化疗药物所致肝毒性及其处理.doc

化疗药物所致肝毒性及其处理9 j2 R! H6 G, . B; t3 G化疗的毒副反应很多，大家关注的往往是骨髓抑制，对肝肾毒性并不十分关注，实际上，细胞毒药物的肝脏毒性也是需要格外关注的。这里介绍一下这方面内容。 2 a+ c9 K8 i* O9 | ( Q I7 O& 5 D! T化学药物治疗即化疗是恶性肿瘤治疗的主要手段之一。近年来，随着医学、药学和相关学科的发展，抗肿瘤药正从传统的细胞毒性药物，向新型的靶向药物发展。但是在恶性肿瘤化疗过程中，抗肿瘤药的毒性作用仍是限制其应用的主要因素。肝脏作为主要的药物代谢器官，易受到抗肿瘤药的损害。患者在应用抗肿瘤药的过程中，可因抗肿瘤药导致的急性或慢性肝脏损害而影响生存质量和存活率。/ k/ ( i; g+ b. y, J5 D* F( w/ Z2 b; W0 L肝毒性的发生机制 5 u d( T- b5 X) b( Z+ 2 n+ l$ k% N3 j+ H/ m肝脏是许多抗肿瘤药代谢的重要器官，部分抗肿瘤药及其代谢产物可引起肝细胞损伤、变性、甚至坏死及胆汁淤积等改变。抗肿瘤药所致的肝损害可分为急性和慢性2 种。急性肝损害较为常见，为抗肿瘤药或其代谢产物的直接作用所致，通常表现为一过性转氨酶升高，或血清胆红素升高（黄疸）。在化疗中和化疗后1 月内均可发生，以化疗后1 周内多见，发生时可有实验室检验指标异常，但近一半病例无明显临床症状，容易被忽视。慢性肝损害如肝纤维化、脂肪性病变、肉芽肿形成、嗜酸性粒细胞浸润等，多由长期用药引起。# l5 s d( s6 t9 l+ _1 o8 b x, y; / R肝毒性的发生机制 P# Z8 G: f4 E3 z: K6 f& S B2 D2 G- 6 b: & O2 ; _肝损害的发生率和以下因素密切相关：（1）所使用的化疗药物种类及化疗方案。（2）化疗药物的给药方式，如肝动脉内注射抗肿瘤药，比静脉给药更易引起化学性肝炎、肝功能损害。（3）患者自身因素，如有慢性病毒性肝炎病史、肿瘤侵犯肝脏（包括原发性肝癌和转移性肝癌）的患者，发生肝毒性的几率增加。我国属于乙型肝炎病毒（HBV）感染的高流行区，对于病毒性肝炎患者，应用抗肿瘤药时更需注意。即使在治疗前肝功能完全正常的病例，也可因抗肿瘤药的给予而使HBV激活增殖，并可致肝炎病情加重。目前，从预防的观点考虑，对于乙肝表面抗原阳性的患者，建议采用拉米夫定预防治疗，并在化疗过程中监测肝功能和乙肝病毒DNA。# f% T* I# a2 D0 Z; q0 e5 i8 G1 d0 K/ P# S+ O# i: I9 - Y# G肝损害诊断标准 O2 C8 l+ P7 p, U* Y! r+ t+ Z% j; a4 $ E$ X( F肝损害大多出现在用药14 周内，但也可用药数月后出现肝病表现，少数药物潜伏期可更长；初发症状可能有发热、皮疹、瘙痒等过敏现象；周围血液中嗜酸粒细胞6%；有肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和病理征象； 淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动试验阳性；肝炎标志物阴性；偶然再次给药后又发生肝损害。凡具备上述加上条中任意两项即可考虑诊断为药物性肝损害。4 F M; J3 q9 c9 x- J7 D4 S$ r+ p7 7 q( e肝损害诊断标准% O C- R, V+ b) h P根据国际共识会议意见，损伤类型分为：肝细胞损伤型：丙氨酸转氨酶（ALT）2 倍正常值上限(ULN)或丙氨酸转氨酶/碱性磷酸酶（ALP）5；胆汁淤积型：碱性磷酸酶2 ULN 且ALT/ALP2； 混合型：ALT 和ALP 均2 ULN 且ALT/ALP 介于25 之间。