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血液病患者麻醉新进展暨南大学附属第一医院麻醉科（暨南大学第一临床学院麻醉学教研室） 广州 510632 Department of Anesthesiology, Jinan University First Affiliated Hospital, Guangzhou 510632 血液系统由血液和造血器官组成。血液系统疾病种类繁多，近几十年来，由于免疫学、病理学、细胞学和分子遗传学等学科的方法和技术的快速发展，并大量应用于血液学的研究，使人们对这些疾病有了更深入的认识，治疗的方法更加有效，生存预期逐步提高。血液系统疾病又常常导致其他器官功能或器质性病变。因此血液系统疾病或血液系统疾病并发其他系统疾病而需手术患者也大量增加。这些疾病势必给麻醉的管理和选择带来困难，甚至威胁病人生命。本文就近几年来几种血液病患者麻醉的新进展作一综述。 一、 镰状细胞疾病与镰状细胞素质 (一) 病理生理 由于11号染色体上的-珠蛋白基因的一个核苷酸被替代引起血红蛋白合成异常的疾病。-珠蛋白第6位谷氨酸被缬氨酸替代，产生血红蛋白S（HBs）病1。 镰状细胞疾病是纯合子状态，红细胞内以HBs为主，HBs与氧的亲和力低，在脱氧的条件下相互聚集成为溶解度很低的多聚体，使红细细胞扭曲成镰状细胞。镰状红细胞生存期缩短容易被破坏而引起溶血性贫血。由于变形能力差阻塞微循环导致急性和慢性组织损伤，阻塞大血管导致器官梗死。由于血管内溶血导致总胆红素升高，体检可见轻微黄疸。镰状细胞素质是杂合子状态，只带有1个镰状细胞基因。在美国黑人中的发病率是8%，被认为是一种良性疾病，大多数人能正常生活6。红细胞内HBs常在20-40%之间6，由于浓度较低，在正常情况下一般不发生镰变，也不发生贫血，临床无症状。镰状细胞素质常与其他异常血红蛋白联合存在，如HBc，此时临床表现与镰状细胞疾病类似。如与HBF联合存在则镰变减少，症状较轻。虽镰状细胞素质被认为是良性的，但在极度生理状态下发生猝死风险增加。镰状细胞状态发生血管阻塞的病理生理很复杂，所有在镰状细胞疾病下发生的终末器官损伤都可在镰状细胞素质发生。缺氧、低温、低流量及酸中毒皆引起红细胞镰变。镰变对机体的影响包括：a. 血管阻塞及血栓形成对中枢神经系统的影响。b.对心、肺产生严重影响。镰状细胞病的病人在20岁时即出现左心室肥大及心脏扩张。镰状细胞贫血患者发生肺梗死及肺不张。尸检已发现肺循环的血栓栓塞。急性肺梗死可引起“急性胸痛综合征”，其特征是发热、，胸痛、，白细胞计数升高、，胸片出现肺浸润征、动脉低氧血症。生理研究表明有通气/血流比值失调和动静脉分流。大约30%的镰状细胞病的儿童肺动脉压升高，在成人，肺动脉压升高与死亡率明显相关，肺动脉压升高是由多因素引起的，血管内溶血导致的内皮细胞功能障碍起了重要的作用7。Katherine C. Wood的研究指出长期溶血引起的NO的合成与代谢异常是镰状细胞疾病血管病的主要原因9。其他机制包括慢性低氧血症、慢性血栓栓塞、无脾症、实质器官和血管内的镰状细胞隔离。肺动脉压升高早期是可逆的，随年龄增长血管发生病变发展为不可逆7。c.脾脏 、脾脏曲折的内部结构和缓慢的血流促进了红细胞的去氧和停滞，导致镰变，血管阻塞。虽然自发性脾梗死发生年龄较早，但还是可能脾肿大扣留红细胞和血小板，产生脾隔离危象。表现为血红蛋白浓度低于6g/dL，这种病人须紧急脾切除d.肝胆，肝内镰变引起疼痛性肝肿大。肝转氨酶常升高。发生色素性胆石症的危险增加5，e,肾脏，肾髓质环境的缺氧，高渗，低PH值，所有这些都易导致镰变和血管阻塞，进而引起肾髓质梗死及至肾乳头坏死，反复发生血尿。