骨髓增生异常综合征.doc

骨髓增生异常综合征Myelodysplastic Syndrome, MDS何广胜（苏州大学第一附属医院血液科）【诊断】一、 临床表现（一） 几乎所有的MDS患者主要表现为不同程度的贫血。约60%的MDS患者有中性粒细胞减少及粒细胞功能低下，容易发生感染。4060%的MDS患者有血小板减少及出血症状。（二） MDS亚型间临床表现有所差别：1、 RCUD主要以单系血细胞减少的症状为主，偶有两系减少者。2、 RCMD患者常有2系或三系血细胞减少。3、 RAEB则多以全血细胞减少为主，常有明显贫血、出血及感染表现，可伴有脾肿大，常在短期内进展为急性白血病。4、 5q-综合征患者以严重贫血及血小板升高为主要临床表现。二、 实验室检查（一） 血象和骨髓象：可以为红系、粒系及巨核系中一系或两系血细胞减少，多数为全血细胞减少。骨髓多增生活跃或明显活跃，少部分患者骨髓增生减低。外周血和骨髓象有病态造血表现。（二） 骨髓病理：常见到髓系不成熟前体细胞异常定位（ALIP）及网硬蛋白纤维增生。（三） 造血祖细胞体外集落培养：粒-单核祖细胞培养集落减少或无生长，而集簇增多，集簇/集落比值增大。偶有白血病集落增多。（四） 细胞遗传学改变：40%70%的MDS患者有克隆性染色体核型异常，常见者有+8、-5、5q-、-7、7q-、20q-。三、 分期分型（一） 分型MDS的FAB分型FAB分型 外周血 骨髓难治性贫血（RA） 原始细胞1% 原始细胞5%环形铁粒幼细胞性难治性贫血（RAS） 原始细胞1% 原始细胞5%，环形铁幼粒细胞全髓有核细胞15%难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB） 原始细胞5% 原始细胞5%20%难治性贫血伴原始细胞增多向白血病转变型（RAEB-t） 原始细胞5% 原始细胞20%而30%；或幼粒细胞出现Auer小体慢性粒-单核细胞性白血病（CMML） 原始细胞5%， 原始细胞5%20% 单核细胞绝对值1109/L2008年MDS的WHO分型WHO分型 外周血 骨髓难治性血细胞减少伴1系病态造 1系或两系减少 1系病态造血，达10%以上；血（RCUD）* 原始细胞1% 原始细胞5% 环形铁幼粒细胞全髓有核细胞15% 难治性贫血（RA） 难治性中性粒细胞减少（RN） 难治性血小板减少（RT）RAS 原始细胞1% 原始细胞5%，环形铁幼粒细胞全髓有核细胞15%难治性血细胞减少伴多系病态 血细胞减少 2-3系病态造血，达10%以上；造血（RCMD） 原始细胞1% 原始细胞5% 无Auer小体 无Auer小体 单核细胞绝对值 环形铁幼粒细胞15%1109/LRAEB-1# 血细胞减少 1系或多系病态造血， 原始细胞5% 原始细胞5%9% 无Auer小体 无Auer小体 单核细胞绝对值 1109/LRAEB-2 血细胞减少 1系或多系病态造血， 原始细胞5-19% 原始细胞10%19% 或幼稚粒细胞出现Auer 或幼稚粒细胞出现Auer小体 小体 单核细胞绝对值 1109/LMDS-U 血细胞减少 1系或多系病态造血，但不足10% 原始细胞1% 原始细胞5%孤立5q-的MDS 贫血 少分叶巨核细胞正常或增多 血小板正常或增高 原始细胞5% 原始细胞1% 孤立5q- 幼稚粒细胞无Auer小体说明：*RCUD中有时可见两系血细胞减少，全血减少者应诊断为MDS-U； #如果骨髓中原始细胞5%，但血液中在2%到4%，诊断分型为RAEB-1； #如果骨髓中原始细胞5%，但血液中1%，诊断分型为MDS-U； 如果骨髓Auer小体阳性，血液中原始细胞5%，骨髓原始细胞中10%，则应诊断分型为RAEB-2.（二） 预后分期MDS国际预后积分系统（IPSS）评分如下：低危0分；中危-1（Int-1）0.5-1分；中危-2（Int-2）1.5-2分；高危2.5分。