幽门螺杆菌的致病因子.docx

幽门螺杆菌的致病因子本篇文章来自百拇医药网 原文链接：/html/DirDu/2003/12/15/69/24/07.htm崔梅花,胡伏莲,北京大学第一医院消化科 北京市 100034 项目负责人:胡伏莲,100034, 北京市西城区西什库大街8号,北京大学第一医院消化科. 电话收稿日期:2003-06-06 接受日期:2003-07-24 摘要现已明确，幽门螺杆菌(Hp)与慢性胃炎、消化性溃疡、胃腺癌和黏膜相关性淋巴样组织(MALT)淋巴瘤密切相关.Hp呈螺旋形，有鞭毛、适应性的酶和蛋白，这使他能在胃腔不利的酸性环境中定植和生存.Hp产生的毒素和有毒性作用的酶能破坏胃黏膜屏障，他还能使机体产生炎症和免疫反应，影响胃酸的分泌，最终导致一系列疾病的形成.以上Hp的特性、对胃黏膜的损伤及其对人体的损伤过程中，Hp的致病因子发挥了重要作用，但其确切机制并不十分清楚.本文结合国内外文献综述了Hp的致病因子及其致病作用、致病机制以及与临床疾病的关系，并对近年Hp致病因子的研究进展作了较详细的介绍. 崔梅花,胡伏莲. 幽门螺杆菌的致病因子.世界华人消化杂志 2003;11(12):1993-1996 0 引言幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，Hp)致病机制非常复杂，Hp致病因子对胃黏膜的损伤及其对人体损伤机制至今尚未完全明了.目前认为Hp的致病机制包括:Hp的定植、毒素引起的胃黏膜损害、宿主的免疫应答介导的胃黏膜损伤以及Hp感染后胃泌素和生长抑素调节失衡所致的胃酸分泌异常等.参与Hp致病的因子分为定植因子和毒力因子等.其中定植因子是Hp感染的首要条件.Hp 本身的动力装置、黏附特性、有毒性作用的酶以及多种毒素既有利于其定植，也有助于Hp在高酸环境下存活，最终是否致病，有赖于Hp菌株的不同及宿主的差异1. 本文综述这些致病因子的致病作用及其致病机制. 1 Hp 致病因子及其致病作用Hp致病因子很多，按其致病机制及特点，通常将Hp致病因子大致分成四大类:(1)与Hp定植有关的致病因子;(2)以损伤胃黏膜为主的致病因子;(3)与炎症和免疫损伤有关的致病因子;(4)其他致病因子.以下将分别论述. 1.1 与Hp定植有关的致病因子 1.1.1 鞭毛Hp 在体内呈螺旋状，一端有4-6根单极带鞘鞭毛，这是Hp特殊的动力装置，使他能快速穿过胃腔的酸性环境，并穿过厚厚的黏液层而定居于胃黏膜表面2.动物试验证明无鞭毛Hp突变株不能定植于悉生乳猪胃黏膜上，说明Hp的动力对其定植是必需的3. 1.1.2 尿素酶Hp的尿素酶位于Hp的表面和胞质内4，5，其活力在目前所知的产尿素酶的细菌中是最大的，使他在尿素浓度很低的胃液中充分发挥作用6-8.Hp的尿素酶产生的“氨云”围绕在Hp的周围，使细菌周围呈中性环境，保护Hp免遭破坏9.Eaton et al 10通过动物试验研究，发现尿素酶阴性突变株不能定居于悉生乳猪，有尿素酶活性的等量Hp菌株却使悉生乳猪发生了胃炎.并指出尿素酶的主要作用可能不仅是在胃内低pH环境下起保护作用，在Hp的定植中可能还存在其他机制，包括:(1)尿素酶是细胞外膜蛋白，可作为黏附分子参与Hp定植;(2)尿素酶能产生电化学梯度，参与ATP合成，即与Hp的能量代谢有关，而促进其定植. 1.1.3 Hp的黏附特性 Hp定植于胃内的一个重要因素是细菌具有黏附于胃黏膜的特性.Hp 紧密黏附于胃黏膜表面，避免其与胃内食物一道排空，及因表面上皮细胞和黏液层的脱落而被快速清除.