头痛，心脏停搏，关节肌肉疼痛等。4.2.2 蔗糖铁注射液蔗糖铁注射液可用于正在补充促红细胞生成素的长期血液透析的病人缺铁性贫血的治疗。有报道采用同期随机对照的多中心研究，比较蔗糖铁与口服琥珀酸亚铁治疗血液透析患者肾性贫血的疗效与安全性。治疗后Hb、HCT、网织红细胞计数(Ret) 两组均有升高, 静脉组Hb、HCT比口服组升高更显著( P0.001)，且Hb上升速度快于口服组； 该组血清铁、铁蛋白、转铁蛋白饱和度治疗后均升高( P0.001)， 且升高幅度大于口服组( P0.001)；静脉组不良反应少于口服组( P0.05)，显示静脉用蔗糖铁治疗肾性贫血安全有效23。蔗糖铁注射液不良反应包括金属味、头痛、恶心、呕吐、腹泻、低血压、肝酶升高、瘙痒等。极少出现副交感神经兴奋、胃肠功能障碍、呼吸困难等，在输液的部位发生过静脉曲张和静脉痉挛。本品禁用于非缺铁性贫血、铁过量、铁利用障碍和已知对单糖或二糖铁复和物过敏者。贫血工作组推荐静脉用铁剂方案：绝对铁缺乏的成年血液透析患者静脉使用右旋糖苷铁或葡萄糖酸铁治疗方案为每次透析时静脉注射lOO mg或125 mg，分别10或8次。对于维持性铁剂治疗及功能性铁缺乏的治疗及预防，推荐方案为每周静脉注射右旋糖苷铁25100 mg共10周，或每周31.25125 mg葡萄糖酸铁共8周。并在末次用药27 d后(依所用剂量)检测转铁蛋白饱和度和血清铁蛋白。应用100125 mg的剂量需在7d后检测，以得到准确的数据。维持静脉铁剂治疗的频度可以为每周3次(在每次透析时)、每周2次、每周1次或每几周1次。但应该在12周内给予2501000 mg的铁。在维持性EP0治疗阶段应每3个月检查1次转铁蛋白饱和度和血清铁蛋白3。体内铁状况的监测指标为转铁蛋白饱和度(TSAT)及血清铁蛋白。接受静脉铁剂治疗的患者如果每周剂量lOO mg-125 mg，进行铁指标的测量不需要停用铁剂。如果一次静脉铁剂的剂量l000 mg，铁指标的测定应该在停用铁剂2周后进行。如果一次静脉铁剂的剂量为200-50 mg，铁指标的测定应该在停用铁剂至少7天后进行2。对于铁剂口服和静脉两种给药途径，王莉报道，维持性血液透析患者由口服铁剂改为静脉铁剂前后贫血、炎症及氧化应激反应的变化，结果为维持性血液透析患者由口服铁改为静脉铁2年后贫血纠正、铁缺乏改善、炎症反应无明显变化24。进一步说明静脉给药优于口服，大多数血液透析患者需要常规使用静脉铁剂治疗。欧洲促红细胞生成素研讨会的建议：血液透析患者应优先考虑应用静脉注射铁剂，一些腹膜透析患者及慢性肾脏病患者也需要静脉注射铁剂治疗。其理由如下：红细胞生成需要铁和促红细胞生成素；大多数血液透析患者口服铁剂不能维持充分的铁储备，由此导致中度贫血，使得发病率和死亡率增加；使用静脉铁剂可以增加HbHCT，从而改善慢性肾脏病患者的发病率和生存率；静脉使用铁剂对健康的益处超过它的副作用2。5 叶酸叶酸是由蝶啶、对氨基苯甲酸及谷氨酸的残基组成的水溶性B族维生素，为机体细胞生长和繁殖必须物质。叶酸经二氢叶酸还原酶及维生素B12的作用，形成四氢叶酸（THFA），后者与多种一碳单位（包括CH3、CH2、CHO等）结合成四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位，参与体内很多重要反应及核酸和氨基酸的合成。THFA在丝氨酸转羟基酶的作用下，形成N5,10甲烯基四氢叶酸，能促使尿嘧啶核苷酸（dUMP）形成胸腺嘧啶核苷酸（dTMP），后者可参与细胞的DNA合成，促进细胞的分裂与成熟。在DNA合成过程中，脱氧尿苷酸转变为脱氧胸苷酸，其间所需的甲基由亚甲基四氢叶酸提供。叶酸缺乏时，DNA合成减慢，但RNA合成不受影响，结果在骨髓中生成细胞体积较大而细胞核发育较幼稚的血细胞，尤以红细胞最为明显，及时补充可有治疗效应。