BisphenolAandindicatorsofobesityDMandCVDBPA与肥胖,糖尿病和心血管疾病指标.doc

双酚A与肥胖，糖代谢异常/2型糖尿病和心血管疾病指标的关系：流行病学调查的系统综述摘要介绍：双酚A是一种大量使用的化学物质，它具有类似雌激素的作用，而且它与肥胖心血管疾病和糖尿病有关系。这篇综述评价了流行病学验证双酚A暴露是这些疾病风险因素的一致性与质量。方法：我们根据现行的系统综述评估方法指南，选择两位独立的人员对有关BPA与肥胖，心血管疾病，糖尿病和相关标志物关系的流行病学文献进行鉴定，检阅与总结。每篇文献的总结都考虑到了它的方法与结果，特别是研究设计与暴露评估，这方面被认为是BPA流行病学研究的主要弱项。由于定量meta分析不可行，研究结果被定性分类为正相关，反相关，无相关或混合相关。结果：几乎所有有关BPA与肥胖，糖尿病以及心血管疾病关系的研究都是横断面研究，而且依靠单一的BPA暴露测量，这可能会导致严重的暴露五分类。所有的结果与研究都不一致。虽然一些研究用了同样的数据和同样或相似的统计方法，但是当方法稍微变化就会产生不同的结果。结论：流行病学研究的设计严重限制我们对BPA暴露与健康效应关系的理解。就现存的流行病学文献来看，说BPA与肥胖，糖尿病或心血管疾病具有因果关系是没有证据的。关键词：双酚A，生物监测，BPA，心血管疾病，糖尿病，肥胖，流行病学，系统综述介绍环境肥胖因子的意思是“能够不适当地改变脂质代谢，脂肪储存，代谢定位点和能量平衡，或者调解食欲和饱腹感以促进脂肪积累与肥胖的化学物质”(Kirchner et al., 2010)。据猜测肥胖因子的暴露会使人患肥胖症，2型糖尿病和心血管疾病的风险增加(Cameron, 2010)。船舶防污漆中的三丁基锡和人工合成的己烯雌酚通常被认为是肥胖因子，但是越来越多的环境化学物质被认为对内分泌系统有影响，而且最终会导致代谢综合征(MetS)（这包括胰岛素抵抗(IR)，高胰岛素血症，腹部肥胖，糖耐量异常，糖尿病DM，微量蛋白尿，高水平甘油三酯(TG)，低水平高密度脂蛋白胆固醇(HDL)，血压上升，炎症与血栓前期Pacholczyk et al., 2008）以及一些相关不利的健康结果。正如Diamanti-Kandarakis等人所说的“有关内分泌干扰物作为肥胖因子的机制的知识还十分欠缺，尤其是作用的过程。”一个复杂因素是饮食可能是主要的肥胖因子相关化合物的暴露途径。这引起了一个问题：肥胖（以及相关疾病）是由于摄入了偶然含有这些化学物质的食物，还是这些化学物质自己导致了肥胖和相关疾病。Sharpe & Drake (2013)建议流行病学研究会使我们在两方面收货颇丰：首先，流行病学研究提供的信息是人们的实际暴露水平，而毒理学研究通常用较高的剂量；其次，这种研究可以分解出各种因素，如饮食，对肥胖及相关疾病的影响。在这篇综述中，我们首先检查现有可用的有关BPA与肥胖，糖尿病和心血管疾病关系的流行病学证据。BPA或者双酚基丙烷在工业上大量被用来制造聚碳酸酯塑料和环氧树脂，然后被用来制造瓶子，食物容器和牙科密封剂(Arnichet al., 2011; Calafat et al., 2005)。生物监测数据表明大多数人尿样中具有可测水平的结合BPA，少数人具有可测水平的非结合BPA（具有生物活性的单体），而且饮食被认为是一般人群的主要暴露方式(Calafat et al., 2008;Kang et al., 2006; LaKind & Naiman, 2008; LaKind et al.,2012a, 2011; Mahalingaiah et al., 2008)。一般人群血清中是否有可测水平的BPA却是个争论激烈的难题(Calafat et al., 2013)，尽管最近一项研究发现高饮食暴露人群血清中无可检测水平的非结合BPA(Teeguarden et al., 2011)。由于BPA的暴露十分广泛和它的雌激素特性，低剂量BPA暴露对健康的影响引起了很大的关注(Goodman et al., 2009; Melnick et al., 2002)。由于雌激素化合物在生物学上可以影响各种器官与组织，所以其健康效应也是十分广泛的。尽管大多数都在关注BPA的生殖发育毒性(Braun & Hauser, 2011; Golub et al.,2010; Hauser & Sokol, 2008; Goodman et al., 2006, 2009;Meeker, 2010)，但是最近人们开始关注BPA的代谢效应，人们猜测BPA会增加患肥胖症，心血管疾病和糖尿病的风险(Alonso-Magdalena et al., 2011; Thayer et al., 2012)。对于这些结果，人们猜测BPA作用的机制是激活雌激素受体alpha，以调节胰岛bata细胞(Livingstone &Collison, 2002; Ropero et al., 2008)。据猜测，BPA促进产生过度的胰岛素信号，最终导致胰岛素抵抗，并且增加糖尿病，高血压和血脂异常的风险(Alonso-Magdalena et al., 2006;Nadal et al., 2009)。