排等渗尿反映肾脏已失去浓缩功能。f骨。营养血管阻塞引起骨坏死。30-40%的患者发生股骨头无菌性坏死11，其中的17%需行全髋关节置换。骨髓坏死及随后的骨髓分离产生肺栓塞。 (二) 麻醉与围术期管理 术前评估包括有无血管阻塞症状，发热，感染，脱水以及一些后遗症，特别是肺部后遗症10。镰状细胞贫血病人必须做好充分的术前准备，输液，控制感染，使血红蛋白在一个可接受的范围之内。应根据病人的全身情况，手术来决定是否需要术前输血。建议在行大手术时进行部分交换输血，通过使循环中HbS低于30%来减少镰变1。交换输血与普通输血不同，交换输血是一种快速（1-4小时）花费相对少减少HbS比例，增加HbA浓度的方法。15-20mL/kg浓缩红细胞置换大概10-15mL/kg的全血。它还能够降低血液粘滞度1，增加携氧能力,降低镰变趋势2。输血的目的是为了使红细胞比容达到35-40%，正常血红蛋白达到40-50%1。虽然对接受麻醉的病人进行交换输血的益处没有得到完全证实，有人报道，输血的危险和并发症超过了可能的好处。但肯定的是，对镰状细胞危象是有帮助的1。对于心肺转流的病人，Harban8等报道成功在不进行交换输血的情况下为先天性心脏病患儿行矫正手术的心肺转流。心肺转流时的应激，低温和通过心肺泵时的低流速都促使了镰变和溶血，血管阻塞等其他的并发症的发生1，3。心肺转流有关的危险包括两个，低温和使用心脏停搏液时可能发生冠状血管内的镰变。他们的做法是：使用中低温，避免在心肺转流前降温，心肺转流后把温度降至34OC。为了洗出所有在冠状血管内的细胞，首先使用温停搏液，直到洗出所有冠状血管内的细胞，然后使用5OC的停搏液灌注。为了保证在与病人的血混合时的良好氧合，在心肺转流前使预充液的氧分压高于50kPa。通过使用胶体，、晶体液和浓缩红细胞的预充液，病人的镰状细胞负荷降至8%左右。虽然还没有关于心肺转流时安全的镰状细胞负荷值，但其他手术时为小于30%。由于心肺转流时预充液对病人血液的稀释作用，能够使镰状细胞负荷降至比较安全的范围。术前须检查心电图和胸片以及动脉血气分析。假如术前心电图显示有肺心病的证据，须作超声心动图，放射性核素成像以进一步估计心室功能。 镰状细胞疾病常需进行的手术有：脾切除，胆囊切除，全髋置换术。根据手术需要选择区域麻醉或全身麻醉皆可10。区域麻醉具有扩张血管和提供良好镇痛的优势。全麻能够提供良好的氧供。全麻最常见的并发症是肺不张，但研究表明，其发生率与麻醉无关，而与手术部位有关，上腹部手术发生率最高。麻醉的实施似乎比选择更重要，应该更加注重麻醉的管理。术中避免引起血红蛋白氧饱和度降低和低血流状态的因素，如止血带的使用和手术体位的影响，使用止血带应该列为禁忌。采取预防措施避免引起低温，高温，甚至轻度的低氧血症，低血压，低容量，适当输液和相对高的吸入氧浓度（50%）。动脉置管以便于采血做血气分析，中心静脉置管监测血容量1，12。所有术中使用的液体必须加温，根据血流动力学参数来进行液体治疗和麻醉维持，通过定期动脉血气分析避免缺氧和酸中毒。Mohamed A. M. Youssef13报导镰状细胞疾病病人对在腹腔镜下行胆囊切除术,术前使用保守输血法使病人正常血红蛋白100g/L, 术中反应与正常人没有区别。由于术后疼痛较轻，输液少和早期的活动，并发症的发病率低于传统手术胆囊切除术13。应该注意的是大多数围术期死亡发生于术后，低氧血症和肺部并发症是最重要的危险因素1。为避免这类并发症，术后支持性氧疗，充分镇痛，肺部理疗，早期活动是必要的4。良好的围术期管理需要麻醉师与其他多学科专家的合作10，13。