损伤程度：ALT 达（25） ULN，总胆红素（TBIL）正常者为轻度肝损伤； 单项ALT 上升达（510）ULN 或ALT5ULN，但TBIL 达（25）ULN，为中度；ALT5 ULN，TBIL5ULN 为重度。) - r/ 9 R; h$ V; O2 x4 + J6 M5 e; T v( l/ p具有肝毒性的抗肿瘤药 C8 U! v% P2 u7 X1 9 W0 T& d具有明显肝损害的药物主要有： 环磷酰胺（CTX）、亚硝脲类药物如卡莫司汀 L; X: w) R6 m8 T9 y1 p（BCNU）、 甲氨蝶呤（MTX）、6- 巯基嘌呤（6- MP）、阿糖胞苷（Ara- C）、放线菌素D、 依托泊苷（VP- 16）、长春新碱（VCR）、达卡巴嗪（DTIC）、甲基卞肼、 左旋门冬酰胺酶（L- ASP）等。- d$ # _) J, + s; z: D, R. g7 X具有肝毒性的抗肿瘤药1 Y6 & _; w4 ?5 L( Q, X2 _2 5 I - p* S0 c+ V+ I5 P- i% e1.烷化剂。CTX 可致暂时的转氨酶升高，停药后可恢复。卡莫司汀（BCNU）大剂量使用时，少数患者可产生肝毒性，表现为转氨酶、碱性磷酸酶及胆红素水平升高。尼莫司汀（ACNU）和洛莫司汀（CCNU）亦可引起肝毒性，表现为肝功能短期异常，常为可逆性% l9 h* I1 k1 Q9 K- 0 p& a& H. 4 W0 T p1 N* P2.抗代谢药。MTX为叶酸拮抗药，与二氢叶酸还原酶结合后阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，从而干扰DNA的合成，可引起肝功能异常，静脉输注时间长者、较大剂量间歇用药者更易发生。长期小剂量用药可引起转氨酶及碱性磷酸酶升高，肝脂肪变性、纤维化及坏死性肝硬化等，停药后可恢复。氟尿苷作肝动脉注射可引起硬化性胆管炎。去氧氟尿苷肝动脉内给药治疗肝癌时，可引起化学性肝炎，碱性磷酸酶及胆红素升高，此时应减量或暂时停药。长期大量使用6- MP可能引起肝功能损害，甚至出现黄疸，一般停药后可恢复。长期应用硫唑嘌呤也可致慢性肝内脂肪变性。Ara- C偶尔可引起肝功能异常，出现转氨酶升高及轻度黄疸，停药后即可恢复，大剂量可引起阻滞性黄疸。 e$ h# P q3 y! T- Y R3 M1 a$ D4 3 抗肿瘤抗生素类。吡柔比星（THP）有时会引起肝功能异常，但不严重。放线菌素D 可产生肝肿大及肝功能异常。少数患者在接受大剂量丝裂霉素C（MMC）治疗后，产生肝静脉阻塞性疾病综合征，表现为进行性的肝功能损害、胸水及腹水等。8 W8 e- S/ Z. O! y& o! W( r+ s/ N; 0 G1 n+ x+ s5 j8 T( K5 y4 植物来源的抗肿瘤药。长春地辛（VDS）和长春瑞滨（NVB）在少数患者中可引起转氨酶或碱性磷酸酶升高。VP- 16 偶可引起中毒性肝炎，出现黄疸及碱性磷酸酶升高。( S: K$ U( M q ?$ p7 A1 F3 h % h. a5 其它抗肿瘤药。L- ASP通过分解肿瘤组织中的门冬酰胺而起抗肿瘤作用，可致肝功能异常，部分患者于用药后2 周内出现，表现为转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素升高，多可自行恢复，组织学检查可见肝脂肪病变。他莫昔芬可致非酒精性脂肪性肝炎。DTIC亦可致转氨酶的暂时升高，极少数患者可出现严重肝毒性，甚至可能导致死亡，主要表现为过敏性肝栓塞性静脉炎，并继发肝细胞坏死。. C t+ Z! _. J( o. 8 V! Y9 |+ I: S- n5 G具有肝毒性的非肿瘤药物* V* o: m; s; l2 | e6 LR n% x7 e: J$ D解热镇痛药，如阿司匹林、对乙酰氨基酚等；3 H8 e) F: v7 I, H( D抗菌药，如利福平、异烟肼、红霉素、四环素类等； / A2 W, F; n! b0 V$ ?! i% R& R降糖药，如格列本脲等； ; k+ B5 K$ y5 g内分泌用药，如口服避孕药、甲睪酮、蛋白同化激素、抗甲状腺药物等； . j+ , W* B! U% S* a精神类疾病用药，如氯丙嗪、三氟拉嗪、安定、奋乃静等；麻醉用药，如氟烷、氯仿、甲氧氟烷等； $ X+ N6 o) F4 O3 h ; q3 / W中草药以及中药复方制剂类，如黄药子、麻黄、苦楝（川楝子）、苍耳子、关木通、鱼胆草、青黛、雷公藤、小柴胡汤等。