目前讨论环境化学物（包括BPA）的内分泌效应主要集中在体外实验和动物体内模型(European Food Safety Authority, 2010; Hengstleret al., 2011; Rhomberg et al., 2012; Talsness et al., 2009;Thayer et al., 2012; Vandenberg et al., 2012)。相反的是，BPA效应的流行病学综合评价数据却十分不足(Dash et al., 2006; Tang-Peronardet al., 2011)。据我们所知，之前只有一篇综述精细地评估了人群中BPA与心血管，糖尿病以及其它疾病的关系。BPA的流行病学研究是一个发展迅速的领域，每个月都有许多评估其各种效应的论文发表。但是之前提到的综述 (Braun et al., 2011a)只评估了两篇有关BPA与糖尿病和心血管疾病关系的文献(Lang et al., 2008;Melzer et al., 2010)，还有一篇有关体重指数的(Wolff et al.,2007)。现在有40多篇相关文献可供使用，所以建立新的流行病学证据的评估是可行的。这篇综述系统地评价了流行病学验证双酚A暴露是肥胖，心血管疾病和糖尿病的风险因素的一致性与质量。方法方法导论在此研究中，我们参阅了现行的系统综述方法指导(Moher et al., 2009; Shea et al., 2007; Sutton et al., 1998)。另外，我们根据“多重系统综述评估工具”（即AMSTAR，是之前方法(Delaney et al.,2007; Moher et al., 1999)的扩展）(Shea et al., 2007)交叉检查了我们的研究方法。AMSTAR工具包含以下11个项目：（1）在系统评价开展以前，应该确定研究问题及纳入排除标准；(2)至少要有两名独立的数据提取员；（3）至少检索2种电子数据库，另外还要检索综述教科书和二次参考文献，并在方法部分附上关键词和医学主题词(MESH)；（4）发表情况是否已考虑在纳入标准中（如灰色文献，是指未发表的文献）；（5）提供排除的研究文献清单；（6）描述纳入研究的特征；（7）有条理地评估单个研究的局限性；（8）在推论时要考虑证据的可靠性；（9）可能的话，研究结果要以定量meta分析呈现，并且要检验它的异质性；（10）评估发表偏倚；（11）资料来源声明(Shea et al., 2007)。除了第9和第10项取决于正式meta分析的可行性，AMSTAR清单被用于所有的系统综述。文献的识别与选择初始文献检索使用的电子数据库包括PubMed和EMBASE。使用的关键词有BPA, bisphenol A, toxicity, humans,health, health outcomes, obesity, overweight,DM, diabetes, epidemiology, heart disease(s),CVD(s), myocardial infarction (MI), heart attack,coronary disease(s), coronary heart disease(s) (CHD),coronary artery disease(s) (CAD), epidemiology以及一些相关关键词。我们选择那些研究人群BPA暴露与健康效应关系的文献。检索到文献的二次引用文献也被评估了。为了识别未在同行审查文献发表的相关文献，我们执行了附加的文献检索。由于许多研究没有特别的集中在研究肥胖，心血管疾病和糖尿病，但是也包含了相关数据，所以我们试图检索所有有关BPA和健康关系的流行病学研究。然后，审阅这些文献，以提取与现在研究问题相关的信息。检索到与考虑到的流行病学研究的完整清单附在补充材料中。相关研究的搜索与选择是由两名独立的研究人员(J.L. and M.G.)执行的，且对于不同的意见采取合适的方法达成一致。纳入综述的标准如下：（1） 通过对生物样品的检测，研究不同水平BPA暴露的人群。（2） 相关结果被分为5大类：（a） 超重或肥胖的指标：体重指数（BMI），腰围（WC），体重（WC），脂肪量（FM），非脂肪部分（FFM），臀围（HC），腰臀比（WHR）和脂肪比率（%BF）。（b） 反应糖代谢受损的情况：糖尿病和胰岛素抵抗。（c） 糖代谢的生物标志：循环空腹血糖水平（FG），胰岛素水平（I），糖化血红蛋白水平（HbA1C）和其他指标，如对beta细胞功能的测量。（d） 反应心血管疾病的情况：心肌梗死MI，冠心病CHD/CAD，高血压，心绞痛，中风等其他各种能够影响心脏与血管健康的疾病与原因，如劲动脉超声存在斑块或外周动脉疾病（PAD）。（e） 反应心血管健康的指标：血液总胆固醇（TC），低密度脂蛋白（LDL），高密度脂蛋白（HDL）和甘油三酯（TG）;测量的舒张收缩压（DBP andSBP）和其他反应心血管功能的指标，如弗雷明汉风险得分（FRS）或心率变异性（HRV）。（3） BPA暴露与以上结局的关系的评估是由出版作者评估的，或者基于出版物提供的信息评估的。（4） 检索的英文出版物都是2013年6月1号之前的。文献回顾每个符合纳入标准的研究都由之前搜索文献的两名独立研究人员(J.L. and M.G.)