叶酸长期使用不良反应包括畏食、恶心、腹胀等胃肠症状，大量服用叶酸可使尿呈黄色。6 中药6.1 临床研究祖国医学虽无“肾性贫血”病名，但多数学者认为根据肾性贫血的病情演变和症状特点，将其归属于中医“血虚证”、“血劳”、“肾劳”、等证范畴。探讨中药防治肾性贫血尤其是维持性血透病人的肾性贫血，不仅对延缓终末期肾脏病具有重要意义，而且对改善肾性贫血患者临床症状，提高生活质量也具有现实的应用价值。滋肾生血冲剂是以具有滋肾填精、解毒降浊、活血化瘀功效的中药组方而成，体现了中医扶正与祛邪同施，标本并治的整体原则。胡金焕使用滋肾生血冲剂治疗30例肾性贫血的长期血液透析患者，用rHu-EPO治疗作为对照组，在用药前后同时检测两组患者的内源性人EPO、Hb、HCT、尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）、残余肾功能、血清前白蛋白(PA)等，并做出疗效评价。结果显示滋肾生血冲剂能提高Hb、HCT、血清EPO及血清前白蛋白水平，降低血BUN、Cr，改善患者的贫血及肾功能水平，延缓长期血透患者的残余肾功能的进展；还能提高血清前白蛋白水平，改善患者的营养状态；减轻尿毒症毒素对红细胞生成的抑制作用，使患者的生活质量明显提高。与单纯应用rHu-EPO相比，具有疗效确切、副作用少等优点，有广泛的临床应用价值25。戴晓霞等报道，将慢性肾衰竭(CRF)肾性贫血符合入选条件者随机分为中西药结合治疗组和单纯西药治疗组，用相应药物治疗8周，观察2组病人用药前后相关指标变化，结果显示补肾健脾和胃降浊之中药联合西药治疗更有利于肾性贫血的纠正26。6.2 实验研究孙劲秋等报道，采用腺嘌呤建立大鼠贫血模型，随机分为模型对照组、中药治疗组(补肾生血颗粒)、西药治疗组(EPO)、中西药联合治疗组(补肾生血颗粒、EPO联用)。测血RBC、HCT、肾功能、超氧化物歧化酶(SOD)及血EPO含量。结果发现补肾生血颗粒能有效治疗肾性贫血并能明显改善肾功能，提高血EPO含量，还有增强机体抗氧化能力的作用27。费焱燚用腺嘌呤建立大鼠身纤维化、肾性贫血模型，随机分为空白对照组、模型对照组、中药治疗组(补肾生血颗粒)、西药治疗组(EPO)、中西药联合治疗组(补肾生血颗粒、EPO联用)。测血RBC、Hb、HCT、肾功、转化生长因子-1(TGF-1)及血EPO含量，研究发现补肾生血颗粒能有效治疗肾性贫血并能明显改善肾功能，提高血EPO含量，还有增强机体抗纤维化能力的作用28。董志刚等将大鼠随机分为正常对照组、模型组、中西药结合治疗组、西药治疗组、中药治疗组，采用腺嘌呤给大鼠灌胃7周建立肾衰竭模型，用相应药物治疗4周，观察各组大鼠用药后血中RBC、Hb、HCT、BUN、Cr、EPO以及EPO受体mRNA表达量等指标变化，发现温肾益精降浊法中药通过提高骨髓有核细胞EPO受体mRNA表达量，增强慢性肾衰竭(CRF)时骨髓对内源性EPO反应性，达到抗肾性贫血的目的29。小 结铁和促红细胞生成素对于红细胞的生成都是必需的，若铁供给不足会导致促红细胞生成素相对无效，未输血而使用促红细胞生成素治疗的血液透析患者如果不补充铁剂，常常存在铁缺乏。尽管一些血液透析患者可以通过口服铁剂避免绝对和功能性铁缺乏，但大多数仍需要给予静脉铁剂以维持充足的铁储备，达到和保持Hb(HCT)110120 g/L(3336)3。在铁充足时，对促红细胞生成素反应不足，应考虑如下原因，并纠正可逆因素：感染/炎症(例如：尿路感染，外科炎症)；慢性失血；纤维性骨炎；铝中毒；血红蛋白病(如和地中海贫血、镰状细胞贫血)；叶酸或维生素B12缺乏；多发性骨髓瘤；营养不良；溶血。