/ V J v! c7 d% A- Y, I& n1 / e6 K抗肿瘤药肝毒性的防治9 h! s w+ V( Q7 d+ o1 E8 l3 U/ t4 m/ c9 ; 要降低抗肿瘤药肝损害的发生率，应注意：, V8 2 n! T+ n8 m（1）化疗前全面了解患者有无传染性肝炎等肝病史，对肝功能状况进行全面评估，正确选择化疗药物及剂量。! 5 i# m5 X) E1 O（2）化疗期间应严密监测肝功能同时给予保护肝脏的药物，可减轻抗肿瘤药对肝脏的损害。/ e9 z k7 5 d* W（3）在肝损害发生后，应停用致病药物、加强支持治疗，如卧床休息，密切监测肝功能指标等。治疗药物性肝损害的* S4 X9 u. s9 c$ g/ Q- c$ 5 B2 1 ! j* B保肝药物分类4 C( e* 8 ; R t3 N/ P6 Y, Q3 D8 1 r5 f/ 那么，我们应如何正确选用保肝药物？目前国内使用的保肝药物达数百种之多，我们应首先了解各种保肝药物是如何作用的，从作用机制上大体将保肝药物分为以下几类：, K7 s; A% b- |3 u一、抑制过强免疫应答和控制各种炎症反应过程，在多个环节上减轻炎症损害，如：甘草酸二铵、甘草酸单铵、甘草酸镁、甘草酸苷。, Z9 h$ R- n) l! S/ m5 Q6 h( n保肝药物分类& e1 b+ Z5 y; 9 |+ z0 Z# k二、能够结合体内代谢产物和外源性化学物质，增强肝脏解毒功能，如：谷氨酸钠、精氨酸、甘草酸单铵、谷胱甘肽、硫普罗宁、苯巴比妥、熊去氧胆酸、白蛋白、青霉胺。4 k! G C: A f! r5 x; h8 V三、提供肝脏细胞膜性结构成分，以利于肝细胞修复，如：甘草酸二铵、甘草酸单铵、甘草酸镁、多烯磷脂胆碱、维生素E。: q+ 4 A C- ?保肝药物分类3 d8 f# 2 S F6 8 R/ L四、针对细胞凋亡机制以减轻凋亡发生，如：甘草酸镁。+ Q! m2 K a. w+ ) y. # b U# d五、各种刺激因子促进肝脏细胞再生和修复，如：甲硫氨酸维B1、白蛋白、联苯双酯、促肝细胞因子。, ; d& w( Q/ g六、提供肝细胞代谢所需要的能量物质以减轻肝脏负担，如：门冬氨酸鸟氨酸、甲硫氨酸维B1。* d- Y; h$ |4 h1 j保肝药物分类 d2 e! o( G( ! a$ E七、补充肝脏合成代谢物质以部分替代肝脏功能，如：门冬氨酸鸟氨酸、甲硫氨酸维B1、白蛋白。1 X; G/ 0 * k; C6 f5 |, G八、改善肝脏微循环，纠正肝脏缺血缺氧状态，以利肝细胞修复和功能发挥，如：肌苷、甘草酸镁。# 5 f3 j3 z- m: e3 v9 J) r9 m九、以血浆和白蛋白为主的机械人工肝疗法，既是一种替代疗法，也是广义的“保肝”。6 c# B; k D# J6 s7 N5 _, M7 N; K& . l保肝药物简介: m6 I! v& |4 J1.硫普罗宁为含游离巯基的甘氨酸衍生物, 其侧链上的游离巯基通过清除体内的自由基, 保护肝脏线粒体结构及多种物质代谢酶, 参与肝细胞蛋白质与糖代谢, 维持肝细胞内谷胱甘肽含量, 增强肝脏的解毒功能, 保护肝细胞结构, 改善肝功能, 促进肝细胞修复与再生, 降低内毒素对肝脏的损害# u8 U7 b9 y+ O p肝昏迷患者禁用。$ C8 2 q D3 d静脉滴注，一次0.2g，一日一次，连续四周配制方法：临用前每支注射用硫普罗宁（0.1g支）先用包装盒内所附专用溶剂5的碳酸氢钠（pH7.58.5）溶液2m1溶解。