进行评估。每个研究的信息都被制成表，而且结果总结表也经过交叉检查，不同的意见也由合适的方法达成一致。为了这篇综述而从每个研究中提取的信息包括：（1） 研究人群的描述：规模，组成，来源和地点。（2） 研究设计：队列研究，横断面研究，病例对照研究等。（3） BPA暴露分类：分析中用到的样品类型，样本量，和变量类型（如等级变量，二分类变量和连续变量）。（4） 相关终点（见纳入标准）。（5） 模型中的统计方法和协变量。（6） 结果：效果评估（二分类结果的优势比OR，连续型结果的线性回归系数和两个均值之差）和精密度测量（如95%可信区间CI和标准差SD）。如果精密度测量没有给出，p值会被记录。如果结果是定性的，则以文本的形式呈现。（7） 研究中BPA水平的描述：单位，集中趋势的评估，分位数（如三分位数，四分位数）截止或全距。那些没有给出效果评估或精密度测量的研究，可能的话我们会给出从出版物提供的信息中总结的合适结果。例如，一些研究没有给出OR值，但是提供了建立四格表所需的信息，这种情况下，OR值是由其中一名研究人员（M.G.)通过交叉乘积法和泰勒级数法计算出来的(Kleinbaum, 2004)。在一些研究中，不同BPA暴露组中连续型结果的平均值和标准误给出了，但是没有对这些平均数进行统计检验。如果数据包括每个暴露组的样本量，我们用t检验计算不同暴露水平的差异和95%可信区间，并且取最低分类（例如第一三分位数）作为参考。分布假设是基于原始数据的。如果研究中给出了中位数和四分位数间距，那么他的数据可能是偏态的，参数检验就不合适了。所有的附加计算都是用OpenEpi统计软件执行的(Sullivanet al., 2009)。评估单个研究的证据强度尽管流行病研究提供证据的强度是基于多因素，这些因素包括整体设计，参与者的选择，最小化暴露和结局误分类的能力，以及控制混杂因素(Vandenbroucke et al., 2007)，但是这些因素的许多小细节对于像BPA这样短半衰期化学物质的研究来说尤其重要。一些研究者认为，流行病学研究BPA重要的缺陷是对血清BPA测量的应用(Koch et al., 2012; Teeguarden et al., 2011)。由于BPA来源于塑料（包括实验器材），许多研究者认为只有共轭型的（主要在尿样中）才是有效暴露标志物，因为共轭不会受外来污染物影响(Calafat et al., 2013)。另外，由于BPA在尿样和血清中的半衰期的很短，依靠单点样品来代表长期暴露会导致随机误差和潜在的暴露误分类(Ye et al., 2011;这在讨论部分有详细分析)。也许最重要的是，利用横断面设计并不能评估暴露与疾病的时间关系，这是研究BPA时的一个重要问题 (Braun et al., 2011a; Dash et al., 2006;Koch et al., 2012; Vo lkel et al., 2002)。许多相关健康结局都是要经过几年或几十年才能形成的慢性病，但是血液和尿样BPA水平只反应几个小时之前的暴露情况。在此篇综述中，这些注意事项都被用来评估每项研究的证据强度。所有研究每满足一下标准就会的一分：（1）纵向收集数据（如队列设计）；(2)测量尿样中BPA而不是血液;(3)不同的时间收集两次及其以上的样品。所以，得分情况为0到3。评估研究结果和meta分析的可行性在定性资料中，如果各个暴露剂量上的相关性与假设方向一致，统计学上证明并不是无作用，而且有证据证明其显著趋势，那么这项研究结果就被分为“正相关”；如果相关度不显著，那么就认为结果是“无作用”；如果结果有显著性，但是与假设方向相反，那么就认为结果是“反相关”；如果几个分析中有的具有显著性，而有的没有，并且类别评估也没有趋势，那么结果就认为是“混合的”。定量研究结果也被记录下来，一旦相关数据被编辑好，我们就尝试把所有的研究分成一些合理的同质组，以评价做meta分析的可行性。为了进行meta分析，每组研究中的各个研究必须具有（1）相同或相似的暴露分类；（2）相同的结局；（3）相同或相似的相关度；然后，我们用考科蓝组织(Higgins andGreen, 2011)提供的建议评估做meta分析的可行性与合适性，并确定研究分类的合适性。结果研究概述我们确定了93个有关BPA与人类健康的流行病学研究，其中有45个研究符合纳入标准。在这45个研究中，美国有20个(Bhandari et al., 2013; Bloom et al., 2011; Carwile et al.,2011; Harley et al., 2013; Lang et al., 2008; Melzer et al.,2010; Mok-Lin et al., 2010; LaKind et al., 2012b;Padmanabhan et al., 2008; Shankar & Teppala, 2011, 2012;Shankar et al., 2012a,b; Silver et al., 2011; Teppala et al.,2012; Trasande et al., 2012; Wolff et al., 2007, 2008, 2010;Yolton et al., 2011)，中国做有9个(Duan