2012.01.13-D-二聚体检测的临床实践-上海.ppt

d-二聚体检测的临床实践,天津医科大学总医院 检验中心 门剑龙,仓廪实则知礼节，衣食足则知荣辱,管仲，史记货殖列传 孔子，论语,存在的问题,不同方法的测定结果间没有可比性 医生不理解参考值和医学决定水平之间的区别 检验人员不懂临床，对d-二聚体增高的检验结果没有把握 没有足够的技术支持,d-二聚体的形成,病理因素导致凝血系统活化。 级联反应末期：经交联后的纤维蛋白凝块形成。 继发纤溶亢进：溶解纤维蛋白凝块，产生降解产物。,d-二聚体的历史沿革,d-二聚体作为凝血活化以及纤维蛋白降解产物标志的概念是由gaffney在1975年提出的。 1983年，rylatt等报道了d-二聚体单克隆抗体，为临床提供了观察凝血和纤溶过程的新视角。利用d-二聚体可以对静脉血栓进行排除诊断。 但d-二聚体片段异源性的问题被忽略了。,d-二聚体亚型：降解片段的异源性,在凝血酶分离下纤维蛋白肽a后，纤维蛋白原e区与另一条纤维蛋白原分子的d区发生交互反应，形成纤维蛋白多聚体，导致纤维蛋白丝状结构的出现。fa在相邻的d区以两个共价键形式结合，导致形成交联的纤维蛋白凝块。 纤溶系统对纤维蛋白血凝块进行水解时，产生50228 000 dal的d-二聚体片段，降解片段间差异显著，即d-二聚体亚型。,面临的问题 1,制备单克隆抗体，针对的只是某类d-二聚体亚型。 病理过程中可产生多种d-二聚体亚型，由于不同检测试剂只测定其中某种降解片段（亚型），而非降解片段的全部，因此各类试剂在对同一标本进行测定时，其敏感性显著不同。 目前，30种检测方法（20余种单克隆抗体）被应用于临床，不同试剂间差异非常显著。,fact的研究（dempfle et al, thromb haemost 2001; 85:671-678）,meijer的研究（thromb haemost 2006; 95:567-572）,面临的问题 2,原方法敏感度低：阳性率低 新方法敏感度高：阳性率高 临床医生：不理解，不接受 检验科：不能进行合理解释,摒弃习惯思维,“泉涸， 鱼相与处于陆， 相呴以湿，相濡以沫， 不如相忘于江湖。” 庄子大宗师篇,初步的解决办法,采用单一检测系统，当连续对患者进行d-二聚体水平监测时，应采用来自于同一检测系统的数据。 根据各自检测系统确定“危急值”和“医学决定水平”。,参考值和医学决定水平,d-二聚体检测的临床实践,不断拓展.,血栓形成,内皮细胞系统 凝血系统 抗凝血系统 纤维蛋白溶解系统 血小板系统 血液流变学,动、静脉血栓形成机制,d-二聚体检测的临床实践,深静脉血栓、肺栓塞（早期排除诊断） dic的早期监测（脓毒症、创伤、重度子痫前期） 恶性肿瘤、白血病 早期识别、血栓监测 外科手术后的血栓监测 肝病、肾脏疾病（肾病综合征）、肾移植术后 部分患者的溶栓治疗 心血管疾病病情评估（心力衰竭、房颤、旁路手术） 脑梗死鉴别和治疗监测,静脉血栓相关因素,实验室监测 抗凝干预,评价d-二聚体增高的思路,血栓性疾病高凝状态 肝脏疾病 恶性肿瘤,肺梗死和深静脉血栓形成,肺梗死 pulmonary infarction，pi 因脱落血栓或脂肪栓子、羊水栓子和空气栓子等造成肺动脉或其分支的栓塞（pte），而阻断局部的血流供应，发生肺组织出血或坏死。 