关键是避免低氧血症，低血容量，高血粘滞度，酸中毒，低血压和低温10。经验表明,当HbS超过总血红蛋白的50%时会发生临床血管阻塞危象。 二、 真性红细胞增多症 (一) 病理生理 真性红细胞增多症是一种以克隆性红细胞增多为主的骨髓增殖性疾病，可同时有血小板，白细胞的增多16。发病率1.9-2.6每1000000人17。患者多为中年或老年，平均年龄56.5岁18，男性多于女性。97%的真性红细胞增多症的患者有JAK2 V617F突变，JAK2 V617F突变的发现使我们能够知道真性红细胞增多症的分子学发病机理。JAK2 V617F阴性的病人，JAK2外显子突变为阳性19，20。但其在诊断中的作用还不清楚14。JAK2突变等位基因负荷超过75%的真性红细胞增多症患者发生心血管事件的风险增加，对JAK2V617F等位基因负荷进行量化可能是PV患者发生心血管事件的风险的很好的分层依据21。真性红细胞增多症大部分病人无症状，只在筛查或因为其他疾病检查时而被诊断18。常见症状是腹痛25%，头痛和瘙痒21。8%，呼吸困难和眩晕6%。血管充血,内皮损伤,血小板第3 因子减少及功能异常、血块回缩不良致出血倾向。血小板增多、血流缓慢而血栓形成,表现为栓塞症状。血容量增多,血粘度增高,血流缓慢而组织缺血表现23。虽然发生动脉血栓形成的病人的血红蛋白，总白细胞计数，血小板计数和红细胞容量比静脉血栓形成发生的病人高，但这些因素与动脉血栓形成无明显统计学相关性15。血小板计数正常也可发生静脉血栓形成，反复静脉放血的病人发生血栓形成的风险更高18。血栓性并发症的发生与血红蛋白，红细胞容量，血小板计数无关18。大血管血栓形成主要是因为高血粘滞度15。高尿酸血症可产生继发性痛风，肾结石及肾功能损害。真性红细胞增多症的正确诊断一直是个比较困难的问题，有按红细胞单位公斤体重容量(男36ml/kg,女32ml/kg)或单位体表面积容量，有按红细胞比容的（Hct男60%,女56%）或按血红蛋白量（男185g/L, 女165g/L）21。 (二) 麻醉与围术期管理 术前准备重点在器官功能的评估，降低血液粘滞度。虽然血细胞比容与血栓形成和出血无关，但是血细胞比容降低伴随血液粘滞度的降低减少了血栓形成和栓塞的风险，改善了器官循环。血管功能的修复减少了出血倾向。因此术前推荐维持血细胞比容男性低于45%，女性低于42%孕妇低于36%，血小板计数低于400109/L22。血栓形成与年龄大于65岁，血栓形成史明显相关。发病率与年龄大于65岁，血栓形成史，抗血小板治疗，糖尿病，吸烟，以前有出血和脾切除明显相关。年龄，病程和出血史与发生大出血的可能性相关。血细胞比容和血小板计数与大出血无关。血小板活性而不是血小板计数是血栓形成事件的一个重要的因素，抗血小板治疗可减少心血管事件的发生22。 真性红细胞增多症禁忌区域麻醉，宜选择全身麻醉。麻醉中应注意的问题如下24: 手术前通过血液稀释采集适量自身血储存,一则可以降低红细胞压积和血压,二则术中可实行自身输血。术前尽可能纠正维生素缺乏或其它凝血因子缺乏。因病人有出血倾向,故多采用全身麻醉。全麻实施气管内插管时,应强调保护口咽喉和气管粘膜,以防损伤出血阻塞支气管引起窒息。静吸复合麻醉对血液病病人更适宜,但应控制药量以维持适当的麻醉深度和血流动力学的稳定。麻醉中监测血氧饱和度和呼气末CO2 浓度,以及早发现低氧血症或高碳酸血症。术中可应用激素如氢化可的松100mg 单次静脉缓慢注射,可改善毛细血管功能状态,使出血倾向好转,并可抑制血小板抗体生成,减少血管通透性,提高手术和麻醉的安全性。 三、 血友病 (一) 病理生理 它是一种性连锁出血疾病，由因子和因子缺乏引起。