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PCI术前负荷量他汀 显著降低术后心血管事件2009年11月20日编辑：周玉杰 杨士伟 北京安贞医院来源：中国医学论坛报【大中小】标签：PCI术 他汀类药物 心血管事件 寻医问药1、他汀与PCI共创心血管疾病防治新时代他汀自然界送给人类的礼物1976年，日本三共制药公司生物化学家远藤（Endo）在桔青霉菌培养液中提取出一种新的次生代谢产物ML-236B，能抑制胆固醇合成过程中的限速酶3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少50%。ML-236B后来被命名为美伐他汀，是第一个在自然界中发现的他汀。1987年，美国默克公司通过将其化学结构中特定碳原子羟基化研制出了第一个半人工合成的他汀洛伐他汀。之后，普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀等一系列他汀类药物相继问世，开创了降脂治疗及心血管预防的新时代，使心血管疾病死亡率总体下降了20%30%。因此，有科学家称他汀为“超级他汀”、“降低胆固醇的青霉素”，他汀也被誉为自然界送给人类的礼物。PCI心脏病学新的里程碑同样是1976年，德国医生格林特齐格（Gruentzig）在美国心脏学会（AHA）年会上报告了经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA）动物实验结果。次年，Gruentzig在瑞士完成了医学史上具有划时代意义的首例人体PTCA.经他治疗的首例患者巴克曼（Bachmann）在随访的30年间，始终拥有一个“健康”的前降支，2007年美国介入心脏病学大会30周年时，已经68岁的Bachmann走上讲台时说：“谁能想象得到经过Gruentzig医生富有想象力的介入手术30年后，我还能健康地活着？”Gruentzig成为新分支学科介入心脏病学的奠基人，开辟了冠心病非外科手术治疗的新纪元。PTCA的应用使急性心肌梗死（MI）的死亡率由10%（静脉溶栓）降至5%。跨越时空的选择他汀与PCI携手再续新篇自 1977年Gruentzig开展首例PTCA以来，历经30余年的发展，经皮冠状动脉介入术（PCI）在器械设计、技术操作与围手术期管理等方面逐渐完善，成功率显著提高，但术后心肌损伤仍然是PCI最常见的并发症之一。调查表明，PCI术后肌酸激酶同工酶（CK-MB）升高的发生率为5%20%，肌钙蛋白升高的发生率则为30%40%，甚至高达74%。早期认为PCI术后心肌标志物的轻度增高并不提示预后不良，但近年来的多项长期随访研究表明，心肌标志物升高显著增加患者PCI术后心血管事件的发生率。2009年美国心脏病学会年会暨介入心脏病学峰会（ACC/i2）上公布了两项围绕PCI术后心肌损伤问题的前瞻性、随机、对照试验NAPLES （预防或限制事件新途径研究）和ARMYDA-RECAPTURE（阿托伐他汀减少血管成形术期间患者心肌损伤研究）的结果，成为今年心脏病学领域新的亮点。NAPLES 研究发现，既往未曾应用他汀治疗的择期PCI患者术前24小时内顿服阿托伐他汀80mg可显著减少术后30天内MI发生率。ARMYDA-RECAPTURE研究则表明，对于长期接受他汀治疗的患者，PCI术前给予负荷量阿托伐他汀（术前12小时阿托伐他汀80mg，术前2小时追加阿托伐他汀40mg）可进一步降低术后30天内MI发生率及心血管事件危险。将这两项试验与先前发表的NAPLES 、ARMYDA-1及ARMYDA-ACS研究放在一起，就构成围手术期应用负荷量他汀获益的完整证据链：无论稳定性冠心病还是急性冠脉综合征（ACS）患者，PCI术前短期或顿服负荷量阿托伐他汀均可显著降低术后心血管事件发生率，改善预后。2、PCI术后心肌损伤与他汀的保护作用PCI术后心肌损伤的机制与临床意义了解PCI术后心肌损伤情况，以肌钙蛋白检测较为敏感。