近期研究显示，Hp对黏膜的特殊黏附能力不仅有助于其定植在胃黏膜表面，而且黏附本身即能通过改变上皮细胞的骨架直接损伤胃黏膜，可能与Hp黏附到上皮细胞后形成的黏附基垫(adherencepedestals)有关，使微绒毛减少或消失9. 1.2 以损伤胃黏膜为主的致病因子 1.2.1 空泡毒素(VacA)与细胞毒素相关蛋白(CagA)vacA 基因在所有Hp菌株中均存在，但仅有50%左右菌株有VacA表达.VacA对胃上皮有直接的毒性作用，损伤上皮细胞，使胞质内形成空泡，造成胃黏膜的损伤和延缓胃上皮的修复11.CagA 常在VacA + 菌株中出现，与VacA活性密切相关.60-70 % Hp菌株有cagA基因，几乎所有cagA+菌株均产生CagA，对胃黏膜造成损伤.国内外已做了大量的实验来研究Hp毒素对胃黏膜的损伤.Ghiara et al 12用VacA+菌株培养上清液反复接种大鼠导致动物黏膜损伤，而VacA-突变株则不能造成这种损害.在国内，我们研究了Hp标准菌株(NCTC11637)的培养上清液对BALB/C小鼠胃黏膜的损伤.经毒素处理的小鼠胃黏膜，普通病理观察可见上皮细胞有空泡形成，部分上皮细胞排列紊乱，腺体结构破坏或消失，有的小鼠黏膜出现糜烂，糜烂处可有大量炎细胞浸润;超微结构观察可见细胞间隙增宽，微绒毛稀疏、脱落，线粒体和粗面内质网肿胀，有的形成空泡，吞噬溶酶体增多;而无毒素组及生理盐水组小鼠胃黏膜的普通病理及超微结构基本正常13.我们还研究了VacA空泡变性实验.Hp标准菌株(NCTC11637)培养上清液在1:10，1:20，1:40-1:320均能使Hela细胞形成空泡变性，但在1:640，1:1280时其变性能力下降.研究中还发现Hp阳性者72.7 % (24/33)患者血清具有中和VacA的活性，而Hp阴性者无1例有中和VacA的活性(0/22)14.以上研究均证实了细胞毒素可对胃黏膜造成损伤，其在导致胃部疾病方面起重要作用.而目前我们正在进行Hp毒素致胃黏膜损伤机制方面的研究. 1.2.2 脂多糖(LPS) Hp分泌LPS，刺激胃上皮细胞分泌IL-8，在感染宿主的胃黏膜内诱导局部的炎症反应15;LPS还参与胃上皮细胞分泌胃蛋白酶原，胃蛋白酶的蛋白水解作用，造成上皮的损伤，与溃疡病的形成有关16. 1.2.3 尿素酶 尿素酶对Hp有保护作用，但对宿主有直接的毒性作用，造成胃黏膜屏障的损害.尿素酶水解尿素产生的氨与组织的损伤有关.氨能降低黏液中粘蛋白的含量，破坏黏液的离子完整性，削弱屏障功能，造成H+反向弥散17.氨还消耗需氧细胞的a-酮戊二酸，破坏三羧酸循环，干扰细胞的能量代谢，造成细胞变性18.氨与水达平衡时产生的羟基有细胞毒作用.有研究显示，高浓度的氨可导致细胞的空泡变性，其结果类似于VacA所致的空泡变性19.氨还为细菌本身蛋白的合成提供了氮源20.同时，尿素酶本身也可直接造成宿主的组织损伤20. 1.2.4 溶血素 溶血素能阻止吞噬细胞的吞噬功能，对Hp有一定的保护作用，但他有细胞毒性，能介导炎症反应，造成胃黏膜屏障的损害21. 1.2.5 脂酶和蛋白酶Hp合成和分泌脂酶和蛋白酶，能降解胃上皮的黏液层，使其失去保护特性.蛋白酶使粘蛋白多聚体解聚，而脂酶尤其磷脂酶A2使黏液脂质降解，最终导致溶血卵磷脂生成和黏膜疏水性保护层丧失22.溶血卵磷脂的破坏作用还表现在Hp抑制黏液细胞的分泌，对胃上皮的保护功能丧失. 