MDS的国际预后积分系统（IPSS）预后变量 标准 积分骨髓原始细胞 5% 0 510% 0.5 1120% 1.5 2130% 2.0染色体核型 好正常，-Y，del(5q)，del(20q) 0 中度（其余异常） 0.5 差复杂（3个异常）或7号染色体异常 1.0血细胞减少* 没有或1系 0 2系或3系 0.5*中性粒细胞1.5109/L，血红蛋白100g/L，血小板100109/LWPSS预后积分系统分为5组：极低危组（0分）、低危组（1分）、中危组（2分）、高危组（3-4分）、极高危组（5-6分）。（表4）表4 MDS的WHO分型预后积分系统（WPSS）预后变量 标准 积分WHO分型 RA、RAS、5q- 0 RCMD、RCMD-RS 1.0 RAEB 2.0 RAEB 3.0染色体核型 好正常，-Y，del(5q)，del(20q) 0 中度（其余异常） 1.0差复杂（3个异常）或7号染色体异常 2.0输血 无 0 依赖 1.0四、 诊断标准MDS的最低诊断标准（维也纳诊断标准）条件一、 必要标准1、持续（6月）一系或多系血细胞减少：红细胞（Hb110g/L；中性粒细胞ANC1.5109/L2、排除其他可以导致血细胞减少或病态造血的造血及非造血系统疾患二、 MDS相关标准 （确定标准）1、病态造血：骨髓涂片红细胞系、中性粒细胞系、巨核细胞系中任一系至少达10%；环状铁粒幼细胞15%2、原始细胞：骨髓涂片中达519%3、典型染色体异常（常规核型分析或FISH）三、 辅助标准 （用于符合必要标准，但未达到确定标准，但临床呈典型MDS表现者， 如输血依赖的大细胞贫血）1流式细胞术显示骨髓细胞表型异常，提示红细胞系或/和髓系存在单克隆细胞群2单克隆细胞群存在明确的分子学标志：HUMARA分析，基因芯片谱型或点突变（如RAS突变）3骨髓或/和循环中祖细胞的CFU集落（集簇）形成显著和持久减少2008年WHO标准认为，对于形态学病态造血未达标，只伴有某些克隆性细胞遗传学异常，如仅有-Y，+8或20q_，不能作为诊断MDS的确切证据。在有染色体异常伴难治性血细胞减少者，无病态造血的形态学证据只能拟诊MDS。【鉴别诊断】（一） 慢性再生障碍性贫血（CAA）：须与RA鉴别。RA的网织红细胞可正常或升高，外周血可见到核红细胞，骨髓病态造血明显，早期细胞比例不低或增加，染色体异常，而CAA无上述异常。（二） 阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）：PNH检测可发现CD55+、CD59+细胞减少，Ham试验阳性及血管内溶血的改变。（三） 免疫相关性血细胞减少症（IRP）：IRP骨髓单个核细胞Coombs试验阳性，流式细胞仪检测骨髓各系造血细胞能发现自身抗体，且对糖皮质激素、免疫抑制剂有较好和较快的反应。（四） 巨幼细胞性贫血：补充叶酸、维生素B12后可纠正贫血；而MDS的叶酸、维生素B12不低，叶酸、维生素B12治疗无效。【治疗】一、 支持治疗（一） 输血改善贫血应同时处理可加重贫血因素，一般在Hb60g/L，伴有明显贫血症状，难以耐受时输注。拟行异基因造血干细胞移植者应输注经辐照后的红细胞。（二） 铁超负荷铁蛋白达到1000g/L者总生存率下降，必须进行除铁治疗，一般治疗目标也是将铁蛋白降至1000g/L以下。1、 去铁胺：20mg60mg/kg/d，由静脉输注或皮下注射。2、 去铁酮：50mg100mg/kg/d，口服。（三） 血小板输注建议存在血小板消耗危险因素者（感染、出血、使用抗生素或抗胸腺细胞免疫球蛋白等）输注点为20109/L，而病情稳定者输注点为10109/L。（四） 中性粒细胞减少对于严重中性粒细胞减少的患者，可考虑给予小剂量G-CSF应用，以使中性粒细胞1109/L。（五） 促红系生成治疗（ESAs）可给予Epo1万U/天，加用G-CSF可以增加红系反应。联合G-CSF治疗（G-CSF剂量从75g/天开始，每周加倍，75-150-300g，并保持WBC维持在6-10109/L），持续6周。对无反应者，可加量Epo应用，继续治疗6周。对治疗有反应者，一旦取得最大疗效，逐渐减少G-CSF、Epo的应用，直至用最小的剂量维持原疗效。