饲料中常见霉菌毒素的中毒症及危害.doc

饲料中常见霉菌毒素的中毒症及危害（综述） 易中华1吴兴利2 （1江西农业大学动物科技学院江西南昌330045；2中国农业大学动物科技学院北京100094） 饲料霉变的典型特征是产生霉菌毒素，可造成高达10的经济损失，是饲料工业和畜牧业生产中不可忽视的问题。霉菌毒素不但对动物产生毒害作用，而且可通过食物链危及人类健康。动物对霉菌毒素的临床反应与其它化学毒物的反应相似，表现为急性、亚急性或慢性病症，并具有剂量和时间依赖关系。急性中毒可产生毁灭性影响，而且由于可疑饲料在检测前就被采食，中毒难以诊断和治疗。由于大量化学结构不相关的霉菌毒素产自不同真菌，很难准确指出某特定疾病发作是何种毒素造成的。动物慢性中毒症可降低生产性能、降低体重和饲料转化效率、降低肉和蛋的产量、抑制免疫并增加疾病发生率、损害重要组织器官、扰乱繁殖性能，引起的经济负面影响是急性发病和死亡的几倍。饲料和食品中的霉菌毒素有致癌的潜在危险，还有一些微妙的未知毒性作用，这与全球关注的健康危机紧密相关。现将饲料中几种常见霉菌毒素的中毒症及危害介绍如下： 1黄曲霉毒素（Aflatoxins） 黄曲霉毒素是黄曲霉（Aspergillusflavus）的一种代谢产物，目前已发现黄曲霉毒素及其衍生物有20种，以毒素B1、B2、G1和G2的毒力最强，在紫外线照射下，B1、B2呈蓝紫色荧光，G1、G2呈黄绿色荧光，它们都具有致癌作用，导致动物和人类肝损害和肝癌，其中又以B1的致癌性最强。当B1进入机体后，在肝细胞内质网中的混合功能氧化酶的催化下，转变为环氧化黄曲霉毒素B1，再与DNA及RNA结合，并发生变异，使正常肝细胞转化为癌细胞。可见，黄曲霉毒素是一种肝毒性很强的毒素。黄曲霉毒素作用机理是影响细胞膜，抑制RNA合成并干扰某些酶的感应方式，中毒症状无特异表现，按症状的严重程度不同，临床可表现为发育迟缓、腹泻、肝肿大、肝出血、肝硬化、肝坏死、脂肪渗透、胆道增生等。其毒性因剂量、中毒持续时间、动物种类、品种、饲粮或营养状况等因素不同而不同（见图1）。家畜对黄曲霉毒素的易感性其顺序是：小鸭小猪犊牛肥育猪成年牛绵羊。 图1黄曲霉毒素攻毒递增剂量与豚鼠肝脏变化。上排最左边豚鼠未接毒，下排最右边豚鼠接毒剂量最大。注意到，豚鼠肝的苍白色随黄曲霉毒素剂量的增加而增加。 黄曲霉毒素摄入剂量过大时可致死，亚致死量可产生慢性毒性，长期摄入低剂量黄曲霉毒素可致癌(Sin nhuber等，1977；Wogan和Newberne，1967)。一般情况下，动物年龄越小，其敏感性越高；雌性动物比雄性动物具有更强的耐受性；营养状况越差越容易发病；怀孕母畜比未怀孕母畜更容易产生反应。黄曲霉毒素已引起人们对公共卫生问题的强烈关注，因为黄曲霉毒素广泛存在于被污染的花生、玉米、大豆、油类等食物中，是人类致癌的潜在因子。 虹鳟鱼是早期研究黄曲霉毒素的试验动物，它们对黄曲霉毒素很敏感，其半数致死量按等比例混合黄曲霉毒素B1和G1计算为0.51.0mg/kg(Lee等，1991)。饲粮中黄曲霉毒素的肝细胞恶性瘤致病几率高达8.010-8。虹鳟鱼在早期发育阶段对性疾病很敏感。将鱼苗或胚胎浸在黄曲霉毒素含量为0.5mg/kg的水中半小时，9个月后3040的鱼患有肝细胞癌(Sinnhuber等，1977)。根据Lee等(1991)综述黄曲霉毒素在对鱼的毒性，黄曲霉毒素导致加利福尼亚州鱼苗孵化场黄曲霉毒素中毒症流行，并很可能是鱼肝癌流行的原因。据调查，受黄曲霉毒素污染的棉籽粕是发病的原因。虹鳟鱼采食含黄曲霉毒素的饲料后，逐渐发展为肝癌(Sin nhuber等，1977)。 黄曲霉毒素的中毒症在哺乳仔猪、生长猪、育肥猪和种猪上有报道。