贝尔坦尚特（Bertinchant）等的研究显示，肌钙蛋白I（cTnI）、肌钙蛋白 T（cTnT）及CK-MB增高发生率分别为22%、18%和11.4%，术后6小时各项指标开始上升，cTnI和cTnT达到高峰的时间分别为术后18 和21小时。PCI术后心肌损伤的可能机制包括：各种原因导致主支靶血管机械性血流受阻；斑块迁移或支架柱压迫等影响靶血管侧支血流；各种原因导致非靶血管机械性血流受阻；缺血再灌注损伤。CK- MB和肌钙蛋白升高均为PCI预后不良的预测指标，且升高幅度与预后显著相关。贡（Kong）等对择期PCI患者观察发现，随访4年后，术后CK-MB升高患者心血管死亡率显著高于对照组。埃利斯（Ellis）等对成功PCI治疗的急性MI患者随访38个月发现，CK-MB升高5倍以上组死亡率明显升高。富克斯（Fuchs）等对行PCI患者研究发现，cTnI大于0.45ng/ml及cTnI和CK-MB同时增高均是住院期间并发症的独立预测因素。坎托（Cantor）等研究发现PCI术后cTnI增高和90天内主要终点事件（死亡、再梗死、紧急血运重建）显著相关。格鲁贝格（Gruberg）等认为PCI术后cTnI增高是慢性肾功能衰竭患者长期（12个月）预后不良的PCI术后心肌损伤可能通过以下机制影响心血管事件发生：PCI治疗造成心肌坏死，从而削弱左室功能，或形成疤痕，造成室内小折返环路，引起室性心律失常；术后心肌损伤标志物的增高可能为弥漫性冠状动脉粥样硬化病变的标志物； 血管及心肌细胞本身在PCI术中易造成心肌损伤标志物释放的性质与后期事件有关。心肌细胞由于供血血管血流欠佳易造成损伤，或由于心肌细胞内部在分子水平对缺血状态不能进行良好调整是后期事件发生的可能原因。PCI术前给予负荷量他汀可显著减少术后心肌损伤，降低心血管事件发生率1. NAPLES 研究结果显示，在PCI术前应用阿托伐他汀40mg至少7天，可减少围手术期非Q波MI的发生率。2. NAPLES 研究将668例既往未曾接受他汀治疗的择期PCI患者，随机分入他汀治疗组（术前24小时内接受阿托伐他汀 80 mg）和对照组。研究主要终点为阿托伐他汀治疗30天内的围手术期MI.结果显示，阿托伐他汀治疗组和对照组围手术期CK-MB高于正常上限3倍的比例分别为9.5%和15.8%，cTnI高于正常上限3倍的比例分别为26.6%和39.1%，均具有显著差异。此外，与基线C反应蛋白（CRP）较低者相比，阿托伐他汀对CK-MB的作用在基线CRP升高者中更为显著，TnI升高率相似。在基线CRP升高者中，阿托伐他汀组与对照组CK-MB高于正常上限 3倍的比例分别为4.6%和16.5%。3.ARMYDA-1研究是第一项证实PCI术前使用阿托伐他汀预治疗可降低围手术期心肌损伤发生率的随机、对照研究。慢性稳定性心绞痛患者择期PCI术前7天接受阿托伐他汀（40mg/d）治疗，术后CK-MB、cTnI和肌球蛋白水平升高的患者比例显著降低。多因素分析显示，阿托伐他汀预治疗可显著降低围手术期CK-MB的释放，但使用受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血小板糖蛋白b/a抑制剂不能降低MI危险。研究提示：无论患者基线胆固醇水平如何，PCI前7天使用固定剂量阿托伐他汀（40mg/d）短期治疗是减少围手术期心肌损伤的唯一保护性因素。4.ARMYDA- ACS研究纳入171例非ST段抬高（NSTE）ACS患者，PCI前12小时随机给予阿托伐他汀（80mg，术前再次追加40mg）或安慰剂。PCI后所有患者均接受阿托伐他汀40mg/d长期治疗。结果显示，阿托伐他汀显著降低复合终点（死亡、MI和靶血管血运重建）发生率（5%对17%，P=0.01），主要为MI发生率降低（5%对15%，P=0.04）。研究提示：即使PCI术前短期（12小时）使用阿托伐他汀也可改善ACS患者术后临床转归。5. ARMYDA-RECAPTURE研究为早期他汀强化治疗再添新证。