下肢深静脉血栓 deep vein thrombosis dvt 是由于静脉血流瘀滞（手术后制动、长期卧床），静脉壁损伤（感染、化学和免疫损伤），血液呈高凝状态（血液粘度和凝固性增高）等原因导致静脉血流缓慢或停滞而形成血栓和栓塞。 病变常累及下肢静脉、髂骨静脉和肠系膜上静脉、肝静脉等，好发于损伤的或功能不全的静脉瓣部位。,肺梗死的诊断标准,诊断：临床表现血气分析d-二聚体影像学检查（肺血流图、肺动脉造影、彩超）。 d-二聚体（d-d）诊断价值 血浆d-d500g/l（90%患者） 高度敏感性，极佳的阴性预期值； 特异性差，可进行排除诊断，而不能作为诊断依据。,深静脉血栓形成, 50%的下肢深静脉血栓（dvt）合并pte，并发展为肺梗死。 病因：pte与vte类似。遗传性缺陷、心脏病、肿瘤、妊娠期、血液病、肥胖、制动。 临床表现：明显栓塞部位的持续性疼痛。 影像学检查 实验室检查：血浆d-d（elisa）500g/l作为阴性排除指标。,静脉血栓和肺栓塞,肺栓塞 下肢深静脉血栓形成 肠系膜静脉栓塞 肾静脉栓塞 多部位的血管栓塞 特点1：数量越来越多 特点2：程度越来越重,d-二聚体只能作为排除诊断指标,患者右侧下肢膝关节以下部位进行性肿胀。 d-二聚体200g/l。 内、外科基本确认为下肢静脉血栓。 彩超：腘窝囊肿。 腘窝囊肿切除术 痊愈。,d-二聚体在肺栓塞诊断中的价值,d-二聚体并非特异性强的静脉血栓标志物。 阴性预期值较高，排除诊断。 监测时机早，d-二聚体充分体现临床价值。,低年龄组的血栓风险（男，37岁）,现病史：左下胸部疼痛伴坐姿背痛（放射疼痛），深吸气和活动后加剧，伴发热，腹痛。体温38.3。咯血，有暗红色血块。 病史：12岁脑梗塞，27岁下肢静脉血栓形成。 实验室检查：d-二聚体8700g/l。 影像学诊断：肺栓塞、肠系膜静脉、肾静脉、腹主动脉。,动脉血栓,d-二聚体与动脉血栓,静脉血栓：排除诊断 动脉血栓：鉴别诊断和病情监测 d-二聚体对于心血管疾病发生发展过程的评估价值没有形成统一的认识。 目前普遍认为心血管疾病患者d-二聚体水平增高提示患者病情严重。,冠脉综合征,在心肌梗死发生的急性期应用效果？ 在应用肝素、抗血小板药物时不应用 在pci和冠脉搭桥术前价值局限 应用d-二聚体的临床时机？,动脉血栓,动脉粥样硬化造成动脉管腔狭窄,粥样斑块破裂引发的动脉完全堵塞,急性心肌梗死 myocardial infarction，mi,常见的动脉血栓栓塞性疾病。 疾病发生发展与动脉粥样硬化关系密切。 是冠心病最为严重的一种。 诊断（金标准）：病史临床表现心电图超声心动影像学检查 实验室检查：血小板聚集增高、凝血因子活性增强、纤溶活性减低、vwf增高、超敏crp、肌钙蛋白、肌红蛋白、ckmb增高等。,d-二聚体监测再灌注损伤,血栓凝块形成 d-二聚体增高,急性胸部疼痛的鉴别：主动脉夹层,sofia的研究发现：急性期患者d-二聚体增高的程度与主动脉夹层的扩展面积有关，且随病程发展和合并症的出现持续增高。,血栓凝块形成,d-二聚体和主动脉夹层,有82%的术前患者的d-二聚体水平增高 。 应用d-二聚体检测作为阴性预期试验以排除胸痛患者急性主动脉夹层的诊断。 患者术前d-二聚体水平与患者症状发作的时间没有相关性（症状滞后）。 尽管并不是所有的主动脉夹层患者d-二聚体水平增高，但d-二聚体具有较好的阴性预期值，对于主动脉夹层的排除诊断有一定价值。,慢性心力衰竭血栓风险,血流动力学的异常： 低心输出量引起血流动力学异常，心腔扩张，血液在外周血管床上淤滞。