临床和病理症状包括：体增重减速，饲料转换效率下降，中毒性肝炎，肾病变，全身出血(Hoerr和Andrea，1983；Miller等，1981，1982)。黄曲霉毒素对猪的毒性作用因年龄、饲粮、含量和中毒持续时间等的变化而变化。猪从断奶至上市，饲粮黄曲霉毒素耐受量为0.3mg/kg(Monegue等，1977)。猪饲喂了毒素含量为24mg/kg的日粮可引起急性致死性中毒，临床症状表现为精神沉闷和厌食，进一步可发展为贫血、腹水、黄疸和出血性腹泻，并出现以低凝血酶原血为特征的凝血病。剖检肝小叶中心出血，引起肝脏呈淡褐色或陶土色。浆膜下层瘀斑和出血，小肠和结肠出血。随着肝脏、肾脏重要的代谢系统遭受黄曲霉毒素影响而出现病变后,继而损害免疫系统，因此并发各种传染病。生长-肥育猪日粮含黄曲霉毒素200400g/kg,临床反应为生长受阻和饲料利用率降低，可能有免疫抑制作用；日粮含400800g/kg，临床反应为肝脏显微损伤、胆管炎、肝炎，有免疫抑制作用；日粮含8001200g/kg，临床反应为生长受阻、采食量减少、被毛粗糙、黄疸、低蛋白血症；日粮含12002000g/kg，临床反应为黄疸、凝血病、精神沉闷、厌食，部分动物死亡；日粮含黄曲霉毒素大于2000g/kg，临床反应为急性肝病和凝血病，动物在310天内死亡。 牛的急性黄曲霉毒素中毒症有详尽的记载。临床症状包括：采食量下降，泌乳量骤降，体重减轻，肝损害(Bodine和Mertens，1983)。但自然条件下发生的慢性中毒持续时间长，由于奶牛和肉牛饲料转化效率降低、免疫抑制、繁殖力下降，造成的经济损失可能更大(Bodine和Mertens，1983)。黄曲霉毒素降低瘤胃纤维素的消化、挥发性脂肪酸的组成和蛋白质的水解，从而影响瘤胃体内外消化功能(Dvorak等，1977；Fehr和Delage，1970)。黄曲霉毒素还可降低阉牛瘤胃的蠕动(Cook等，1986)。 奶牛长期采食受黄曲霉毒素污染的玉米(120g/kg)，造成严重的健康问题(Guthrie，1979)。症状包括：产小而不健康犊牛，腹泻，急性乳房炎，呼吸系统失调，直肠脱垂，毛发脱落，采食量下降等。据报道，采食受黄曲霉毒素污染的玉米(120g/kg)5个月后，繁育效率下降2；更换受污染玉米后，泌乳量增加28。奶牛黄曲霉毒素中毒的另一特点是黄曲霉毒素B1羟化转变为黄曲霉毒素M1和M2，后者分泌在乳中，可危及人类健康。荷斯坦奶牛饲喂含黄曲霉毒素B1饲料7天后，乳中含有黄曲霉毒素M1；但停喂4天后，乳中检测不到黄曲霉毒素M1(Applebaum等，1982；Price等，1984)。 黄曲霉毒素给禽业造成巨大的经济损失，影响面涉及到雏鸭、肉鸡、蛋鸡、火鸡和鹌鹑等。临床中毒症状包括：厌食，体增重下降，产蛋量下降，出血，胚胎毒性，对环境和微生物等应激因子敏感性增加(Edds和Bortel，1983)。幼禽中毒多呈急性，表现为食欲不振，精神沉郁，嗜睡，消瘦，冠苍白，贫血，排血色稀粪，叫声嘶哑，最后衰竭而死。雏鸭还表现鸣叫，脱毛，生长缓慢，步态不稳，跛行，呈企鹅状行走，腿和脚由于皮下出血而呈淡紫色。死亡前出现共济失调，头颈呈角弓反张状等症状。慢性中毒主要表现为食欲减少，消瘦，衰弱，贫血，严重者呈全身恶病质等现象。成年禽耐受性稍高，中毒后多呈慢性经过，主要表现在精神沉郁，翅下垂，羽毛松乱，缩颈，食欲减退，产蛋减少，产蛋期推迟，呼吸困难，有的可听到沙哑的水泡声，少数可见浆液性鼻液。火鸡对黄曲霉毒素也非常敏感。肉鸡饲喂含(1.5mg/kg)黄曲霉毒素量高的饲粮，可引起组织病理学改变，如脂肪肝，坏死，胆管增生(Carnaghan等，1966)。