研究纳入352例长期接受他汀治疗的患者，平均年龄66岁，其中54%为稳定性心绞痛患者，46%为NSTE-ACS患者。随机分为阿托伐他汀治疗组（177例），PCI术前12小时接受阿托伐他汀负荷剂量80mg后，在术前再服用阿托伐他汀40mg；安慰剂组（175例）接受安慰剂治疗。PCI术后所有患者均口服阿托伐他汀40mg/d。研究主要终点为30天的MACE（主要不良心脏事件，包括心源性死亡、MI或靶血管血运重建）。结果显示，与对照组患者相比，阿托伐他汀治疗组患者MACE发生率显著降低（9.1%对3.4%），特别是围手术期MI发生率显著下降（8.6%对3.4%），且术后CK-MB和cTnI水平高于正常上限3倍的比例更低。在该研究中，他汀治疗的主要获益人群为ACS患者。为避免1例MACE发生，需要治疗的病例数为17例，而在ACS人群中，治疗9例患者则可将MACE发生风险降低87%。ARMYDA-RECAPTURE研究提示，即使对于长期服用他汀的患者，在PCI术前顿服负荷量阿托伐他汀，也可带来进一步临床益处。3、PCI术前应用负荷量他汀获益的机制与他汀多效性PCI术前应用负荷量他汀获益的机制PCI术前应用负荷量阿托伐他汀获益的机制尚不明确，目前认为主要与他汀的多效性有关。他汀类药物除有降低血胆固醇浓度的作用外，尚有其他的非降脂作用，目前将这种非降脂作用称为他汀类药物的多效性。阿托伐他汀减少血管成形术中黏附分子所致心肌损害的亚组研究（ARMYDA-CAMs）亚组分析中，共76例患者接受盲法检测血浆血管内皮黏附分子 -1（VCAM-1）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）及E选择素（E-selectin）水平。38例患者服用阿托伐他汀（40mg/d），另38例则服用安慰剂，于介入治疗前7天、术前即刻、PCI术后8小时后和24小时后分次抽血检测上述因子。亚组分析证实介入治疗前给予他汀治疗可减少介入手术所致的心肌损害。两组随机化分组时和介入治疗前VCAM-1、ICAM-1和E-selectin水平均无差别。介入治疗后8小时，两组ICAM-1水平增幅相似，24小时后阿托伐他汀治疗组ICAM-1水平显著低于安慰剂组（28256）ng/ml对（32570）ng/ml，P=0.007。8小时阿托伐他汀治疗组E-selectin增幅略低（508）ng/ml对（5913）ng/ml，P=0.002，24小时显著降低 （579）ng/ml对（7318）ng/ml，P=0.0008。两组任一时点的VCAM-1水平无差别。独立预测因素，cTnI升高大于3倍者预后更差。因此，对于行PCI的患者，术前阿托伐他汀治疗7天减轻手术过程心肌损伤与术后伴随出现的ICAM-1和E-selectin水平降低相关。内皮炎症反应的降低可以解释他汀类的这种保护作用。阿托伐他汀可显著降低ICAM-1水平和E-selectin升高程度，表明炎症相关黏附分子降低可能能够部分解释阿托伐他汀的心肌保护作用。2005年1月6日，新英格兰医学杂志中刊载了两篇关于强化他汀治疗与CRP和冠心病关系的文章，分别是基于REVERSAL研究和PROVE IT研究。文章强调，来自REVERSAL和PROVE IT研究的结果一致说明，以阿托伐他汀为基础的强化降脂治疗，不仅可以更显著地降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），也可以更显著地降低CRP，更好地控制炎症。他汀的多效性除抗炎作用以外，他汀的多效性还包括：抗氧化、改善血管内皮功能、稳定斑块、减少神经内分泌的激活、改善心肌重构、抗凝、抗血小板、刺激内皮祖细胞分化、免疫调节、抗肿瘤、减少骨质吸收等。他汀的多效性主要是通过抑制类异戊二烯类化合物合成发挥作用。类异戊二烯类化合物来自胆固醇生物合成的中间产物甲羟戊酸，它包括RHO、RAS和RAC 家族等小分子蛋白，在细胞生长和信号转导通路中起重要的作用。他汀通过影响这些小分子物质的合成和活性，影响细胞的增殖及信号转导，从而发挥其多效性。