1.3 与炎症和免疫损伤有关的致病因子 1.3.1尿素酶 尿素酶是一种大分子，具有抗原性.Hp能刺激人中性粒细胞的氧化爆发(oxidativeburst)，产生H2O2，氧化氧氯离子，进而与尿素酶水解尿素时释放的氨发生反应，形成毒性更强的单氯胺，参与损伤过程23.同时，尿素酶可以作为白细胞的趋化因子，吸引炎症反应细胞，引起胃黏膜局部的炎症，造成对胃上皮细胞的间接损伤. 1.3.2 脂多糖LPS Hp的LPS主要表达人类Lewis抗原的2型抗原决定簇，即LewisX和LewisY，这些抗原决定簇也分布在壁细胞表面和胃腺体.感染Hp菌株的患者产生对Lewis抗原决定簇的抗体，通过自身免疫反应造成胃黏膜损伤24. 1.3.3 细胞毒素相关蛋白CagA CagA是一种免疫原性抗原，诱导胃上皮细胞产生IL-8，形成强烈的免疫反应，造成胃黏膜损伤，与较重的胃、十二指肠疾病密切相关25. 1.3.4 热休克蛋白(Hsp) Hsp 是存在于原核生物和真核生物中的一种高度保守的蛋白质，正常细胞低表达，对维持正常的细胞功能有一定作用.Engstrand et al 26对Hp阳性胃黏膜活检标本进行免疫染色研究，发现胃黏膜上皮内g/T细胞增多，同时上皮细胞表达Hsp，故推测g/T细胞参与了Hp引起的自身免疫，与自身Hsp有交叉反应，引起胃组织的炎性损伤. 1.3.5 趋化因子Hp能分泌中性粒细胞和单核细胞的趋化因子.这些趋化因子穿过黏膜，进入组织后诱发趋化反应、氧化反应、中性粒细胞脱颗粒等免疫病理反应，引起胃黏膜损伤. 1.4 其他致病因子 1.4.1 过氧化氢酶(触酶)和过氧化物歧化酶(SOD) Hp 感染后中性粒细胞会移行到上皮处来杀灭Hp.中性粒细胞吞噬空泡中含有过氧化物，通过脂质过氧化和蛋白变性而起杀菌作用.Hp的SOD能把过氧化物转为H2O2，然后通过触酶把H2O2分解为H2O和O2，避免被白细胞杀伤18.此2种酶对Hp起保护作用，从而使其发挥致病性. 1.4.2 离子结合蛋白 离子是细菌生长所需的重要因子. Hp能合成一种细菌铁蛋白(Pfr)，调节螯合铁离子摄入细菌体内，提供细菌正常生活所需的铁离子27.Hp尿素酶及Hsp的许多生物活性均需要镍离子的参与.Hp 能合成镍离子转运因子(NixA)28和/或富含组氨酸金属结合蛋白(Hpn)29，在镍离子的转运过程中发挥作用. 1.4.3 ice A基因 新近研究发现，Hp接触上皮后可诱生一种潜在的毒力因子，由iceA基因编码，iceA基因功能尚不清楚，但与II型限制性核酸内切酶有显著同源性，主要有2种等位基因变异:ice A1和 iceA2，iceA1基因表达意味着上调Hp与上皮细胞的接触，与溃疡的发病密切相关，iceA等位基因型是独立于cagA和vacA的一种毒力因子态30. 1.4.4 醇脱氢酶Hp的醇脱氢酶氧化乙醇为乙醛，后者对胃黏膜有损害作用. 1.4.5 生长抑制因子(GIF) 研究发现，Hp菌体中含有一种能够抑制胃上皮细胞增生的生长抑制因子. 2 Hp 为何能黏附于胃黏膜表层Hp的螺旋形、鞭毛、黏附素和尿素酶等毒力因子使Hp能够克服胃的蠕动排空作用、胃内低pH值、胃黏膜表面的稠厚黏液等不利于定居的因素而长期在胃黏膜表面寄生，而黏附又是Hp定植在胃黏膜表面的前提.这种黏附特性反映了Hp存在某些黏附因子，而胃上皮细胞存在相应的特异受体.在较早的研究中已分离出多种黏附因子，主要有可溶性N-乙酰神经氨酰乳糖结合纤维血凝素(NLBH)和胞外酶S样黏附素，胃上皮细胞表面存在着相应受体，有神经节苷脂GM1、GM2、GM3，磷酯酰乙醇胺，N-乙酰神经氨酰乳糖等31. 