[农业]兽药GMP培训教材一.doc

兽药GMP培训教材一一、兽药GMP的概念GMP是英文Good Manufacturing Practice forDrugs的缩写，可直译为“优良药品的生产实践”。国际上药品的概念包含兽药。我国的药品GMP是药品生产质量管理规范的简称。兽药GMP是兽药生产质量管理规范的简称。兽药GMP是兽药生产的优良标准，是在兽药生产全过程中.用科学合理、规范化的条件和方法来保证生产优良兽药的整套科学管现的体系。兽药GMP实施的目标就是对兽药生产的全过程进行质量控制，以保证生产的兽药质量是合格优良的。GMP是世界制药工业界一致公认的药品(包括兽药)生产必须遵守的准则，日本、澳大利亚等国家早已作为制药行业的必须执行的法规正式颁布实施。二、GMP的历史背景及其发展概况1.历史背景GMP是从药品生产实践中获取经验教训的总结。人类社会在经历了12次较大的药物灾难，特别是20世纪出现了最大的药物灾难“反应停”事件后，公众要求对药品制剂严格监督的法律。在此背景下，美国干1962年修订了联邦食品药品化妆品法(FederalFood Drug Cosmetic Act)。最早的GMP是出美国坦普尔大学6名教授编写制订的，1963年美国国会第一次颁布了第一部GMP，美国FDA(Food and Drug Administration，即食品药物管理局)经过实施GMP，确实收到实效。1967年WHO(世界卫生组织)在国际药典(1967年版)的附录中收载了GMP1969年第22届世界卫生大会广，WHO建议各成员国的药品生产采用GMP制度，以确保药品质量和参加“国际贸易药品质量签证体制” (Certification Scheme on the Quality of Pharmaceutical ProductsMoving in International Commerce 简称“签证体制”)1975年11月WHO正式公布GMP。1977年第28届世界卫生大会时，WHO开始向成员国推荐GMP，并确定为WHO的法规之一。GMP经过修订后，收载于世界卫生组织正式记录第226号附件12条中。从此，GMP正式进入世界，成为全世界公认的药品生产必须遵照执行的法规。此后，美国、日本和大多数欧洲国家开始宣传、组织、起草本国的GMP，欧洲共同体委员会颁布了欧共体的GMP.迄今为止，全世界已有100多个国家实施了GMP制度。其户WHO、欧共体、美国、东南业国家联盟，中国台湾省等国家、地区颁布的GMP都明确规定，兽药生产也必须执行(GMP：澳大利亚在1999年还颁布了兽药制剂生产质量管理规范。值得注意的是，一些国家、地区、国际组织、地区组织的药品生产质量规范都把兽药生产的质量管理包括在其内，并做出明确的规定：美国的现行药品生产质量管理规范(cGMP)在总则中规定“少部分的条例包含人用或兽用药品制备的现行最低限度的药品生产质量管理规范”。世界卫生组织(WHO)的药品生产质量规范在导言中说明“当世界卫生大会把WHO的第一版国际贸易中药品质量签证纲要推荐作为世界卫生大会决议时，得到了接纳并把GMP作为纲要的组成部分。1975年签证纲要得到了扩充，包括：用于食用动物的兽药品欧洲共同体药品生产质量管理规范在其导言中说明“所合成员国和厂家都同意适用于兽用药品生产的GMP规范要求与适用于人用药品的生产相同，在两则附件中针对兽用药品和兽用免疫药品对GMP规范作了一些细节调整”。欧洲共同体并以委员会条例的形式在其制定的GMP中颁布了关于制定兽用药品的GMP的原则和指导方针。英国药品生产质量管理规范在15.1的条款中规定“兽用医药产品应按本规范所列原则生产，由于其性质及用途，对于某些兽用产品其制造条例稍不同于人用同一产品所推荐的条例，这可能是适当的。某些兽用产品，如动物大剂量外用治疗药(羊药浴液)，在人用药中无直接等同者，则在此规范其他章节关于生产厂房和设备的建议可能并不适用，但是充分的整洁、秩序及安全则总是需要的，以尽量减少配制错误、混杂和污染”。我国台湾省“卫生署药政处”在发布的优良药品制造标准总则第三条中本标准之专用名词其意义如下：药品：除本标准有特别规定之外，系统药物商管理法第五条所称之“药品”用动物用药品管理法第品三条所称之“动物用药品”。目前世界上只有中国和澳大利亚根据本国的实际情况，为兽药生产专门制定了兽药生产质量管理规范。2.发展概况 我国人用药品实施GMP已有10多年的历史。