肉鸡饲喂上述一半含量(0.75mg/kg)黄曲霉毒素污染的饲粮，临床中毒症状表现为：血液蛋白含量过低，血色素含量下降，血浆甘油三酸酯、磷脂和胆固醇含量下降(Brown和Abrams，1965；Tung等，1972)。黄曲霉毒素可降低肉鸡体内几种消化淀粉、蛋白质、脂类和核酸的酶的活性(Osborne和Hamilton，1981)，造成营养素吸收障碍。蛋鸡饲喂受污染玉米（黄曲霉毒素含量接近半数致死量），产蛋量下降5(Hamilton，1971)。饲喂受污染玉米（黄曲霉毒素含量高达10mg/kg）4周后，蛋鸡产蛋量和蛋重均降低；总蛋黄重和蛋黄在蛋中的比例下降(Huff等，1975)。 2单端孢霉烯族毒素（Trichothecenes） 动物单端孢霉烯族毒素（Trichothecenes）中毒症状包括：体重减轻，饲料转化率下降，拒食，呕吐，血痢，严重皮炎（图2），出血，红细胞减少，凝血不良，免疫力下降，产蛋量下降，流产，死亡(Morehouse，1985)。组织学损伤表现为肠道黏膜增生组织、骨髓、脾脏、睾丸和卵巢等组织坏死和出血。单端孢霉烯族毒素通过影响DNA和RNA的合成及其通过阻断翻译的启动而影响蛋白质合成，其多数毒性作用源于此机理。 图2雏火鸡摄入含T-2毒素10mg/kg日粮达3周，产生的严重口腔损伤 T-2毒素是第一种被发现的单端孢霉烯族毒素，由三线镰刀菌或念珠球菌属产生。T-2毒素属于组织刺激因子和致炎物质，直接损伤皮肤和粘膜。对其毒性特征的报道较早，中毒症状表现为厌食，呕吐，瘦弱，生长停滞，皮肤、粘膜坏死，胃肠机能紊乱，繁殖和神经机能障碍，血凝不良，肝功能下降，白细胞减少和免疫机能降低。饲粮中含量超过0.4mg/kg，该毒素就会使动物产生中毒症状。T-2毒素的最大危害是抑制动物免疫，造成免疫力低下，易发生其他疾病。 脱氧雪腐镰菌烯醇（Deoxynivalenol，DON）是一种单端孢霉烯族毒素，由污染小麦的雪腐镰刀菌和寄生在谷物的燕麦镰刀菌产生。常见于北美和欧洲谷物籽实，引起严重的动物健康问题(Miller等，2001；Rotter等，1996)。大剂量脱氧雪腐镰菌烯醇可引起动物急性死亡，低剂量的该毒素则造成生产性能和免疫机能下降(Pier等，1980)。单胃动物，尤其是猪，对脱氧雪腐镰菌烯醇敏感性很高；而鸡和火鸡，还有反刍动物，则有较高的耐受性(Pre lusky等，1994)。 猪采食受脱氧雪腐镰菌烯醇污染饲料(2mg/kg)的主要临床症状是，采食量和体增重下降(Friend等，1982；Rotter，1994；Trenholm等，1984)。生长猪饲料脱氧雪腐镰菌烯醇达1.3mg/kg时，饲料采食量显著降低；脱氧雪腐镰菌烯醇达12mg/kg时，完全拒绝采食；脱氧雪腐镰菌烯醇达20mg/kg时，则出现呕吐症状(Abbas等，1986；Forsyth等，1977；Young等，1983)。急性脱氧雪腐镰菌烯醇中毒最常见症状表现为：腹部疼痛，唾液增多，不舒适；饲粮含量高时则出现呕吐症状(Vesonder和Hesseltine，1981；Young等，1983)。因此，脱氧雪腐镰菌烯醇又称呕吐毒素（Vomitoxin）。在记载的典型临床病例中，毒害反应并没有那么广泛，因为猪可通过调节饲料采食量来控素的摄入量（Chavez和Rheaume，1986；Friend等，1986；Harvey等1989)。虽然猪摄入脱氧雪腐镰菌烯醇可改变血液生化指标，但这种影响与机体营养状况密不可分(Lun等，1985；Young等，1983)，即体重损失是采食量显著下降的结果。