et al., 2013; Li et al., 2012, 2013; Ning et al., 2011;Wang et al., 2012a,b,c, 2013; Zhao et al., 2012)，韩国有6个(Bae et al., 2012; Hong et al., 2009; Kim & Park, 2013;Kim et al., 2012; Yang et al., 2006, 2009)，英国有2个(Melzer et al., 2012a,b)，瑞典有2个(Lind & Lind, 2011;Olse n et al., 2012)，日本有2个(Takeuchi et al., 2002, 2004)，法国(Gallowayet al., 2010)，意大利(Gallowayet al., 2010)，台湾(Chou et al., 2011)和雅典(Kandaraki et al., 2011)各有1个。并不是所有的研究数据都是独立的。有11个美国的研究用了全国健康和营养检查调查（NHANES）2003/2004的数据（有的研究合并了两项或更多项调查数据，如NHANES 2003/2008表示合并了2003/2004, 2005/2006, and2007/2008的调查数据）。同样地，有3个中国的研究 (Li et al.,2012; Ning et al., 2011; Wang et al., 2012c)用了瑞典研究的数据。大约有4个研究(Bae et al., 2012; Harley et al., 2012; Mok-Lin et al., 2010;Yolton et al., 2011)依靠单次BPA暴露测量。下面回顾一下有效文献的主要结局分类：（1）肥胖指标；（2）糖尿病和糖代谢的测量；（3）心血管疾病和心血管健康标志物。在这3项中的每一项中，我们优先检阅那些提供有力证据的研究。肥胖研究表1和图1描述了评估BPA与肥胖指标关系的研究。有9项(Bloom et al., 2011; Chou et al., 2011;Fe nichel et al., 2012; Kandaraki et al., 2011; Kim et al.,2012; Olse n et al., 2012; Padmanabhan et al., 2008; Takeuchiet al., 2002, 2004)用血清测量BPA的浓度，而且是一次抽样样本和横断面研究。当给这些研究的证据强度打分时，它们的得分为0分。一项研究(Harley et al., 2013)用了队列研究，它包括用两种不同纵向和三种横断面研究，以及不同数量的样品来描述BPA。因此，此项研究不同的部分得分也不同，从1到3分（figure1）。两项横断面研究从每位参与者上取了一次以上的样品来测量BPA(Mok-Lin et al.,2010;Yolton etal.,2011)，这两项研究都得了2分。这组的其他研究都得了1分。大多数的研究用BMI作为肥胖或超重的指标，作为连续型或二分类变量，BMI大于30定义为肥胖，BMI在25到29.9之间定义为超重。有两项研究用了极度肥胖组，其BMI大于35(Lang et al., 2008;Galloway et al., 2010)。有7项研究把腰围作为连续型或二分类变量。有两项研究研究了体重。除了BMI，WC和BW，有一项研究测量了以下人体测量学指标：FM，FFM，WHR和HC。一项研究研究了%BF。一项研究测量了HC，WHtR，SFT和BMI，但是仅限于9到12岁的女孩。只有一项给出纵向结果的研究(Harley et al., 2013)评估了孕期母体尿样BPA水平与儿童超重(BMI85th percentile)，肥胖(BMI95th percentile)，BMI，%BF和WC的关系，研究数据来源于基于人群的萨利纳斯母亲和儿童的健康评估中心使用队列研究研究的311名9岁参与者。还有一项纵向研究Harleyet al. (2013)评估了9岁时的结局与5岁时尿样BPA水平。没有一项纵向研究证明出BPA与随后的人体测量指标有显著关系。萨利纳斯母亲和儿童的健康评估中心CHAMACOS的队列数据(Harley et al.,2013)也被3项横断面研究使用了，以评价BPA暴露与孕期母体和5,9岁儿童肥胖的关系。这些研究中只有9岁组的横断面研究在一些结局上具有正相关性。（figure1）有四项研究做的横断面研究，但是使用了前瞻性研究的数据。Mok-Lin et al.(2010)用86名妇女做生育力评估，发现比重调整后尿样BPA与BMI无显著相关。在基于404名母亲的儿童环境健康研究中，Wolff et al. (2008)发现未调整尿样BPA与母体BMI有显著关系，但是肌酐调整后却没有。同样地，在一项基于1151名女孩的乳腺癌与环境研究中心(BCERC)的研究(Wolff et al., 2010)，也发现尿样BPA与BMI无显著关系。在乳腺癌与环境研究中心早期的预实验中，Wolff et al. (2007)观察到了尿样BPA与肥胖的反相关性，而且其尿样BPA是经过肌酐调整的。