他汀多效性作用机制1. 抗炎作用：他汀通过降低RHO蛋白的异戊二烯化，使RHO蛋白不能附着于细胞膜，降低RHO蛋白的生物活性，使释放进入细胞核的核因子B （NF-B）减少，从而降低黏附分子、炎症因子的水平，尤其是CRP的水平。其他的抗炎作用机制还包括减弱炎症细胞向斑块内趋化和聚集、抑制金属蛋白酶的表达等。2. 抗氧化作用：他汀通过阻断RHO家族的小三磷酸鸟苷（GTP）结合蛋白活性，抑制产生氧自由基的酶，并在信使RNA和蛋白质水平上调节过氧化氢酶、对氧磷酶等抗氧化酶活性，减少氧自由基含量，发挥抗氧化作用。3. 改善血管内皮功能：研究发现使用阿托伐他汀80mg治疗后24小时内，内皮功能即可得到改善，提示其作用发生在血清胆固醇降低之前，可能是他汀类药物抑制类异戊二烯类化合物的合成，上调内皮型一氧化氮合酶（eNOS）表达及其活性，增加内皮细胞中NO的合成；并抑制内皮细胞中超氧阴离子生成，减少NO的灭活，介导血管舒张，并抑制平滑肌细胞增殖和迁移，抑制炎症细胞向血管内皮趋化及血小板的黏附聚集，从而发挥改善内皮功能的作用。4. 阻断神经内分泌的过度激活：在起搏介导的动物心力衰竭模型中观察到，辛伐他汀能显著降低交感神经活性，降低血浆肾上腺素浓度，调节交感神经张力和自主神经功能。辛伐他汀还具有影响肾素血管紧张素系统（RAS）的作用，通过降低血管紧张素转换酶的活性和心肌细胞中的血管紧张素（ANG）来减轻因负荷增加引起的心肌肥厚。5. 改善心肌重构：他汀类药物可下调RHO家族小GTP结合蛋白活性，阻断与心肌肥厚相关的多种细胞内信号途径。另外通过下调ANG 受体-1，抑制ANG 介导的心肌肥厚和纤维化。他汀类药物还能减轻心肌间质纤维化：一方面，直接抑制型、型胶原合成及其mRNA表达；另一方面，调节基质金属蛋白酶及其抑制物活性，改善心肌间质的重构。6. 抗凝、抗血小板：他汀类药物可抑制凝血系统的多个环节，减少血栓的发生。组织因子（TF）是外源性凝血系统的启动因子，他汀类可减少人单核-巨噬细胞和内皮细胞的TF表达，具有剂量相关性。另外，他汀类药物可减少人平滑肌细胞和血管内皮细胞PAI-1的合成，增加组织型纤溶酶原激活剂的活性，通过调节纤溶平衡而减少血栓形成。他汀类还可间接通过增加内皮NO的产生和活性来抑制血小板的聚集。7. 刺激内皮祖细胞的分化：他汀类药物可通过提高eNOS生物活性改善内皮祖细胞的募集和动员，促进新生血管的生成，其动员内皮祖细胞的能力呈现剂量依赖性。他汀多效性其他临床应用他汀多效性治疗冠心病之外的多种疾病也取得一定疗效，包括心力衰竭、心律失常、心房颤动、卒中、肺动脉高压、主动脉瓣狭窄、肾功能不全，还有抗感染、抗类风湿、改善肺功能等。4 他汀治疗在ACS患者二级预防中的循证医学证据MIRACL（积极降脂治疗减少心肌缺血事件研究）：3086例不稳定性心绞痛或非ST段抬高的急性MI住院患者，于住院96 h内随机分为阿托伐他汀（80mg/d）治疗组和安慰剂组，平均观察16周。结果显示主要联合终点（死亡、非致死性MI、心肺复苏或再次发作心绞痛并需住院治疗）发生率，阿托伐他汀组（14.8）比对照组（17.4）降低16（P0.048），表明ACS患者早期应用他汀类药物治疗可显著减少心肌缺血事件再发。PROVE-IT 22（普伐他汀或阿托伐他汀评估和感染-MI溶栓22研究）：4162例ACS患者，随机分入常规降脂组（普伐他汀40mg/d）或强化降脂治疗组（阿托伐他汀80mg/d），平均随访24个月。结果表明，与常规降脂组比，强化降脂组的复合终点（各种原因死亡、MI、需要再住院的确诊不稳定性心绞痛、随机后30天血运重建和卒中）发生率降低16（P0.005），LDL-C降低至1.86mmol/L（72mg/dl），表明对ACS患者，强化降脂治疗减少重大心血管事件优于常规治疗。A到Z试验（A to Z study）：该试验的Z阶段为降脂治疗试验，比较他汀早期积极治疗ACS与延迟一般治疗的结果。研究纳入4497例ACS患者，血总胆固醇（TC）6.22mmol/L（240m