近年来，通过Hp黏附机制研究的深入，又发现了几种重要的黏附因子，包括:(1)中性粒细胞活化蛋白(NAP);(2)热休克蛋白60(Hsp60); (3) alpAB基因;(4)HopZ蛋白质. 同时也发现了胃黏膜上皮细胞表面与Hp黏附有关的受体，如(1)硫酸脑苷脂:是一种存在于人胃黏膜上的酸性糖鞘脂，是Hp的主要黏附受体.有作者32用胃黏膜细胞系KATO作Hp黏附的细胞模型，证实其在Hp黏附中的作用，抗硫酸脑苷脂单抗可以减少Hp对KATO细胞的黏附.(2)血型抗原LewisB (Leb): 人胃上皮细胞表达Leb抗原，而部分Hp(亚洲)也表达Leb抗原.人胃上皮Leb能否作为Hp黏附受体有争论，有人认为其不是Hp黏附的受体.另有研究持相反意见，Ilveret al 33研究显示90% Hp呈现抗原结合能力，其中66% Hp可与人胃上皮Leb结合.国内学者34研究显示Hp表达的Leb不影响Hp黏附于人胃Leb上，提示人胃Leb是Hp黏附受体.(3)硫酸粘蛋白:通常认为Hp定植于胃小凹上皮细胞，其中性黏液是Hp的必需物质，而极少定植于肠化细胞，因为其酸性黏液对Hp不利.而有研究显示，Hp黏附于不完全肠化生细胞与硫酸粘蛋白有关.该型肠化与胃癌高度相关，提示Hp在胃癌发生中起重要作用35.(4)信号传导途径与整合素:有研究提示酪氨酸磷酸化的信号传导途径与整合素在Hp黏附于胃上皮细胞中起重要作用36. Hp之所以能黏附于胃黏膜表层，所有这些黏附因子及受体都发挥了非常重要的作用. 研究发现许多物质或药物有抑制Hp黏附的作用，如(1)牛奶:Hata et al 36研究显示牛奶能抑制Hp黏附于硫酸脑苷脂MKN-45细胞和Leb抗原包被的聚苯乙烯盘，提示牛奶对胃黏膜有保护作用.(2)Ecadet Sodium: 是一种抗溃疡药，能直接影响Hp黏附于胃上皮细胞.Hayashi et al 37研究显示EcadetSodium能显著抑制Hp黏附于MKN-28细胞.(3)Rebamipide: 也是一种抗溃疡药，具有抗氧化和清除自由基的活性，直接作用于胃上皮细胞而影响Hp的黏附.Hayashi et al 38研究，用Rebamipide预处理MKN-28、MKN-45细胞之后，能明显抑制Hp黏附于这两种细胞.(4)硫糖铝: 能竞争性结合与Hp黏附有关的受体-乳酸基酰基鞘氨醇和GM3神经节苷脂，而抑制Hp黏附于胃上皮细胞.(5)Sofalcone: 能以剂量依赖性方式显著抑制Hp黏附于胃黏膜. 3 Hp 致病因子近年研究进展 3.1 cag 致病岛(PAI) 1996年Censiniet al 在研究型(VacA阳性，CagA阳性)和型(VacA阴性，CagA阴性)Hp菌株的遗传学差异与致病关系时发现，型Hp菌株具有细菌致病岛的典型特征，因此称其为cag致病岛.cag致病岛是Hp环状基因组中40kb长的DNA插入序列，可编码大约40种蛋白质，新插入序列IS605将cag岛分割成cag区域和cag区域，cagA基因只是cag 致病岛基因位点的一部分，位于cag区域的下游.在cag区域位于cagA上游的基因尚有cagB、cagC、cagD、cagE、cagF、cagH、cagI、cagL、cagM、cagN、cagO、cagP、cagQ、cagR等;在cag区域有cagS、cagT等.