在健康结局与环境(HOME)研究中，Yolton et al. (2012)在两个不同时段(在孕期 16+-4和26+-4周)测量了350名孕妇尿样BPA水平，发现“高水平BPA与高BMI相关”。由于没有数据可查，所以其显著性难以得知。有关肥胖的研究有9项用了全国健康和营养检查调查（NHANES）2003/2004的数据。Bhandari et al. (2013) 和 Shankaret al. (2012b)分别用了NHANES 2003/2008 的儿童和成人数据，他们都得到了BPA与肥胖是正相关的结果。NHANES 2003/2008的6到8岁儿童数据显示每个BPA四分位数与肥胖具有显著地剂量效应反应(Trasande et al. 2012)。Carwileet al. (2011)用 NHANES2003/2006的成人数据研究发现，其四分位数相关是混杂正相关的，但是没有剂量效应反应。有几项基于NHANES的研究没有明确地集中在肥胖，但是提供了可计算相关指标的数据。 我们分析来源于Lang et al. (2008)的NHANES 2003/2004资料发现，BPA暴露与轻微肥胖（BMI在30到35之间）无显著关系，但是正常体重组与极度肥胖组（BMI大于35）具有统计学意义（table1）。Shankar et al. (2012a)和Shankar & Teppala (2011)做了类似的研究，他们用BPA最高剂量组和最低剂量组做显著性检验，发现BPA与肥胖具有相关性。相关的一些使用NHANES数据的研究评估了尿样BPA与BMI或WC的关系。就肥胖来说，Carwile et al. (2011)的研究发现其具有混杂的显著相关性，但是没有剂量效应关系。Bhandari et al. (2013)发现2003/2008 NHANES 数据中6到18岁的尿样BPA与BMI具有正相关关系。我们分析Teppala et al. (2012)的数据发现BPA与WC没有相关性（尽管其p值小于0.0001）。有9项研究利用血清BPA水平来评估BPA与肥胖或BMI的关系(Bloom et al.,2011; Chou et al., 2011; Fe nichel et al., 2012; Kandarakiet al., 2011; Kimetal.,2012;Olsenetal.,2012;Padmanabhan et al., 2008; Takeuchi et al., 2002, 2004)。其中7项研究（figure1）发现血清BPA与BMI没有显著关系。相比之下，Chou et al.(2011)发现血清BPA与BMI具有负相关关系，特别是在BPA三分位数的第三分位数上尤其显著。在一项研究日本有或无多囊卵巢综合症（PCOS)的妇女中发现血清BPA与BMI是显著正相关的(Takeuchi et al., 2004)。这项研究中发现非多囊卵巢综合症组肥胖妇女与非肥胖对照组血清BPA的差异具有显著性，而多囊卵巢综合症组却没有。有4项研究是在中国上海做的(Li et al., 2012; Ning et al., 2011; Wanget al., 2012c, 2013)。4项研究都发现尿样BPA与肥胖的一项或几项指标有关。中国其他的研究结果是都是混杂的。Duan et al. (2013)发现尿样BPA与肥胖无相关性。 Wang et al(2012b)的结果与Zhao et al. (2012)一样，是混杂的，只有年龄调整BMI与尿样BPA是显著相关的。Li et al. (2013)发现中国学校孩子尿样BPA与超重或肥胖没有相关性，但是通过年龄性别分组发现，在9到12岁女孩中具有显著相关性。3项韩国研究(Kim & Park, 2013;Yang et al., 2006, 2009)没有发现尿样BPA与肥胖指标有相关性。所有相关结果都总结在table1和figure1，可以看出，各个研究对尿样或血清BPA与肥胖指标关系的分析结果是不一致的。具有统计学意义的正相关结果主要是基于美国NHANES和中国Songnan的横断面研究。这篇综述的其他研究结果有正相关的，无相关的，混杂的或反相关的，这写研究包括对肥胖，BMI，WC，很少用的极度肥胖，BF，WHR和WHtR。在无统计显著性（不相关）的结果中，同样也没有证据证明有特定方向的相关性。如table1所示，即使是在研究内部，其一致性也难以保证。例如，Kandaraki et al. (2011)的研究中瘦和肥胖参与者的BPA正差（positive difference）无显著性(+0.02, p=0.79) ，但是在PCOS妇女中负差无显著性 (0.17,p=0.20) 。糖代谢和糖尿病的研究评估BPA与糖代谢失衡或糖尿病关系的方法与结果归纳在table2和figure2。 所有的研究都是横断面研究，并且都用一次测量来评估暴露，除了两项(Olse n et al., 2012; Takeuchi et al., 2004)其他都利用尿样做BPA分析。在给它们进行证据强度评分时，那两项使用血清的研究得分为0，其他的得分为1。糖尿病的研究用了一系列的结局定义。两项基于NHANES的研究依靠自我报告（self-reports）将临界和确诊为糖尿病者分为单独一组。