左心衰竭：肺循环淤血和心排出量降低。右心衰竭：体循环淤血。全心衰竭。 血管壁损伤： 血流动力学异常导致内皮细胞从血管壁脱落，进而使循环中内皮细胞的数量增加 。内皮细胞损伤或功能紊乱。 血液成分异常变化：d-dimer、fib、tf、hct、vwf:ag。,慢性心力衰竭,危重症，是各种心脏疾病的主要并发症，其发病率及死亡率很高。 动、静脉血栓及外周血管的栓塞频繁发生。卒中、急性动脉血栓栓塞引发的心源性猝死的风险高。 与病情相关的指标：d-dimer、vwf:ag、pai 与死亡率相关的指标：vwf:ag、tf、f1+2、tat,d-二聚体在脑梗塞中应用,腔隙性脑梗塞患者：d-二聚体增高不常见。 心源性脑栓塞患者：d-二聚体增高常见。 d-二聚体水平变化与治疗方式和药物有关 抗凝药物 直接凝血酶抑制剂 合成凝血酶抑制剂 抗血小板药物 溶栓药物,左基底节梗塞(男，80岁),主诉：头晕，右侧肢体无力，手麻，2d。 现病史：入院前2d 无诱因出现头晕，右肢无力，ct（），1d后右肢无力加重，并出现言语不清，言语混乱。 查体：神清，言语欠流畅，不完全感觉性失语。计算力差，左右分辨力差，手指不完全失认。颅神经检查：伸舌偏右。右共济试验欠稳准，右巴氏征（）。bp160/90mmhg。 影像学检查：mri显示左基底节区梗塞病灶，mra显示左侧颈内动脉闭塞。 诊断：左基底节梗塞。,治疗过程,阿加曲班20mg qd 联合依达拉奉30mg bid 7d。 出院情况：神清，语言流畅，问答基本切题，四肢肌力级，肌张力正常，共济试验正常，行走正常。,阿加曲班：合成凝血酶抑制剂，选择性且可逆地与凝血酶的催化活性位点结合，抑制凝血酶引起的血小板聚集，可抑制血栓内部与纤维蛋白结合的凝血酶，对纤维蛋白抑制较弱。,d-二聚体在溶栓治疗中的变化,药物：东菱克栓酶、爱通立（rh t-pa）、降纤酶。 溶栓有效：在溶栓治疗 2 d 后，增高2倍以上。 治疗无效：无显著增高的现象。 适应症人群：缺血性卒中、深静脉血栓。,恶性肿瘤与止凝血障碍,恶性肿瘤：对于止凝血系统具有促凝效应，无论恶性实体瘤或白血病都会导致患者出现严重的高凝状态或血栓。 文献：恶性肿瘤患者血栓发病率约1030，以腺癌并发血栓最为常见。包括：胰腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌等。 临床：癌症患者常见术后肺栓塞发生。 现状：临床医生的关注点更多集中于：对于癌症患者术后进行抗凝治疗以减少肺栓塞发生，降低患者的死亡率，如应用lmwh。,d-二聚体增高,肺部占位.性质未定 d-二聚体：5700g/l lmwh：0.4ml，7d，d-二聚体 4300g/l 停lmwh，2d，d-二聚体 7100g/l 肺栓塞.诊断：小细胞肺癌广泛脏器转移,“trousseau”综合征,1865年，armand trousseau报道，胃癌患者易形成静脉血栓。癌症并发游走性静脉炎称为“trousseau”综合征.。 近年来，随着癌症患者存活时间的延长，患者血栓栓塞发病率却较前明显增高。血液系统肿瘤、实体瘤在其发病过程中均涉及凝血和纤溶机制的异常。 临床表现 （1）无症状的高凝状态/血栓栓塞 （2）dvt、致死性pe和dic （3）可是前列腺癌、结肠癌的首发表现,临床实践中： 对于不明原因的d-二聚体显著增高的患者，当排除了血栓性疾病和肝脏疾病后，则应高度怀疑恶性肿瘤的可能性。