左旋肉碱乳清酸盐的制备.doc

左旋肉碱乳清酸盐的制备【专利摘要】一种合成左旋肉碱牛磺酸盐(TLC)的方法，其包括以下步骤：将左旋肉碱和牛磺酸依次溶解在有机溶剂中，并且在3080的温度下加热反应23小时，所述有机溶剂选自C1-C6醇，优选为乙醇。【专利说明】左旋肉碱牛磺酸盐的制备【技术领域】0001 本发明涉及一种氨基酸盐类化合物的合成方法，特别是涉及一种合成左旋肉碱牛 磺酸盐（TLC)的方法，属于医药中间体及食品添加剂的制备【技术领域】。【背景技术】0002 牛磺酸是一种特殊的氨基酸，是人体必不可少的一种营养元素，有着平衡健康的 奇妙功效。在日常生活方面，牛磺酸最显著的作用就在于增强免疫力和抗疲劳。牛磺酸可 以结合白细胞中的次氯酸并生成无毒性物质，降低次氯酸对白细胞自身的破坏，从而提高 人体免疫力。同时，牛磺酸能维持心脏功能，使血液循环正常化，从而消除疲劳生成物，使肌 体能有效地产生能量。体内保持恒定的牛磺酸，便能有效地消除疲劳，这是维持人体健康的 重要因素。0003 左旋肉碱的功效已有很多报道，左旋肉碱是一种重要的食品营养强化剂，已广泛 应用于食品工业，如婴儿奶粉，减肥食品，运动员营养品和中老年营养补剂中以及饲料加工 业中，此外还有医药方面的疗效，心血管疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、高脂血症、糖尿病、神经 肌肉疾病等均可通过服用左旋肉碱及其系列产品而使病症得到改善，有报道说左旋肉碱还 可以提商生殖能力。0004 左旋肉碱能促进疲劳恢复，延缓衰老过程，有利于心脏和血管的保健。牛磺酸和左 旋肉碱已有联合应用。娃哈哈于2012年3月重磅推出的一款牛磺酸功能饮料启力，含有牛 磺酸、左旋肉碱、D-氨基葡萄糖盐酸盐、肌醇、B族维生素群等七大营养群，通过保健食品的 认证，宣称除缓解体力疲劳之外又能增强免疫力。如采用不易吸潮的左旋肉碱牛磺酸 复合盐将更有效地发挥牛磺酸和左旋肉碱的作用，并有效解决左旋肉碱的吸潮问题。牛磺 酸代谢和营养特性使得其与左旋肉碱结合时对左旋肉碱的功能起到补充作用。0005 意大利希格马托制药工业公司的中国专利1251573号公开了一种L-肉碱或链烷 酰基-L-肉碱与2-氨基乙磺酸的非吸湿性盐及其制备。具体地，该专利描述了通过以 下步骤制备所述盐：将等摩尔的L-肉碱内盐和牛磺酸溶于水中，将所得溶液真空浓缩；将 残余物溶于异丁醇中，再将所得混合物真空浓缩以除去水；将粗反应产物悬浮于丙酮中，在 室温下将所得混合物搅拌过夜，然后过滤得到最终产物L-肉碱牛磺酸盐，该产物为一种非 吸湿性固体。该方法中用到的溶媒有水、丙酮、异丙醇三种，工艺过程复杂，不利于有机溶剂 的回收且有可能对环境产生危害。0006 为此，仍然需要工艺步骤更简单、成本更低且环境友好的制备左旋肉碱牛磺酸盐 的方法。【发明内容】0007 鉴于现有技术中存在的问题， 申请人:对左旋肉碱牛磺酸盐的合成方法进行了深入 的研究。在研究过程中，本申请的发明人出人预料地发现，左旋肉碱牛磺酸盐在特定有机溶 剂中的溶解度随着温度的降低而大幅降低，使得能够通过简单地降低温度就能够析出左旋 肉碱牛磺酸盐的晶体，进而使得能够通过简单的过滤和干燥步骤获得最终的左旋肉碱牛磺 酸盐，从而简化了制备工艺。另外，发明人还出人预料地发现，在稍微过量的左旋肉碱的存 在下，牛磺酸在该有机溶剂中的溶解度会显著增加，因此使得牛磺酸和左旋肉碱的成盐反 应能够在有机溶剂中快速有效地进行。基于这些出人预料的发现，发明人作出了本发明。0008 本发明提供一种合成式（I)的左旋肉碱牛磺酸盐的方法，0009【权利要求】1. 一种合成式（I)的左旋肉碱牛磺酸盐的方法，包括以下步骤： 将式（III)的左旋肉碱和式（II)的牛磺酸依次溶解在有机溶剂中，并且在30?80C、 优选30?60C、更优选30?50C加热反应1?5小时、优选1?4小时、更优选2?3小 时，所述有机溶剂选自CfQ醇，在上式（I)和（III)中，R是H，或具有2?5个碳原子的直链或支链烷酰基， 降温析晶，以析出式（I)的左旋肉碱牛磺酸盐的晶体；和 将所析出的晶体与溶剂分离。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、 戊醇和己醇。3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正 丁醇和异丁醇。4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述有机溶剂为乙醇。5. 根据权利要求1?4中任一项所述的方法，其特征在于降温析晶为在0?15C保持 1?5小时，优选地在5?15C保持2?4小时，更优选地在5?10C保持2?3小时。6. 根据权利要求1?5中任一项所述的方法，其特征在于式（III)的左旋肉碱相对于 式（II)的牛磺酸是摩尔过量的，优选地式（III)的左旋肉碱：式（II)的牛磺酸的摩尔比为 1. 1 :1?1. 7 :1，更优选为1. 2 :1?1. 6 :1，最优选为1. 5 :1?1. 6 :1。7. 根据权利要求1?6中任一项所述的方法，其特征在于所述分离为过滤，优选地通过 粒状介质过滤器、滤布过滤器、多孔陶瓷过滤器或半渗透介质过滤器实施所述过滤。8. 根据权利要求1?7中任一项所述的方法，其特征在于在分离之后还包括干燥步骤， 优选地通过连续干燥器、直热旋转式干燥器、转鼓式干燥器、带式干燥器、喷雾干燥