仅次于血管性血友病，它们是最常见的遗传性凝血病。分为A型和B型。A型血友病是由于因子缺乏。B型血友病是由于因子缺乏。血友病血小板功能正常。小的割伤和擦伤不引起过度出血，但是，关节出血可导致致残的长期后遗症，发生率从高到低为膝关节，肘，踝，肩，髋和腕。一些病人描述在关节出血前2小时有发热，刺痛，不安，焦虑的预兆。肌肉血肿也常见。由于腰大肌血肿引起下腹痛而以假定的阑尾炎手术。专业的超声检查可避免这种误诊。舌出血和气道周围肌肉出血可迅速阻塞气流，要求迅速建立人工气道。血尿常见，此时应避免使用抗纤溶药，否则可妨碍上尿路血栓的溶解引起阻塞。鼻衄仅发生在中重度血友病。大约四分之一的血友病患者死于颅内出血。反复关节出血导致关节不稳，最终导致慢性滑膜炎和大关节僵硬29。父母采取的避免受伤的保护性措施导致心理后遗症和青年时的反应性冒险。过度的经济负担产生巨大的社会混乱。正常凝血因子活性的5%为轻度血友病。这种病人常在成人后才诊断。正常凝血因子活性的1-5%为中度血友病。因子，因子低于正常的1%为重度血友病。 (二) 麻醉与围术期管理 手术要求病人的血浆因子浓度达正常的80-100%，术后30%以上持续10-14天。这个浓度对于行广泛性的骨科手术建议延长期限（4-6周）。B型血友病手术要求血浆因子凝血活性达正常的60%，术后10-14天至少20%。A型血友病只需用去氨加压素,对轻中度病人可使因子凝血活性增加2-4倍。重度患者对去氨加压素无反应。择期手术在术前需进行去氨加压素试验性治疗，以确认合适的因子浓度30。当去氨加压素不能使因子升高到合适水平时，应使用浓缩液或冷沉淀提供因子。替代的量直接从病人的缺乏量计算：每公斤体重输一个单位可以使血浆因子凝血活性增加2%。因为所需的量大，新鲜冰冻血浆不能提供足够的因子。B型血友病需要同种异体血制品作替代治疗。去氨加压素不影响因子的血浆浓度。因子的半衰期（约24小时）远超过因子（约8-12小时），术后无需频繁补充因子。但是因子的生物利用度是因子的一半。每公斤体重输一个单位只可以使血浆因子凝血活性增加1%。术后需60%的水平，40%的水平需维持几天，最少20%的活性需达到14天。大的骨科手术应当更长时间的补充因子。因为因子的目标水平明显低于因子。新鲜冰冻血浆对某些轻度B型血友病可提供良好的替代。持续输注因子好于每天一次静脉注射28。原因在于有两点：a大手术时，持续输注减少30-60%的因子，减少了费用。b避免了因子水平的剧烈波动，减少了出血和血栓形成的可能性。另外，凝血酶原复合物浓缩液也可使用。凝血酶原复合物浓缩液应用后可发生深静脉血栓伴或不伴肺栓塞和其他血栓后果。有些中心在用凝血酶原复合物浓缩液的同时，皮下应用肝素，8小时一次来防止血栓并发症，即使是大的手术。重组活化因子适用于有抗因子抗体的血友病患者，它通过与内源性组织因子相互作用使血液凝固，大剂量可激活血小板，促进凝血酶原向凝血酶转化25。活化凝血酶原复合物和重组活化因子的应用使适合无抗因子抗体的血友病患者的手术，有抗因子抗体的血友病患者也能进行27。 麻醉的选择应禁忌硬膜外和脊髓麻醉，在围手术期维持正常因子水平，中重度血友病患者行四肢手术可用外周神经阻滞26。因子的半衰期为8-12小时，需要重复或持续输注来维持合适的血浆水平。1U/kg体重可提高血浆因子水平0.02U/ml。止血的最低水平是0.3U/ml，严重的关节和肌肉出血最低水平是0.5U/ml ，大手术或危胁生命的手术如颅内手术的目标水平是1U/ml 至术后10-15天26。麻醉的基本原则：首先，咨询经验丰富的血液学家。其次，避免肌肉注射药物，术前一周不可服任何含阿斯匹林的制剂。