1982年，中国医药工业公司制定了药品生产质量管理规范(试行稿)，1985年编写了药品牛产质量管理规范实施指南，1992年卫生部颁布了药品生产质量管理规范。为配合药品生产质量管理规范的颁布，中国医药工业公司在1992年对药品生产质量管理规范实施指南进行了修订并出版发行。1998年国家质量监督管理局对药品生产质量管理规范进行修订，之后出版了药品生产质量管理规范实施指南(2001年版)。为推动兽药行业的健康发展，保障畜牧业的持续稳定增长，保证人民身体健康，不断提高兽药产品质量，尽早与国际兽药生产管理接轨，农业部在1989年颁布了兽药生产质量管理规范(试行)，决定在兽药生产企业实施GMP管理，1994年发布了兽药生产质量管理规范实施细则(试行)。农业部文件农牧发199432号“关于发布兽药生产质量管理规范实施细则(试行)的通知”第四条规定“自1995年7月1日起，各地新建的兽药生产企业必须经过我部组织的GMP验收合格后，才能发给兽药生产许可证”。第五条规定“现有的生产企业必须按GMP要求，制定规划，并逐步进行技术改造。凡在2005年12月31日前末取得GMP合格证的兽药生产企业，将被吊销兽药生产许可证，不得再进行兽药生产”。1998年根据农业部第28号令修改发布的兽药管理条例实施细则的第六条作出规定“新建、扩建、改建的兽药生产企业，必须符合农业部制定的兽药生产质量管理规范规定。现有兽药生产企业按照兽药生产质量管理规范规定的要求，订出规划，报所在省、自治区、直辖市农业(畜牧)厅(局)审查批准，逐步实施”。近几年，兽药GMF的实施受到各级畜牧兽医行政管理部门和兽药生产企业的重视，许多企业制定了实施兽药GMP的规划、加强对兽药生产企业人员的培训，加快了对生产厂房、生产设备的改造步伐。到目前为止，全国已有30多家兽药生产企业通过了农业部GMP检查验收。为了加快兽药GMP实施进程，2001年农业部成立了“兽药GMP工作委员会”，并组织兽药生产质量管理规范(试行)的修订工作，2002年3月颁布了新版兽药生产质量管理规范(农业部11号令)。三、兽药GMP的主要内容及基本要求现行兽药GMP分为正文和附录两面部分，其中正文共十四章、第十九条，附录包括六个方面的内容。其主要内容为：第一章 总则 说明制定兽药GMP的法规依据是兽药管理条例，同时明确兽药GMP是兽药生产和质量管理的基本准则。第二章 机构与人员 规定企业应建立生产和质量机构，并规定了企业各级管理人员及生产操作和质量检验人员的素质，上岗资格及培训要求。第三章 厂房与设施 规定企业生产环境、厂区布局、一般生产区、洁净厂房、仓储、质量检验及生产设施的要求。第四章 设备 规定企业必须具备与所生产产品相适应的生产和检验设备，并规定设备管理和计量检定等方面的要求。第五事 物料 对生产所需的原辅材料包装的质量与使用，以及原辅材料、包装材料与成品的储存等方面的要求，做出明确的规定。第六章 卫生 规定企业的厂区、厂房、人员的卫生要求。第七章 验证 规定厂房、设施、设备以及生产工艺等需经验证方可投入生产。第八章 文件 规定企业应有的各类文件及其起草、修订、审查、批准、撤销、印刷及管理的要求。第九章 生产管理 规定了生产文件的制订和生产过程的控制和要求。第十章 质量管理 规定了质量管理部门在兽药生产企业中的地位以及质量管理部门的各项主要职责。第十一章 产品销售与收回 规定了有关销售的各项管理要求，重点是对售出的产品应有可追溯性，并及时回收有缺陷的产品。第十二章 投诉与不良反应报告 规定兽药生产企业应建立兽药不良反应监察报告制度，对兽药出现不良反应、质量问题及安全问题应及时收集并上报有关部门。第十三章 自检 规定兽药生产企业应制定自检工作程序和自检周期，并定期组织自检。第十四章 附则 对兽药GMP涉及有关专业术语进行注解。第一节 实施兽药GMP的目的和意义一、实施兽药GMP是我国兽药发展史上的里程碑新中国成立初期就有了兽医生物制品的生产，但在20世纪60年代之前，除兽医生物制品之外，其余的所谓“兽药”均为人药代替。随着畜牧业的发展，对兽药的需求不断增加。20世纪80年代初，我国兽药行业处于快速发展时期，企业数量和兽药品种大幅度增长。为规范兽药生产、经营活动，保证产品质量，国务院先后发布了兽药管理暂行条例(1980年)和兽药管理条例(1987年)，明确规定了各级兽药药政、药检工作职责。