再扩容至5l0的葡萄糖溶液或生理盐水250500ml中，按常规静脉滴注。且在以下情况时禁用：1.重症肝炎并伴有高度黄疸、顽固性腹水、消化道出血等并发症患者；2.肾功能不全合并糖尿病者；3.孕妇及哺乳期妇女；4.儿童；5.急性重症铅、汞中毒患者。以下情况慎用：1.老年患者；2.有哮喘病史患者。% 3 | B8 t/ - y1 e S注射用硫普罗宁与注射用头孢哌酮钠存在配伍禁忌：1 病例介绍患者, 女, 14 岁, 右腿骨肉瘤术后, 2 007 年4 月2 8 日遵医嘱给予0. 9 % 氯化钠注射夜2 50 ml + 注射用硫普罗宁0.2g 输人, 续接输人0. 9 % 氯化钠注射液1 0 0m l + 注射用头孢哌酮钠2 g 时. 莫菲滴管内立即出现自色絮状浑浊。立即停止输液, 更换输液器并给予生理盐水输人后. 未再发生上述反应. 患者未诉不适建议注射用硫普罗宁是保肝药物, 头孢哌酮钠是广谱抗生素. 两者临床应用广泛。故需联合使用两种药物时,应避免直接混合或续接输注, 以免发生配伍禁忌,产生不良反应。$ d G6 v m2 f3 G! f6 $ Q4 m9 U7 i4 u7 I% K: 2.还原型谷胱甘肽由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，含有巯基（SH），广泛分布于机体各器官内，为维持细胞生物功能已呈有重要作用。能激活多种酶【如巯基(-SH)酶等】，从而促进糖、脂肪及蛋白质代谢，并能影响细胞的代谢过程；它可通过巯基与体内的自由基结合，可以转化成容易代谢的酸类物质从而加速自由基的排泄，有助于减轻化疗、放疗的毒副作用，对化疗、放疗的疗效无明显影响，GSH还能保护肝脏的合成、解毒、灭活激素等功能，并促进胆酸代谢，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性维生素（A、D、E、K）。9 X8 H N5 C. g7 R, G/ H. G8 b% i. G; s, Z- k! 3、熊去氧胆酸有稳定细胞膜、免疫调节及线粒体保护作用, 能促进胆酸在细胞内和小胆管的运输, 增加小管膜上结合输出泵MRP2的密度, 从而促进结合胆红素的分泌, 可用于药物性肝损伤特别是药物性瘀胆的治疗。! e; L& ?% O6 B5 x+ f0 ?! ! v( ; Z熊去氧胆酸胶囊不应与考来烯胺(消胆胺)、考来替泊(降胆宁)、氢氧化铝和/或氢氧化铝-三硅酸镁等药同，因为这些药可以在肠中和熊去氧胆酸结合，从而阻碍吸收，影响疗效。如果必须服上述药品，应在服用该药前两小时或在服药后两小时服用熊去氧胆酸胶囊。8 S9 Z/ |: 7 U: Y0 q- : _! M* d$ y: r0 U! K7 m7 q9 k4 多烯磷脂酰胆碱系大豆油中提取的一种磷脂酸胆碱，是人体不能合成的必需磷脂，通过直接影响膜结构使受损的肝功能和酶活力恢复正常 ,调节肝脏的能量平衡 ,促进肝组织再生,将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式,稳定胆汁。对肝细胞再生和重建非常重要，具有保护和修复肝细胞膜的作用。 2 |7 a3 7 b* k: ) c1 # N2 G/ g4 F5.甘草酸二铵注射液是中药甘草有效成分的第三代提取物，具有较强的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用。静脉注射，一次150mg（一次3支），以10%葡萄糖注射液250ml稀释后缓慢滴注，一日1次。需增量时，每日最大用量为300mg。与利尿酸，速尿，乙噻嗪、三氯甲噻嗪等利尿剂并用时，其利尿作用可增强本品所含甘草酸二铵的 排钾作用，易导致血清钾的下降，应特别注意观察血清钾值的测定。j b3 : iT; h* g! y! T/ r