但是消化生理和血浆蛋白的改变的确是脱氧雪腐镰菌烯醇的一种特定毒性反应(Pre lusky等，1994；Rotter，1994，1995)。 猪的脱氧雪腐镰菌烯醇毒性程度与年龄、性别和受污染毒素来源等有关(Trenholm，1984；Foster等，1986；Prelusky等，1994)。最初研究报道脱氧雪腐镰菌烯醇毒害作用来自于人为的在饲料中加入5mg/kg纯脱氧雪腐镰菌烯醇(Trenholm等，1984)，但自然污染饲料的情况要复杂得多。因为禾谷镰刀菌（F.graminearum）不仅产生脱氧雪腐镰菌烯醇，还有其它很多代谢产物(Miller，1995)。霉菌毒素中毒症可由多种毒素造成，未知毒素、共轭毒素和其它来源毒性因子可能对动物产生严重的毒性反应(Foster等，1986；Prelusky等，1994)。 家禽对脱氧雪腐镰菌烯醇的敏感性比猪低得多。饲粮脱氧雪腐镰菌烯醇含量高达8g/kg时，对生产性能不会造成有害影响(Hamilton等，1985，1986)。快速生长肉鸡的敏感性高于蛋鸡，可引起拒食(Huff等，1986)。7日龄肉鸡口服脱氧雪腐镰菌烯醇的半致死量（LD50）大约是140mg/kg。脱氧雪腐镰菌烯醇的主要毒性特征是：全身性出血，尿酸盐沉积，神经毒和上消化道炎症(Huff等，1981)。 反刍动物对脱氧雪腐镰菌烯醇不太敏感，因为瘤胃可代谢清除这种毒素(King等,1984)。奶牛饲喂含6.4mg/kg饲料6周(Trenholm等，1985)或66mg/kg饲料5天(Ct等，1986)，没有表现任何疾病或生产性能降低的征候。但Whitlow等(1994)建议，从泌乳量和受脱氧雪腐镰菌烯醇污染饲料的流行病学研究结果看，还需要调查研究受脱氧雪腐镰菌烯醇污染饲料中其它毒素的情况。 3赭曲霉毒素A（OchratoxinA） Hamilton等(1982)首次报道了大规模的火鸡赭曲霉毒素中毒症，此后在美国、加拿大及欧洲各国的家禽和猪场也有报道。赭曲霉毒素(Ochratoxins)是由多种曲霉和青霉菌产生的一类化合物，依其发现顺序分别称为赭曲霉毒素A(OTA)、赭曲霉毒素B(OTB)和赭曲霉毒素C(OTC)。赭曲霉毒素的毒性强弱顺序是：OTAOTCOTB。这在很大程度上取决于分子中第八位羟基的电离常数大小。OTB和OTC在被污染饲料中的含量一般较低，对大多数动物的毒性较赭曲霉毒素A小。 赭曲霉毒素A（OTA）由几种曲霉和青霉产生，是一种肾毒性霉菌毒素，自然情况下中毒主要影响肾脏(Krogh，1977)。猪赭曲霉毒素A中毒对肾功能的影响包括：损害近端肾小管，改变尿液分泌，增加尿中葡萄糖的分泌(Krogh，1976)。饲料中赭曲霉毒素水平大于510mg/kg可出现肾外毒性，症状表现为：肠炎，淋巴组织坏死，脂肪肝(Szczech等，1973)。 在赭曲霉毒素中毒发病期间，鸡和火鸡都表现为生产性能下降。症状还包括：生长减缓，饲料转化率下降，肾病变，死亡。中毒家禽对埃希氏大肠杆菌引起的气囊炎的易感性显著增加(Hamilton等，1982)。火鸡赭曲霉毒素A中毒表现为拒食，但这种症状没有在鸡上观察到(Burditt等，1984)。 赭曲霉毒素A也对蛋鸡产蛋量产生有害影响。研究表明：试验蛋鸡饲喂含赭曲霉毒素A饲料（0.252.0mg/kg）12周，产蛋量随毒素剂量增加而减少；高剂量赭曲霉毒素A还降低蛋壳品质，增加血斑蛋和肉斑蛋百分比例(Shirley和Tohala1983)。 4环匹阿尼酸（CyclopiazonicAcid） 环匹阿尼酸（Cyclopiazonicacid，CPA）是由曲霉菌及青霉菌的几个菌种产生的。据报道，环匹阿尼酸比黄曲霉毒素更频繁地出现在被曲霉菌污染的花生上。一般认为，这种霉菌与黄曲霉联系在一起。