第三。应将小手术尽量靠近大手术以避免昂贵的反复替代治疗。第四，口腔手术鼓励附加应用抗纤溶药如氨基乙酸和氨甲环酸。第五，手术需安排在一个星期的头几天做以提供最佳的因子检验的实验室服务，同样，在手术开始前保证有足够的替代因子，以及术后两个星期的用于维持正常凝血水平的替代因子。最后麻醉医师作为病人临床组的一部分必须积极保持与内科医师，外科医师和血液学家的沟通。 四、 血管性血友病 (一) 病理生理 血管性血友病是常染色体显性遗传引起的血管性血友病因子异常的最常见的遗传性出血疾病31。血管性血友病因子是由内皮细胞和血小板分泌的一种多聚体大分子蛋白质，分子量在600Kd-20百万道尔顿之间。血管性血友病因子单聚体分子量250Kd。血管性血友病因子储存在内皮细胞的weibel-palade小体和血小板的颗粒。凝血酶使血小板释放，组胺使内皮细胞释放血管性血友病因子。血管性血友病因子固定于内皮下。完整的内皮阻止内皮下与胶原结合的血管性血友病因子与脉管系统内循环的血小板接触。血管损伤破坏了这个屏障，于是结合的血管性血友病因子暴露于循环中的血小板及其表面的糖蛋白受体GPIb。血小板的粘附启动了凝血的血小板阶段，形成血小板止血栓。瑞斯托斯丁霉素是与万古霉素类似的抗生素，易化GPIb-vWf相互作用。所以它也用以检验vWf的活性。vWf对因子有两种作用。首先，它通过两分子的N端以非共价键与因子结合。这种结合保护了因子不会被降解和清除，延长血浆半衰期。其次，vWf辅助了因子分泌。vWf就像交通工具般把因子带到接近血小板磷脂表面使因子更容易的发挥止血作用。血管性血友病分为三型32，型，指血管性血友病因子量减少。型，血管性血友病因子质的异常。型，血管性血友病因子完全缺失。型又分为几个亚型。A型是指选择性高分子量血管性血友病因子多聚体缺乏导致的血小板粘附减少。B型是指与血小板GpIb亲和力增加。它们自动与正常血小板结合，加速了血小板和大分子vWf多聚体的清除。M型是指大小分布而相对正常的血管性血友病因子多聚体而血小板粘附明显缺陷。N型是指与因子的亲和力明显降低。与型型相比，型没有vWf合成。免疫系统缺乏与vWf免疫因子的接触，使型vWd有形成抗vWf抗体的危险。血小板粘附受损引起出血素质。病人有皮肤粘膜下出血，不发生血友病的关节和肌肉出血。瘀斑，鼻衄，伤后小手术后过多出血，月经过多是vWd的特点。由于它的急性时相反应物的性质，vWf的浓度在不同时间变化大。感染，妊娠，避孕药，手术，和其他形式的应激增加vWf的浓度，这种多变的临床表现给诊断带来困难。vWd特点就是出血时间延长。虽然vWf缺乏影响因子浓度，激活部分凝血活酶时间试验对vWd不敏感。激活部分凝血活酶时间延长表示中度严重的vWd，vWd的确诊需要通过免疫检测抗原和瑞斯托霉素辅因子活性试验。因为瑞斯托霉素诱导vWf与血小板膜糖蛋白Ib结合，血浆中vWf与诱导的血小板聚集程度有关。运用各种先进的试验可以区分不同类型的vWd。免疫电泳可以辨认各种vWf的多聚结构，成为疾病分型的基础。O型血病人的vWf浓度比其他人低，所以她们可能被误诊为vWd。 (二) 麻醉与围术期管理 去氨加压素是血管加压素的合成异构体，使内皮释放vWf和因子，使血浆vWf浓度增加2-6倍33。是轻中度型vWd可供选择的治疗方法。在给要做手术的病人应用之前应做去氨加压素试验治疗，以确定应用后瑞斯托霉素辅因子活性有适当增加。去氨加压素可用静脉制剂，0.3µg/kg，20-30分钟以上，或浓缩鼻内制剂，每个鼻孔75µg。12-24小时一次，大部分病人不对反复应用去氨加压素产生快速耐药。A型病人，去氨加压素只释放vWf低分子量单