其他3项基于NHANES的研究同时使用了实验和问卷信息作为结局确定依据。Silveret al.(2011)定义糖化血红蛋白大于6.5%（ HbA1C6.5%）为糖尿病，或者依靠自我报告治疗（self-reportedTherapy）来确定。Shankar & Teppala (2011)依靠禁食8小时候空腹血糖大于126（ FG126mg/dL），禁食小于8小时空腹血糖大于200或糖化血红蛋白大于6.5%和自我报告治疗来确定糖尿病。LaKind et al. (2012b)定义至少有下列一项者为糖尿病：（1）内科医生诊断为糖尿病；（2）空腹血糖大于126mg/dL；（3）2小时糖耐量实验大于200mg/dL。同样基于的研究，LaKindet al.(2012b)定义2型糖尿病时将在诊断期间就使用胰岛素的排除在外（因为这些可能是1性糖尿病）。一些实验标志物被用来描述糖代谢(e.g. FG, I,BCF, IR, HbA1C)，其中FG被6项研究评估(Hong et al., 2009; Lang et al., 2008; Li et al., 2012; Olse net al., 2012; Teppala et al., 2012; Wang et al., 2012a)；基于稳态模型估法(HOMA)的IR评估被3项研究使用(Lang et al., 2008; Li et al., 2012; Wang et al., 2012c)；血液胰岛素水平被3项研究测评(Lang et al., 2008; Takeuchi et al., 2004; Wang et al., 2012a)；3项研究用了HbA1c指标：Silver et al.(2011) and Shankar & Teppala (2011)使用了HbA1c截止值（cut-offs）来确定糖尿病，Li et al. (2012) and Silver et al.(2011) 把HbA1c当做连续变量来处理。如figure2所示，只有在2003/2004 NHANES数据中或者包含2003/2004调查数据的研究中，BPA与DM在统计学上是正相关的。即使是2003/2004的研究，结果也不一致，无论是DM的定义还是参与者的纳入排除标准(LaKind et al., 2012b)。随后个别NHANES的数据分析结果都是无关联的。Shankar &Teppala (2011)从2003/2004NHANES随后的调查周期数据中得出正相关的结果。2项没有基NHANES的研究得出的结果主要是无相关性。Kim & Park (2013)用最低四分位数BPA作物参考对韩国人群进行调查，发现BPA与DM没有相关性。Ning et al. (2011)对中国Songnan社区的3423名居民进行研究，发现在第二和第四四分位数BPA组DM的odds显著提高，但是第三四分位数却没有，而且趋势检验也没有显著性。在分析生物标志物时，6项研究中只有1项的FG在高BPA暴露时是提高的。Hong et al. (2009)发现在参加韩国生物标志物检测与环境健康(BMEH)的人群中，尿样BPA高(90th percentile)的人，其平均FG为104.5mg/dL，尿样BPA低(1090th percentile)的人，其平均FG为93.7mg/dL。相反地，Li et al. (2012)发现Songnan人群的FG在最高四分位数BPA要比最低四分位数BPA低些。 Lang et al. (2008)分析2003/2004 NHANES数据发现尿样BPA与FG没有关系。Olse n et al.(2012)发现血清BPA与FG也没关系。Teppalaet al. (2012)分析2003/2008 NHANES数据发现FG在BPA三分位数之间的p值小于0.0001，但是我们不能确定这个结果。用table2的数据进行单因素方差分析，其p值应该是0.40.。我们用BPA第一三分位数作对照，分析第二第三三分位数BPA平均FG，结果差异也不显著。其他的DM和糖代谢相关标志与BPA关系的分析包括I，BCF，和口服葡萄糖耐量实验(OGTT)，没有1项研究结果具有显著性（figure2）。3项关于BPA与IR关系的研究，只有在中国Songnan社区的研究(Wang et al., 2012c)是正相关结果。以HOMA-IR值2.50为界限将受试对象分为两类，第四四分位与第一四分位的OR值与1相比具有显著性差异。Li et al. (2012)将HOMA-IR作为连续型变量来分析同样的数据，各个四分位数BPA差异无显著性(p=0.65)。Lang et al.(2008)使用线性回归的方法分析NHANES2003/2004数据中尿样与BPA的关系，结果值的95%可信区间包含0。Lang et al分析BPA与血液胰岛素和BCF的回归系数，发现与0也没有显著性差异。Silver et al. (2011)用HbA1C作为糖代谢指标分析3个NHANES的数据，发现2003/2004 NHANES和合并的2003/2008数据具有显著相关性，但是之后的调查却没有显著性（figure2）。作者注意到合并的结果是由2003/2004NHANES的结果推动的。