二、 低强度治疗（一） 表现基因组修饰1、 阿扎胞苷（AZA）：75mg/m2，皮下注射7天，每4周1疗程，共4次，治疗各型MDS，尤其是年龄75岁且不适合化疗或干细胞移植的高危MDS患者，维持4-6个周期为佳。2、 地西他滨（Decitabine，DAC）：20mg/m2/d，静脉应用5天。用于初治和治疗过的MDS、所有FAB亚型的原发和继发MDS及IPSS评分为中危-1以上的MDS患者。（二） 免疫调节药物（IMiDs）来那度胺（Lenalidomide）25mg/d治疗MDS特别是伴5q_的输血依赖性MDS患者有效。（三） 免疫抑制治疗（IST）低危患者，年轻（60岁）、输注周期短6月和HLA-DR15阳性是提示使用抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）联合CsA治疗有效的变量。有报道MDS在使用IST后出现疾病进展和白血病转化，须谨慎行之。（四） 其他药物（五） 格列卫治疗存在5q33易位伴嗜酸细胞增多的CMML有效。三氧化二砷（ATO）主要反应是红系改善，基本没有CR和PR者。维甲酸类制剂、维生素D3等诱导分化剂和氨磷汀（Amifostine）治疗MDS，但效果不确切。三、 高强度治疗包括细胞毒性药物（化疗）及异基因造血干细胞移植，主要用于年轻MDS患者及高危或进展的MDS治疗中。（一） 化疗标准计量/大剂量强化疗方案通常由Ara-C联合蒽环类抗生素、拓扑异构酶抑制剂或氟达拉滨中的一种或两种以上组成。（二） 异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）：是目前唯一能治疗MDS的方法。【疗效标准】MDS的IWG疗效标准类别 疗效标准（疗效必须维持4周）完全缓解 骨髓：原始细胞5%且所有细胞系成熟正常# 应注明持续存在的病态造血# 外周血： 血红蛋白：110g/L 中性粒细胞：1.0109/L 血小板：100109/L 原始细胞0%部分缓解 外周血绝对值必须持续至少2个月 其它条件均达到完全缓解标准（凡治疗前有异常者），但骨髓原始细胞仅较治疗前减少50%，但仍5% 不考虑细胞增生程度和形态学骨髓完全缓解 骨髓：原始细胞5%且较治疗前减少50% 外周血：如果达到血液学改善（HI），应同时注明疾病稳定 未达到部分缓解的最低标准但至少8周以上无疾病进展证据治疗失败 治疗期间死亡或病情进展，表现为血细胞减少加重、骨髓原始细胞百分比增高或较治疗前发展为更进展的FAB亚型完全缓解或部分 至少有下列1项：缓解后复发 骨髓原始细胞比例回升至治疗前水平 粒细胞或血小板数较达最佳疗效时下降50%或以上 血红蛋白下降15g/L或依赖输血细胞遗传学反应 完全缓解： 染色体异常消失且无新发异常 部分缓解： 染色体异常减少50%疾病进展 原始细胞5%者：原始细胞增加50%达到5% 原始细胞5%-10%者；原始细胞增加50%达到10% 原始细胞10%-20%者；原始细胞增加50%达到20% 原始细胞20%-30%者；原始细胞增加50%达到30% 下列任何一项： 粒细胞或血小板数较最佳缓解/化疗时下降50% 血红蛋白下降20g/L 依赖输血生存 结束时点： 总体生存：任何原因死亡 无变故生存：治疗失败或任何原因死亡 无进展生存：病情进展或死于MDS 无病生存：至复发时为止 特殊原因死亡：MDS相关死亡 #病态造血的改变应考虑病态造血改变的正常范围。MDS的IWG血液学改善的疗效标准血液学改善 疗效标准（疗效必须维持8周）红系反应 血红蛋白升高15g/L （治疗前110g/L 红细胞输注减少，与治疗前比较，每8周输注量至少减少4个单位。仅治疗前血红蛋白90g/L且需红细胞输注者才纳入红细胞输注疗效评估。血小板反应 治疗前血小板计数20109/L者，净增值30109/L；（治疗前100109/L 或从20109/L增高至20109/L且至少增高100%中性粒细胞反应 增高100%以上和绝对值增高0.510