有人从食品和饲料中分离出大量青霉菌，从中鉴定出数十种真菌毒素，而其中最多的就是环匹阿尼酸。环匹阿尼酸和黄曲霉毒素经常被同时发现，而环匹阿尼酸毒性可能比黄曲霉毒素更强。因此，在诊断黄曲霉毒素中毒症时，环匹阿尼酸的作用可能值得考虑。 环匹阿尼酸对大白鼠、狗、绵羊、蛋鸡和肉鸡的生物学影响已作了全面描述(Bryden,1991)。环匹阿尼酸临床中毒症状包括：厌食，腹泻，发热，脱水，失重，共济失调，瘫痪，临死前伸肌痉挛(Dorner等，1983；Lomax等，1984；Nuehring等，1985；Purchase，1971)。环匹阿尼酸中毒动物病灶组织学检查结果为：消化道充血，出血，病灶中心溃疡。多数组织器官，包括肝、脾、肾、胰和心肌，病灶中心出现大面积溃疡(Cullen等，1988；Dorner等，1983；Lomax等，1984；Nuehring等，1985；Pur chase，1971)。肉鸡接毒环匹阿尼酸后骨骼肌病变恶化，其特征是肌纤维膨胀或破裂(Cullen等988)。 环匹阿尼酸能与金属阳离子螯合(Gallagher等.1978)，螯合的阳离子（如Ca2+、Mg2+、Fe2+）可能对其毒性起重要作用。环匹阿尼酸污染饲料影响蛋鸡蛋壳的正常形成，容易产薄壳蛋和破壳蛋(Bryden，1991)。大白鼠和鸡口服或腹腔注射环匹阿尼酸，大约50环匹阿尼酸在3小时内分布在骨骼肌中(Norred等，1985，1988)。其它研究显示，环匹阿尼酸可残留在乳和蛋中(Dorner等，1994)。环匹阿尼酸也可出现在玉米、花生、奶酪和Kodo稷中(Richard等，1989)。 5牛毛草碱（FescueAlkaloids） 长牛毛草是一种生长在美国的多年生草本植物，种植面积约4千万公顷。虽然牛毛草能耐牧和耐受恶劣环境，但奶牛采食后的体增重和繁殖力表现很差。这是因为长牛毛草上寄生的一种植物内生真菌（Neotyphodiumcoenophialum）产生一种被称为牛毛草碱的生物碱，引起动物中毒。牛毛草碱中毒症状包括：“牛毛草足”，脂肪坏死，夏季抑郁，夏季中毒(Cheek，1998；Thompson和Stuedemann，1993)。动物采食受Neotyphodiumcoenophialum感染的牛毛草，表现为：体增重下降，体温升高，皮毛粗乱，足、耳、尾等组织坏死，怀胎率下降。不同症状的临床表现随环境温度变化而变化。夏季，发烧是主要症状；冬季，则为“牛毛草足”，症状表现为严重坏死(Bryden，1994)。马采食长牛毛草的主要中毒特征为繁殖异常(Cross，1997)。受感染的牛毛草中的不同生物碱中，麦角碱样生物碱是这种中毒症的原因(Bacon等，986)。麦角瓦灵(Ergovaline)是在众多受感染长牛毛草样品中发现的一种主要麦角碱(Rottinghaus等，1991)。但是，受内生真菌感染的牛毛草还含有很多其它的生物碱，很可能中毒症是这些生物碱共同作用的结果(Porter,1995)。 在美国，大约22%的牛群在牛毛草草场放牧。由于牛毛草碱的影响，如果断奶犊牛体增重减少25%，则每年经济损失超过5亿美元；考虑到怀犊率减少，每年的损失还要增加3亿美元。冬季“牛毛草足”虽然只发生在少数牛群，但使经济损失进一步扩大(Robbins等，1986)。牛毛草碱中毒造成脂肪组织坏死，腹部坏死脂肪硬块阻碍了食糜的流动，致使产犊困难。 6甘薯醇 家畜吃入一定量的黑斑病、软腐病甘薯均可引起中毒，其主要特征为呼吸困难，急性肺水肿及间质性肺气肿，并于后期引起皮下气肿。本病多发生于牛，羊次之。猪亦有发生。 引起发病的毒素是一种碳氢化合物，主要为甘薯醇。这些毒素抗高温力强