在之前提到的中国Songnan社区研究中四分位尿样BPA的HbA1c没有显著性差异(Liet al., 2012)。总之，如figure2所示，大多数尿样BPA与DM和糖代谢指标的正相关和显著性相关结果，都是基于NHANES的研究。许多其他研究同样或相似问题的研究发现结果与无相关性无显著性差异。许多观察到的差异性都十分微弱（table2）。例如，在LaKind et al. (2012b)基于NHANES的研究中，反应DM与尿样BPA关系的调整ORs的范围为0.96到1.01。相似地，Silver et al.(2011)计算了反应尿样BPA每增加一倍HbA1C增加量的回归系数，并在NHANES 2003/2004中得出显著性结果0.048，在2005/2006和2007/2008中分别得出两个不显著性结果0.014和0.001。心血管疾病和心血管健康指标的研究Table3和figure3描述了评估BPA与心血管健康指标关系的研究。只有2项研究用了纵向研究或巢氏病例对照研究(Bae et al., 2012; Melzer et al., 2012b)，只有1项研究采取了一人多样的方法评估BPA暴露(Bae et al., 2012)。因此，Melzer et al.(2012b)得了2分，Bae et al. (2012)得了最高分3分。2项对瑞典乌普萨拉老年人脉管系统前瞻性调查(PIVUS)数据分析的研究，使用了血清BPA浓度，并且是横断面研究以及只用一次抽样评估暴露(Lind & Lind, 2011; Olsen et al., 2012)。当给它们评分时，它们的得分是0分。剩下的是用一次抽样尿样BPA的横断面研究，所以得1分。2项纵向研究用了不同的设计，检验的假设也不同。Melzer et al. (2012b)在嵌入英国诺福克欧洲癌症前瞻性调查队列的研究中，比较758例冠心病（CAD)病例与861例对照发现，年龄，性别和尿肌酐调整后，尿样BPA每增加一个标准差与CAD的增加是有微弱显著性的。但是，控制附加协变量后，其显著性就不在存在(OR=1.11, 95% CI: 1.001.23, p=0.058)。Bae et al.(2012)在韩国老年人环境小组研究(KEEPS)中，对521名参与者进行了2年的随访研究，做了多达5次的尿样BPA测量，同时还做了心率变异性HRV和血压的评估。尿样BPA与一些HRV有显著相关性，而与其他的却没有，与舒张压有关，与收缩压却无关。BPA与高血压HTN的关系与无相关性没有显著性差异。唯一分析得出BPA与HTN（作为二分类）有相关性的研究是基于2003/2004 NHANES数据的研究，其结果是正相关的(Shankar &Teppala 2012)。与糖代谢研究一样，现在有关心血管疾病的研究受NHANES影响很大，尤其是2003/2004的研究（figure3）。Lang et al.(2008)和Melzer et al.(2010)得出了类似的结果，即BPA高的相对低的CVD，心绞痛，心梗MI，和冠心病CHD的ORs要高（elevated ORs per SD of BPA for CVD, angina,MI, and CHD），但是这些结果是基于相同的结局定义，使用相同的数据（2003/2004 NHANES）。LaKind et al. (2012b)也分析了2003/2004 NHANES的数据，但是对额外协变量做了调整，并且使用了不同的先验纳入排除标准。基于2003/2004 NHANES数据对MI和CHD的分析结果与无相关性（null）是没有可辨差异的(LaKind et al.,2012b)。有2项研究是基于2005/2006 NHANES的(Melzer et al., 2010; LaKind et al., 2012b)，Melzeret al. (2010)得出与CHD的显著相关性，但是与MI，angina，CVD或者stroke却没有相关性，LaKind et al.(2012b)发现与CHD和MI没有相关性，LaKind et al.(2012b)还分析了2007/2008 and 2009/2010NHANES的数据，同样发现没有相关性。有4项研究评估了BPA和血压（作为连续型变量）的相关性。之前提到的Bae et al. (2012)的研究的结果是尿样BPA与舒张压DBP具有显著相关性，而与收缩压SBP却无相关性。Olsen et al. (2012)发现BPA与DBP和SBP都没有相关性。Songnan社区研究(Li et al., 2012)发现BPA与DBP无关系，与SBP是反相关的。Teppala et al.(2012)基于2003/2008 NHANES合并数据的研究发现，SBP和DBP在尿样BPA最高三分位数上要比最低三分位数上低，p值小于0.001，但是这可能是印刷上的错误（typographical Error）。我们使用table2的数据重新计算了单因素方差分析和t检验的p值，发现并没有显著性。研究与BPA相关的其他心血管健康生物标志物有总胆固醇TC，低密度脂蛋白LDL，高密度脂蛋白HDL和甘油三酯TG。