对cagA上游的4kb核苷酸序列进行分析，发现存在可编码36kD和101 kD 2种多肽的开放读框，分别命名为促细胞因子诱导基因A、B(picA、picB).picA包括cagC、cagD，picB就是cagE.cagA和cag致病岛确切功能尚不清楚，但研究显示cagA和cag致病岛阳性菌株的毒性更大，可诱导胃上皮细胞产生IL-8，并与十二指肠溃疡和胃癌等疾病密切相关.还有研究显示cagE(picB)基因阳性菌株可诱导胃上皮细胞产生IL-8，而其突变株使胃上皮细胞产生IL-8显著减少，也提示含cag致病岛的Hp菌株毒力更强.刘炯et al 采用PCR方法分别检测临床分离培养的107株Hp的基因，结果显示cag致病岛总的阳性检出率为95.3%; cagA阳性率为92.5%; cag与cag连接处(呈连续状态存在的cag致病岛)的检出率为4.7 %，其在十二指肠溃疡中的检出率明显高于慢性胃炎等;cag总的检出率(86.9%)明显高于 cag(69.2%)， 差异在慢性胃炎中有显著性;cag致病岛阴性的Hp菌株主要来源于慢性胃炎.研究提示cag致病岛结构的变化与临床疾病的发生有一定的关系.新近报道Hpcag区域中全部基因对诱导胃上皮细胞IL-8基因的转录都是必需的，突变株则诱导活性降低. 3.2 Hp中性粒细胞活化蛋白(Hp-NAP) Hp-NAP是一种铁蛋白，编码他的napA基因几乎在所有Hp中均可检测到，但是不同菌株在体外表达活性NAP的水平有很大差异.他能诱导中性粒细胞表达黏附分子(CD11b和CD18)，增加中性粒细胞对胃上皮细胞的黏附，他还能选择性地与中性粒细胞酸性糖鞘脂相结合而调节白细胞的功能，引起胃黏膜的受损.Namavar et al从Hp的细菌提取物和其外膜中分离出NAP，他能特异结合于粘蛋白MG1片段.而粘蛋白存在于整个人体的上皮组织表面，有动力的Hp利用其与粘蛋白短暂的结合而作为他接近上皮细胞的途径，然后在上皮细胞表面定植并发挥其致病作用.因此，Hp-NAP在其黏附和致病过程中起重要作用. 3.3 Hsp60既往研究证明Hsp参与了感染Hp后的自身免疫反应，引起胃黏膜炎症损伤;并参与尿素酶的合成和转运及分子的稳定.新近研究显示Hsp60在Hp的黏附过程中起重要作用，用其单克隆抗体H20(MabH20)可抑制Hp黏附于胃上皮细胞. 3.4 alpAB基因alpA、alpB是Hp一个染色体位点的两种同源基因，位于同一个操纵子内，但他们转录起始位点上游的增强子序列不同，alpA带有一个功能性脂蛋白信号序列;alpB带有一个标准的N-末端信号序列.这两种蛋白质C末端部分在外膜均形成如同外膜蛋白一样的b结构，包含14个两歧分子，他们对Hp特异性黏附于人胃组织是必需的. 3.5 HopZ蛋白质HopZ蛋白质属于Hp菌株ATCC43504外膜蛋白家族，有研究显示ATCC43504野生株表达HopZ蛋白质而有很强的黏附力，其变异株缺乏HopZ蛋白质，黏附于胃黏膜能力下降，故认为HopZ蛋白质与Hp黏附有关. 总之，随着Hp研究的不断深入，近年来不断发现新的Hp致病因子，然而，不同的研究报道的结果并不完全一致.因此，对这些致病因子的作用机制及其与临床疾病的关系有待进一步研究.对于Hp致病因子的研究，必须从Hp的生物学特性、从细胞到分子机制、从基础到临床，包括Hp的病理学、免疫学、毒理学、遗传学及分子生物学等方面的深入研究，才能阐明Hp不同致病因子的致病性和致病机制及其与临床疾病的关系. 4 参考文献1 Axon AT. 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