研究显示左卡尼丁、还原型谷胱甘肽等能提高EPO的反应或减少EPO的用量；但对EPO抵抗的患者使用这些辅助治疗增加对EPO的反应的结论尚缺乏循证医学的支持。此外，加强中医药治疗肾性贫血的研究具有重要的临床意义，但仍存在一些问题：大多停留在临床报道方面，缺少对比研究，疗效难于被认同；疗效评定标准不统一，影响了疗效的真实性和客观性，难于推广和重复；各地使用的药物差别较大，且药味太多不利于有效药物筛选30。总之，个体化的治疗方式对患者而言是最理想的治疗方式，对医生则提出更高的要求。怎样具体实现慢性肾脏病贫血的个体化治疗还需要广大的肾脏病医务工作者在实践当中进一步探索和总结。随着人们对肾性贫血病理生理研究的深入，未来将有更多的治疗肾性贫血药物进入临床应用。参考文献：1 王吉耀.内科学M. 北京：人民卫生出版社S，2005，634.2 NKF-K/DOQ慢性肾脏病贫血治疗的临床实践指南J. 中国血液净化，2007, 6(8)：452-458.3 NKF-K/DOQ慢性肾脏病贫血治疗的临床实践指南J. 中国血液净化，2007, 6(9)：507-513.4 NKF-K/DOQ慢性肾脏病贫血治疗的临床实践指南J. 中国血液净化，2007, 6(10)：570-574.5 Haselbeck A, Bailon P, Pahlke W. The discovery and chara-cterization of CERA, an innovative agent for the treatment of anemiaJ. Blood 2002, 100: 227A (Abstract 857).6 Macdougall IC. CERA (Continuous Erythropoietin Receptor Activator): a new erythropoiesis-stimulating agent for the treatment of anemiaJ. Curr Hematol Rep. 2005, 4(6):436-440.7 Wrighton NC, Farrell FX, Chang R,et al. Small peptides as potent mimetics of the protein hormone erythropoietinJ. Science. 1996, 273(5274):458-64.8 Kathryn W. Woodburn, Qing Fan, Kerstin K, et al. Preclinical evaluation of Hematide, a novel erythropoietic receptor agonist for the treatment of anemia caused by kidney diseaseJ. Blood, 104: 2004(Abstract 2904).9 Woodbum KW, Winslow S, Leuther KK, et al. Hematide，a peptidic erythropoiesis stimulating agent that corrects anemia induced by partial nephrectomy and erythropoietin-specific antibodies in rats. Abstrct presented at European Haematology Association, Stockholm, June. 2005.10 Urquilla P, Fong A, 0ksanen S, et al. 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