,肿瘤与血栓形成,恶性肿瘤与血栓的相互影响,恶性肿瘤的代谢产物或其对组织、血管的损伤激活凝血和血小板系统。 血栓形成会保护肿瘤细胞不被破坏，并利于其转移。,d-二聚体增高原因1：血管生长,肿瘤体积超过12 mm3时，其继续生长依赖于肿瘤内部的新生血管形成，使其能获得足够的营养。 这些管腔通透性强，肿瘤的代谢产物大量入血； 内皮细胞薄且更新快，易损伤，激活凝血系统； d-二聚体、vwf、fib、f 、f显著,d-二聚体增高原因2：血路转移,肿瘤细胞表面被血小板和纤维蛋白原包裹。 “伪装的形成” 使肿瘤细胞表面的特异性抗原不易被免疫监视系统所识别，保护肿瘤细胞不被免疫系统杀灭，有利于恶性肿瘤细胞的血路转移。 高凝状态的出现总是早于癌症表现。 d-二聚体、f、f、fib。,抗凝治疗,华法林：对肿瘤患者长期应用抗凝治疗。 lmwh：1）预防血栓发生；2）抑制肿瘤血管生长。,康复科患者(男性，65岁),椎管内注射止痛药造成机械性损伤 d-二聚体3000g/l 0.4ml lmwh 7d无效 血浆d-二聚体水平增高，并难以降低时应首先考虑存在三个问题：（1）血栓形成和高凝状态、 （2）肝脏疾患、（3）恶性肿瘤 ” 相关血栓检查正常肝脏检查 正常肿瘤标志物（ca242、ca199） 进一步影像学检查 早期胆囊癌切除痊愈。,弥散性血管内凝血, disseminated intravascular coagulation 是由于多种原因所引起的血栓与止血病理生理改变的一个中间环节。其特点是体内有血小板聚集，病理性凝血酶生成，纤维蛋白在微血管内沉积，形成广泛的微血栓。 在此过程中，消耗了大量的血小板和凝血因子，使凝血活性减低。同时，通过内激活途径引发继发性纤溶亢进。 出现微血管病性凝血障碍和出血症状。 严重感染、严重创伤、广泛性手术、恶性肿瘤、产科意外、溶血性输血反应、ards。,dic的病理生理变化,广泛性出血 微循环衰竭 微血栓栓塞 微血管病性溶血性贫血 凝血激活（高凝状态）代偿阶段凝血因子大量消耗后的失代偿阶段（低凝状态）继发性纤溶的出血阶段 解除病因是治疗成功的关键。,dic实验室指标的选择和应用,同时有三项以上异常： 血小板计数： 4.0 g/l,或进行性下降 fdp、d-二聚体：进行性增高 凝血酶原时间（pt）：缩短或较正常对照延长 3 sec以上，肝病超过 5 sec 纤溶酶原（plg）：含量、活性降低 抗凝血酶（at）：含量、活性降低（肝病不适用） f活性：50%（肝病必备）,颅脑损伤（head injury）,指暴力作用于头颅引起的损伤。包括头部软组织损伤、颅骨骨折和脑损伤，其中脑损伤后果严重。 病因： 意外交通事故 暴力损伤 工伤 火器操作,颅脑损伤（head injury）,重型颅脑损伤合并（dic）是颅脑外伤中的严重并发症。 脑挫裂伤 是脑组织的器质性损害,可以是挫伤、裂伤或挫裂伤。严重的脑挫裂伤可致脑疝，预后不佳。 脑挫裂伤的临床表现 原发意识障碍的程度比脑震荡重，并且持续时间长。 头痛剧烈且伴呕吐。 脑挫裂伤的部位不同，有不同的神经系统定位体征。 （偏瘫、失语、偏盲和局灶性癫痫等。） 植物神经系统改变。,止凝血功能变化程度与炎症程度相关,轻度感染： 各项凝血试验变化不显著。 严重感染： 各项凝血试验变化显著。