肥胖与肿瘤关系的研究进展-周超.docVIP

肥胖与肿瘤关系的研究进展周 超 综述 周 明 审校（南京医科大学公共卫生学院 2004级预防医学）摘要：大量研究证实，肥胖与肿瘤间存在密切联系。肥胖已成为一些肿瘤的危险因素，包括结肠直肠癌、大肠肿瘤、前列腺癌、乳腺癌等。本文介绍了肥胖和肿瘤之间关系的最近一些流行病学和临床研究资料，以及近几年肥胖与一些肿瘤关系研究进展。关键词：肥胖；肿瘤近年来，许多研究证实肥胖与某些癌症之间存在相关性，肥胖可以增加某些癌症发生的相对危险。肥胖与癌症之间的相关性可能与肥胖者的年龄、种族、家族史、脂肪分布、性激素水平等因素有关。本文从下列几方面对近几年的研究进展综述如下：1.流行病学和临床资料研究据估计，在美国2002年新诊断的肿瘤病例中有41383例患者病因可能归咎于肥胖，占新诊断肿瘤病例的3.2%1 。美国一项BM I（调查对象自报体质量和身高）的大型前瞻性研究结果指出，BM I和许多肿瘤的病死率正性相关，在男性肿瘤死亡患者中，14%患者的死因和肥胖有关，在女性肿瘤死亡患者中则占到20% 2 。根据美国19992000年肥胖的发病率，肥胖对结肠癌的归因危险度百分比对男性和女性分别为8%和9%3 。欧洲一项流行病学的荟萃分析结果与在美国的研究结果相似，Bergstrom等4 总结出，肥胖对肿瘤的相对危险度，于子宫内膜癌为2. 5、绝经后女性乳腺癌为1. 3、肾细胞癌为1. 8、胆囊癌为1. 8，根据欧洲的肥胖发病率（男性为13%，女性为19%），肥胖对所有相关肿瘤总的归因危险度在男性为1. 3%、女性为3. 5% ，对前列腺癌的归因危险度百分比为1. 6% ，对结肠癌的相对危险度为1. 3。已有明确证据说明肥胖能增加绝经后妇女患子宫内膜癌及乳腺癌的危险，另外还可能增加肾、结肠、胆囊发生癌变的危险性。Parker等 5 通过问卷调查发现，有意或无意减肥妇女发生肥胖相关性肿瘤如乳腺癌、子宫内膜癌以及大肠癌等发病率下降14%。2.肥胖与结直肠癌2.1肥胖致结直肠肿瘤发生的可能机制：近年报道认为肥胖致结直肠肿瘤的机制可能与胰岛素抵抗、慢性炎症反应以及脂肪细胞因子的异常表达有关。这几个因素关系密切，互相促进6。2.1.1胰岛素抵抗Cowey等7对敲除胃泌素基因大鼠的研究发现其存在脂肪形成过多、高胰岛素血症以及结肠癌，结肠癌的发生可能与胰岛素抵抗引起的高胰岛素血症有关。体外实验8已证实结肠上皮组织亦存在胰岛素受体，胰岛素抵抗者的血浆胰岛素显著升高。高浓度胰岛素与非经典胰岛素靶组织一结直肠（经典胰岛素结合组织为骨骼肌、脂肪组织和肝脏结合），引发一系列反应。目前认为其可能存在以下3个方面的机制： 胰岛素具有促细胞有丝分裂和代谢的功能，可刺激结直肠癌细胞株增殖，抑制细胞凋亡。与受体结合后，胰岛素不仅导致葡萄糖转运体-4（GLUT4）受体易位至细胞表面促进糖转运，且通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K）路径介导细胞增殖和延缓凋亡。由于结肠上皮细胞并非胰岛素主要的结合部位，故对胰岛素过度促细胞分裂缺乏相应的调节机制。 随着葡萄糖水平的升高，三酰甘油、游离脂肪酸为结肠细胞的增殖转化和异常细胞内信号通路提供更多能量。细胞内高浓度三酰甘油及其代谢产物二酰甘油可激活具有潜在促有丝分裂和癌变功能的蛋白激酶C和MAPK信号途径。此外，高脂、高糖还可刺激活性氧的合成，发生氧化应激，导致脂质氧化产物过剩，损伤细胞DNA，从而造成结肠细胞发生癌变。 胰岛素抵抗可引起细胞生长过程中胰岛素样生长因子（IGF）系统的改变。体外实验9证实结肠上皮正常细胞和癌细胞均表达IGF-1受体，与IGF-1结合后可促进细胞分裂和延缓凋亡。IGF-1亦可促进血管内皮生长因子的产生。因此IGF-1在结肠癌前和癌变阶段均起作用。肢端肥大症患者具有高IGF和生长激素（GH）水平，易患结肠癌，提示IGF可能与结肠癌发生的危险增高相关。2.1.2 慢性炎症研究发现在肥胖者血中，促炎因子肿瘤坏死因子（TNF）-、白细胞介素（IL）-6以及炎性因子C反应蛋白水平明显增高，提示脂肪和葡萄糖过度存积产生了促炎氧化应激环境，从而诱导慢性低水平的炎症反应。结肠炎症导致DNA破坏和发生癌变，约19的炎症性肠病患者在患病30年后发生结直肠癌10。