如figure3和table3所示，4项研究有3项研究评估尿样或血清BPA与HDL的关系是与假设方向一致的(Teppala et al., 2012; Li et al., 2012; Wang et al.,2013)。其他2项研究，1项结果与期望方向是相反的（比如，高尿样BPA，高水平HDL）(Olse n et al., 2012)，Chou et al.(2011)的结果是无相关性（null）。（如果高BPA暴露与高水平HDL相关，结果就认为是反相关，即与假设方向相反。）相比之下，5项研究只有1项研究得出与HDL的相关性(Olse net al., 2012)，BPA与TG（6项研究）和TC（3项研究）都无相关性。除了一些常见的指标，如LDL，血压，CHD和MI，其他的生物标志物只被调查了一次。出于完备性考虑，这些结果也被收录了。结果发现BPA与外周动脉疾病PAD（Shankar et al. (2012a)基于2003/2004 NHANES的研究）和代谢综合征MetS（Teppala et al.(2012)利用合并的2003/2008 NHANES数据的研究）具有显著相关性。英国的1项横断面研究得出尿样BPA与冠状动脉造影(Angio)结果正相关的结果(Melzer et al., 2012a)。在1项瑞典的有关血清BPA与各种颈动脉超声指标关系的研究(Lind & Lind 2011)，以及之前提到的基于韩国老年人群对心率变异性HRV与尿样BPA关系的研究(Bae et al.,2012)，其结果都是混杂的。Sweden有关血清BPA与弗雷明汉风险得分（FRS）的研究(Olsen et al., 2012)，以及在中国环氧树脂工厂进行的有关尿样BPA与未指明的心血管健康标志的研究(Wang et al., 2012a)，其结果都无相关性。总之，与肥胖和糖代谢或DM的研究结果一样，如table3和figure3所示，对已发表的数据分析的结果也是混杂的。就相关性的方向和量级而言，在显著性和非显著性之间都没有模式（No pattern in terms of direction or magnitude of the association was evidenced among both statistically significant and non-significant results (Table 3)）。许多正相关的结果都在基于NHANES的研究中再次报道了。进行meta分析的可行性在此篇综述中，我们评估了45个出版物有关尿样或血清BPA与各种肥胖指标，糖代谢或DM和CVD相关性的研究。尽管研究数目众多，但是meta分析还是不可行，因为许多研究都是基于相同的数据，而且计算相关性的方法太多，以致不能够合并结果。例如，26种出版物只用了17个独立的数据源来评估BPA与BMI的相关性。纳入的研究使用了不同的分析方法和不同的表达结果形式。一些论文(e.g. Chou et al., 2011)报道的是BPA与BMI的相关系数，有些是比较各类BMI的BPA平均值(e.g. Kim et al.,2012)，有些是根据BPA四分位数比较BMI的分布(e.g. Li et al., 2012)，其他的结果是以定性的形式呈现的(e.g. Wolff et al., 2008)，而且没有给出效应值。即使一些研究使用了线性相关模型来评估BPA与BMI的关系，但是也没有可比性，因为一些研究用了log2对数据进行转换(e.g. Harley et al.,2013) ，一些用自然对数对数据进行了转换(e.g. Galloway et al.,2010)，还有根本没有使用转换的(e.g. Wang et al., 2012b)。跟重要的是，即使研究结果可以汇集进行meta分析，也有不进行meta分析的理由。在现行的考科蓝（Cochrane）组织手册提出(Higgins & Green, 2011)“meta分析的偏畸有被严重误导的危险。如果每个或一些单个研究有偏畸，meta分析很容易混合这些误差，产生一个被认为是可信的错误结果(Higgins & Green, 2011)。在接下来的讨论，由于横断面研究为多数以及评估暴露的方法不足，这个理论将应用于现在的BPA文献。讨论在撰写此篇综述是，我们旨在确定足够数量合适的同质研究，以用meta分析正式地评估结果的一致性。如果可行的话，这项研究可以用于WOE（weight of evidence）对长期BPA暴露和由雌激素样作用引起的慢性病关系的评估。当用足够数量的研究满足一下条件时，定量分析可被考虑：（1）验证相同的假设；（2）使用独立的数据；（3）结果呈现形式相同或相似(Goodmanet al., 2010)。这里BPA与肥胖，糖代谢或DM和CVD关系的研究都不符合以上条件。所以我们只好用定性分析。对已发表的有关BPA与肥胖，糖代谢或DM和CVD关系的研究分析发现，其结果几乎没有一致性。当对总体研究结果进行分析时，我们要知道，作为内分泌活性物质，BPA在男女中的作用可能不一样。这里有几项研究分析了这个问题，但是结果依然不一致。Bhandariet al.(2013)只在男孩中得到了与超重或肥胖正相关的结果；Li et al. 2013 and Wanget al. (2012b)只