,重症感染患者的凝血改变, d二聚体增高 抗凝血酶活性减低 蛋白c活性减低 游离蛋白s活性显著减低 dic风险,急性心梗患者(男性，52岁),急性心肌梗死 心电图证实 pt 24.7 sec aptt 52.1 sec fib 80 mg/dl d-dimer 3700 g/l wbc 8.6109/l rbc 5.931012/l hgb 168 g/l plt 86109/l,在患者家属同意后行pci。 6h后发生再梗塞。,随后连续检测,wbc 15.5109/l wbc 24.1109/l wbc 36.7109/l wbc 43.2109/l d-dimer 5775 g/l d-dimer 7591 g/l d-dimer 9062 g/l d-dimer 12954 g/l hgb：进行性减低(100g/l) plt：进行性减少(60109/l),颅内占位（男，21岁）,初诊：颅内占位。 dd： 4400 g/l aptt： 45.6 sec pt： 20.1 sec inr： 1.86 确诊：慢粒急变 wbc ： 519.12109/l rbc ： 2.341012/l hgb ： 88 g/l hct ： 23.4% plt ： 162109/l,化疗期间d-二聚体变化与dic风险,l1化疗前后 d-二聚体水平变化（21天）,m1化疗前后 d-二聚体水平变化（11天）,化疗期间是白血病患者发生dic或多器官衰竭，导致死亡风险最大的阶段。 实体瘤患者在化疗期间发生溶瘤综合征，亦可导致dic发生。,原发性纤溶亢进和dic,d-二聚体不增高,陈旧性血栓形成时，d-二聚体不增高。 原发性纤溶症时，fdp增高，但d-二聚体不增高。此为原发性纤溶与继发性纤溶亢进的鉴别要点。,d-二聚体在计划生育中的应用,第三代避孕药 主要成分：地索高诺酮、乙炔雌二醇 特征：d-二聚体随用药时间逐渐增高。 年龄：35 y的妇女尤为明显。 禁忌：血栓、心绞痛和tia、糖尿病、高血压、癌症。 抗磷脂综合症的筛查 流产：3次以上早期妊娠丢失，原因不明。 血栓：d-二聚体增高、罹患动、静脉血栓栓塞。 凝血试验：aptt延长，原因不明。 凝血因子：f、活性减低，原因不明。,围产期的血栓风险,围产期 d-二聚体：持续增高提示下肢静脉血栓形成风险。 位置：左下肢发病显著多于右下肢。 人群：高龄产妇围产期静脉血栓的监测。 重度子痫前期 病理基础：血管内皮广泛损伤。 病理过程：慢性dic的病理过程 实验室检查：d-二聚体、vwf、fib、at 监测目的：d-二聚体持续增高提示终止妊娠。,狼疮样抗凝物质, lupus like anticoagulant，la 是一种免疫球蛋白，多数为igg，少数为igm或两者复合物。主要通过结合磷脂复合物及抑制磷脂表面发生的凝血反应，干扰依赖磷脂的凝血过程起抗凝作用。 见于：sle、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、药物引起的免疫反应。 临床表现：血栓栓塞、流产、皮肤、粘膜和内脏出血倾向。 实验室诊断 筛选试验：aptt 混合试验 确诊试验：补充外源磷脂能缩短或纠正筛选试验。 排除其他抗凝物质存在：fv、fviii抑制物、肝素。,小动脉性肾硬化,恶性小动脉肾硬化 恶性高血压所致肾损害 男女，老年人群常见 肾脏缩小、表面光滑、斑点状出血 血管壁纤维素样物质沉积、坏死破裂。 管腔狭窄，常形成血栓 血管内皮损伤导致血栓形成和局部血管内溶血,有机磷,有机磷的毒性主要是毒性作用是通过与乙酰胆碱酯酶的酯解部位结合成磷酰化胆碱酯酶，实现