Yan等11认为结肠发生炎症后。产生促炎因子，如IL-1、TNF、IL-6以及大量活性氧和活性氮。从而引发并促进正常细胞向恶性转化。这些介质主要通过激活核因子（NF）-KB。诱导产生一氧化氮合酶以及环氧合酶（COX）-2相关信号通路。延迟或抑制结肠上皮细胞凋亡以及调节血管产生和药物代谢酶，尤其是二相酶的诱导作用。Chapkin等l2应用n-3多不饱和脂肪酸（PUFAs）诱导T细胞亚型之间功能失衡，抑制炎症反应，从而抑制结肠癌的发生。2.1.3 肥胖相关因子人类脂肪组织可分泌几十种细胞因子（adipocytokines）和多种激素。与结直肠肿瘤发生、发展相关的脂肪组织细胞因子可分为两大类：胰岛素增敏因子：如瘦素（1eptin）；与胰岛素抵抗有关的因子：如TNF-、IL-6。瘦素：Stattin等13的巢式病例对照研究发现：血清瘦素水平升高者结直肠癌患病危险增高3倍（OR：2.72，95 CI：1.445.11，P=0008），提示血清瘦素水平与结直肠癌发生有关。众多证据显示瘦素可能是通过促有丝分裂和抑制凋亡而促进结肠肿瘤生长的。Hardwick等14的研究发现结肠组织和结肠癌细胞株HT29存在瘦素受体的长短亚型，在体内外瘦素可诱导细胞增殖和p4244 MAPK的磷酸化。Attoub等15的研究发现瘦素通过PI-3K以及Rho-和Rac-依赖信号通路促进家族性结肠腺瘤细胞PCAAC1、人结肠腺瘤细胞LoVo和HCT-8S11细胞的增殖。最近Hoda等16对瘦素处理过的3种结肠癌细胞株T84、HT29CI。19A和Caco-2的研究发现，瘦素通过磷酸化MAPK和PI-3K信号通路的下游靶序列激活信号通路，从而促进结肠癌细胞增殖并抑制细胞凋亡，该作用呈浓度依赖性。瘦素还可激活与细胞增殖相关的基因，包括c-jun、iun-B、egr-1和scos-317。尽管目前体外实验证据较多，但尚缺乏体内瘦素在消化道肿瘤进展中作用的直接且具有说服力的证据。 IL-6IL-6是一种多效性的细胞因子，大部分来源于免疫活性细胞，约30来源于脂肪细胞。其不仅参与炎性反应，且是能量代谢平衡中的重要调节因子。血浆IL-6水平降低对结肠上皮细胞无明显影响，一旦肥胖患者脂肪组织分泌大量IL-6，其血浆水平上升，阻碍上皮细胞的更新。且IL-6对发育不良的细胞或肿瘤细胞具有促增殖作用18。Fenton等19以IMCE（immorto-min colonic epithelia1）细胞作为研究对象，发现瘦素诱导IL-6产生，IL-6早期激活信号转导与转录活化因子（STAT）3信号通路，促进结肠上皮细胞增殖。同时IL-6亦激活了细胞外信号调节激酶（ERK）、p38、MAPK激酶（MEK）和Janus蛋白酪氨酸激酶（JAK2）。 TNF-TNF-不仅是多效性促炎因子，同时也是脂肪因子。肥胖患者脂肪细胞能产生大量具有生物活性的TNF-，而体重减轻后其浓度降低。既往研究已证实在人结肠癌组织中唾液酸转移酶（STA）的ST3Gal I mRNA表达显著增高。Koji等20应用TNF-对人结肠癌细胞株HT29进行干预结果显示TNF-可促进ST3Gal I基因表达上调。而敲除HT29中的NF-KB-p65基因后。ST3Gal I基因表达下调。提示TNF-通过激活NF-KB信号通路刺激ST3GalI表达。Zins等21用人结肠癌细胞株SW620进行研究，认为TNF-除了自身刺激结肠癌细胞增殖外，还通过上调集落刺激因子（CSF）-1在巨噬细胞中的表达间接促进细胞增殖、分化和新生血管产生。此外，结肠癌细胞往往对TNF-诱导细胞凋亡的敏感性下降22。其他因子研究显示其他肥胖相关因子，如脂联素在结肠肿瘤患者中或体外结肠癌细胞株中亦有浓度变化，但具体机制尚不清楚23。目前国内外对抵抗素和和内脂素的研究主要集中在其与胰岛素抵抗和慢性炎症反应的关系方面。尚无在结肠肿瘤细胞中表达情况的报道。3.肥胖与前列腺癌前列腺癌是一种好发于老年男性的泌尿生殖系统恶性肿瘤，为美国男性的第二位24癌症死因。在我国的泌尿系肿瘤中，前列腺癌发病率居第三。由于筛查、诊断及治疗措施的改善，前列腺癌的死亡率在下降。但因人们不良的饮食习惯（高脂饮食）及社会进一步的老龄化，前列腺癌发病率仍在持续升高中25。