之后，各省建立了药政机构和省级兽药监察所，初步建成了我国兽药管理体系。改革开放以来，随着我国养殖业飞速发展，兽药作为养殖业的支持产业也同时获得迅猛发展，形成至今为止2000余家兽药生产企业、年产值达200多亿元的独立产业。但是，目前大多数兽药生产企业普遍存在人员素质差、生产技术落后、生产规模小、生产质量低等问题，这种落后局面已无法适应现代化养殖业持续发展的需要。特别是近年来，由于兽药质量问题和滥用兽药，使动物疾病控制受到影响，许多养殖产品存在药物残留超标，引起出口产品遭退货等事件，不仅造成国家的经济损失，同时严重影响我国的国际声誉。这些问题的发生，激起全社会对兽药产品质星的极大关注。在此形势下，农业部决心大力推行兽约GMP，从根本上解决兽药质量问题。实施兽药GMP对保证兽药质量、规范兽药生产活动起到积极的保障作用，将在兽药行业中引发一场产业革命，同时是我国兽药事业发展史上的一个里程碑。二、对兽药内涵的重新理解和正确的认识、树立GMP兽药质量观念，是实施兽药GMP的基本出发点。自从人类学会饲养动物供自己食用以来，就开始有了兽医和兽药。古代对兽药质量的认识归结为“验、便、廉”。“验”即疗效确切;“便”即使用方便;“廉”即价格便宜。在近代，曾对兽药的质量强调为“有效性、经济件、安全性”，仍然把“有效性”列为首位，同时强调“经济性”，因为饲养动物是以其经济效益为主，如头动物的治疗代价已超过这头动物的本身价值，那么对这头动物的治疗已无意义。至于“安全性”仍然停留在对治疗动物的安全，认为对治疗动物的毒副作用小，即为安全;甚至认为即使毒副作用大，但疗效确切，治疗成本低的兽药还是可以使用。但是随着养殖业现代化的发展，兽药的使用已从单纯的预防治疗疾病，发展到集预防、治疗疾病，促进动物生长，改善养殖产品的品质等多功能的作用为一体。药物的使用，从个体动物给药发展到群体给药。给药方式及药物的剂型也发展到注射、口服、透皮、吸入、饲料添加、饮水等多种途径。动物的不同生长阶段需给以不同的药物，给药的周期有短有长。随着饲养动物品种的增加，可能是一种药物可以用于不同的动物，也可能是一种动物使用多种药物。兽药应用如此巨大的复杂的变化，引发了对兽药质量内涵的重新认识，现代化养殖业所需要的也即“适用的”兽药应归结为“安全、有效、均一、稳定、方便、经济”，其中已把“安全性”列为首位。(一)兽药的安全性(1)对用药动物的安全性，不仅要考虑一般的毒副作用，特别还应注意用药后在动物性产品内的残留问题，对用药动物的特殊毒性(包括致畸、致癌、致突变等)。(2)对兽药生产者及使用者的安全性。(3)对兽药生产环境及使用环境的安全性。(4)对养殖产品的食用者、使用者的安全性。在这里“安全性”已从对用药动物的安全性，转移到对人类安全性。这是对兽药“安全性”的概念的根本转移。一种兽药即使效果非常好，但其安全性若达不到要求，最终仍将被禁止或限制使用。(二)兽药的有效性由于养殖动物具有生存期短，疾病种类多、发病率高、传播迅速等特点，所以对兽药的有效性要求特别高，一个理想的兽药应具备高效、速效、长效、多效等特点。此外，兽药从单纯的功能转为多功能，所以对有效性的评价也变得十分复杂。例如，某种药物的治疗功效虽不理想，但其具有独到的促进生长功能;某种药物对这种动物治疗功效不佳，但对另一种动物却有较好疗效，等等。(三)兽药的均一性由于兽药剂型及给药方式的多样性，对兽药均一性的要求甚至比人药要求更高。例如饲料添加剂，往往所含的药物浓度较低，而同时有大量或多种的载体，在使用前还要添加到饲料中去，所以对药物的均一性要求特别高，不仅在产品出厂时是均一的，同时经过贮存、运输、饲料添加的再加工时都要保证药物的均一性。(四)兽药的稳定性兽药的稳定性不仅要求在贮存期稳定，有较长的有效期，同时也要求在使用中的稳定性。例如，有些药物制成溶液剂本身是稳定的，但加水制成饮水剂仍应不得沉淀、分层，否则即为不稳定。有些饲料药物添加剂加至饲料中再加工成颗粒料，要求药物能经受压制颗粒饲料时高温、高压、高湿等环境，而仍然保持稳定。(五)兽药的方便性由于前述兽药的给药方式大部分已从个体动物给药改变为群体动物给药，即一群动物同时给药预防或促进生长，在一群动物中，只要行一个动物出现病症，同群动物即使尚未出现病症也需同时给药。同时，现代化的养殖业养殖规模很大，往往一个养殖场同时饲养万头甚至一二十万头动物，兽药给药的方便性在此时显得十分的重要。现代化的高科技引进到兽药行业中，努力开发新型、安全