3.1肥胖和前列腺特异抗原（P SA）的关系Jay H.Fowke等对美国南部25个临床医学中心的40-79岁的11 558例的BMI和PSA的关系进行了研究，他们发现在BMI在25-40kg/m2的对象中BMI和PSA呈正相关，OR25.0-29.9=1.23 （1.09，1 .39）；OR30-34.9=1.36（1.18， 1.57）；OR35.0-39.9=1.44（118，1.76）；OR 40=1.15 （0.87， 1.51），95%置信区间26。然而David M. Werny等的研究却给出了相反的结果，他们对全美营养和健康调查项目的参与人调查后认为随着BMI指数的上升，PSA却相应的降低，BMI每上升一个标准差，PSA值就会有对应的5.9%的下降（95置信区间，-9.0% -2.8%）27 。Alan R. Kristal等的研究也支持这一观点，他们对参与前列腺癌预防试验的3 341例中老年男性进行的BMI和PSA关系的研究的提示，BMI 35kg/m2的男性PSA值比BMI 25 kg/m2的男性要高0. 2ng/ml，且结果具有统计学意义（p 0.001）。同样是Jay H. Fowke等在另一项美国白人和黑人的病例对照研究中却发现在健康的60岁以下男性中PSA值随着BMI的升高而降低，（BMIl8.5到25，25到30，30到35时，PSA=0.81，0.76，0.66，0.59，p 29kg/m2的男性催患前列腺癌的概率最低（优势比-0.77 ；95%置信区间=0.561.06），体重也和前列腺癌呈现负相关（p =0.03）。肥胖男性前列腺癌发生率低可能的理论解释是脂肪将雄激素转化为雌激素，研究者同时对对照组中的400例男性的血清激素水平进行了测定，他们发现BMI和辜酮水平呈显著的负相关29. Takashi Kobayashi等最早在亚洲人群中进行了身高一体重指数（BMI） 和前列腺癌检出率的研究。他们对481例日本老年男性的年龄，BMI，和前列腺穿刺活检的结果进行了研究。这个人群平均年龄71岁，其中正常体形的男性（BMI 23.0 kg/m2）248例，超重（23.0BMI 2 5.0）117例，他们对这个人群进行了研究发现：单因素变量分析PSA在三组人群中没有显著性差异，前列腺癌的检出率和检出的前列腺癌Gleason评分都没有显著性差异。但是在前列腺体积方面各个BMI指数的人群之间具有显著的差异，在正常体形人群，超重人群和肥胖人群中，前列腺体积分别为：36.2，40.8和47.2cm，p0.0001具有显著性差异，前列腺移行带分别为19.2，19.9和23.2cm，p=0.0099也具有显著性的差异。然而在多因素logisti。回归分析当中提示BMI和前列腺癌检出率存在呈负相关（p =0.029，95%置信区间），但是BMI和gleason评分以及细胞分化程度以及疾病进展情况没有显著的关系30。在StephenJ. Freedland等对787例进行前列腺穿刺活检的病人的研究中发现BMI和前列腺体积呈正相关（p 0.001），对年龄进行调整后，没有发现BMI和前列腺检出率存在统计学上的相关性（P=0.89），经过多因素调整以后，BMI和前列腺癌检出率呈正相关（p 30 kg/m2 的女性患肾细胞癌的危险性是BM I 30 kg/m2男性患肾细胞癌的危险性是BM I 20 kg/m2 男性的2. 5倍，在女性则为3. 3倍44 。也有研究结果认为，肥胖男性患肾细胞癌的危险性比肥胖女性大。虽然肥胖是肾细胞癌的危险因素在男性和女性均有报道，但总体而言，大部分结论是对女性的作用大于男性45。7.结束语总之，肥胖和癌症之间存在着一定的联系，有许多不确定因素与癌症的发生有关，并可解释不同的结果。肥胖与结直肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肾癌的关系密切，体重增加与癌症相对危险性呈正相关，高BMI能够提高前列腺癌的发生率，某种程度上降低前列腺癌的检出率。一般认为减肥对癌症相对危险性无影响，而低体重人群癌症的危险性低可能与体重以外的因素如饮食因素等有关。因此，我们应该适当控制热量摄取，积极参加体力劳动和体育锻炼，保持合理体重。参考文献：1 Polednak AP. 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