早期乳腺癌进展 青岛.ppt

早期乳腺癌辅辅助治疗进疗进展 复旦大学肿瘤医院 乳腺外科/乳腺癌研究所 陆劲松 19701985 CMF 方案 口服/静脉给药 6 月/1年 +/- 强的松 198697 CEF 蒽环类环类方案 阿霉素/表阿霉素 低剂剂量/高剂剂量 +/- 5FU 1998 FEC-P 紫杉类类方案 2008-8-282复旦大学肿肿瘤医院乳腺癌研究所 10 051005100510 50 0 40 30 20 死亡率 (%/年: 无复发妇发妇女的总总死亡率)和logrank分析 蒽环类环类 31.0% 紫杉类类 25.9% % + SE 10年获获益 5.1% (SE 1.6) Lorank 2p 蒽环类环类 CMF 无化疗疗 Peto R代表早期乳腺癌试验协试验协作组组(EBCTCG)于2007年12月13日在SABCS上发发言 2008-8-283复旦大学肿肿瘤医院乳腺癌研究所 MA.5：CEF较较CMF显显著提高10年无复发发生存 率 HR=1.31 (95%CI:1.06-1.61) P=0.007 无复发发生存率 (%) 时间 (年) 0 20 40 60 80 100 510 52% 45% CEF (n=351) CMF (n=359) 10年绝对获绝对获益 7% Levine MN, et al. J Clin Oncol 2005; 23:5166-5170. MA.5：CEF较较CMF显显著提高10年总总生存率 HR=1.18 (95%CI:0.94-1.49) P=0.047 总总生存率 (%) 时间 (年) 0 20 40 60 80 100 510 62% 58% CEF (n=351) CMF (n=359) 10年绝对获绝对获益 4% Levine MN, et al. J Clin Oncol 2005; 23:5166-5170. Poole CJ, et al. N Engl J Med, 2006; 355:1851-1862. NEAT 与 BR9601研究的合并分析 (N=2391) R E CMF NEAT (N=2021) R BR9601 (N=370) 主要终点：RFS，OS 次要终点：安全性，剂量强度，生活质量 NEAT研究与BR9601研究：CMF+E vs. CMF CMF方案联联合法玛玛新的RFS显显著长长于CMF方案 Poole CJ, et al. N Engl J Med, 2006; 355:1851-1862. 100 75 50 25 0 012345 手术术后时间时间 (年) HR=0.69 95% CI=0.58-0.82 P 蒽环类环类 CMF 无化疗疗 Peto R代表早期乳腺癌试验协试验协作组组(EBCTCG)于2007年12月13日在SABCS上发发言 2008-8-2810复旦大学肿肿瘤医院乳腺癌研究所 DFS meta 分析 OS meta ER 分组组 DFS 淋巴结结分组组meta BCIRG001试验 Martin M, et al. SABCS 2010. Abstract S4-3. BCRIG001 随访10年结果， 对于可切除淋巴结阳性乳腺癌妇女， TAC(多西他赛、多柔比星、环磷酰胺)辅助化疗 FAC(氟尿嘧啶、多柔比星、环磷酰胺) BCIRG 001研究终点和随访 研究目的 -主要：无病生存(ITT人群分析) -次要：总生存(ITT人群分析)、安全性、生活质量、肿瘤标志物 随访时间 -前2年每3个月1次 -2-5年每6个月1次 -5-10年每年1次 每年检测1次LVEF，以评估长期心脏毒性 TAC: 76% FAC: 69% DFS at a Median 10-year Follow-up (ITT) Number at Risk TAC745737710678659639617596583562551 541530519508 491478 463444 418 387 FAC746730699659618584558541523510499 484471453437 429414 392378 351 333 Disease-free survival probability 0.00 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 Disease-free survival time (months) 06 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96102108114120 HR=0.72 95%CI: 0.590.88 Log-rank P=0.001 HR=0.80 95%CI: 0.680.93 Log-rank P=0.0043 BCIRG 001 结果 OS at a Median 10-year Follow-up (ITT) 429 deaths: 188 TAC; 241 FAC Number at Risk TAC745742732718704693677661650645635 622612603594 584571 563547 524 495 FAC746740731724704684657642625608591 581573557546 532517 501482 460 443 Overall survival probability 0.00 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 06 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96102108114120 TAC: 87% FAC: 81% HR=0.70 95%CI: 0.530.91 Log-rank P=0.008 HR=0.74 95%CI: 0.610.90 Log-rank P=0.002 Survival time (months) BCIRG 001 结果 作为不良事件报告的心脏毒性事件患者数(%) 3级(轻 度、对治疗反应良好)4级(严重、难治)CHF No. patients (%) TAC (n=744) FAC (n=736) 充血性心力衰竭* (心功能34级) Grade 3 (mild, responsive to therapy) Grade 4 (severe, refractory) 26 (4) 21 (3) 5 (1) 17 (2) 14 (2) 3 (0.4) Serious adverse event 23 (3)16 (2) Death due to CHF 2 (0.3) 4 (1) *Comparison of CHF rates not statistically significant: TAC 3.5% (95%CI: 2.35.1) vs FAC 2.3% (95%CI: 1.43.7); Chisquare P=0.18 BCIRG 001 心脏毒性 CHF的累积积发发生率 Number at Risk TAC744713679647620591566540515484437 FAC736716672621588554522490466429392 Probability of CHF 0.00 0.01 0.03 0.04 0.06 0.08 Time from randomization to CHF event (months) 01224364860728496108120 0.02 0.05 0.07 TAC (n=744) FAC (n=736) Number of CHF events2617 发生于随访的前55个月 135 发生于随访的55120个月 1312 TAC FAC BCIRG 001 心脏毒性 BCIRG 001 心脏毒性 LVEF变化情况* TAC组和FAC组CHF的发生率分别为3.5%和2.3% (P=0.17) 多数CHF为3级 TAC组和FAC组分别有2例和4例致死性CHF 两组LVEF显著降低率(20%)相似，(TAC组17%，FAC组 15%) TAC组和FAC组分别有6例(0.8%) 和3例(0.4%) 患者出现血 液恶性肿瘤 GEICAM 9805 vAdjuvant docetaxel improves disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) in node-positive breast cancer patients. vHowever, many patients at diagnosis are node -negative, and the role of docetaxel in such patients is not fully established. vThe GEICAM study began in 1998 and it showed that TAC is associated with a significant improvement in DFS compared with FAC, with manageable toxicity. GEICAM 9805 试验设计 GEICAM 9805 主要入组标准 vAge 1875 years vCurative surgery for unilateral T1-T3 breast carcinoma vNo axillary lymph node involvement - At least 10 lymph nodes examined vAt least one St Gallen 1998 high-risk criterion - Tumor grade 2 to 3 - Tumors 2 cm - Age 1 favors AT; *based on log-rank test E2197：AT的3/4级级血液系统统毒性明显显高于AC Goldstein LJ, et al. J Clin Oncol 2008; 26:4092-4099. 患者 (%) 3级级中性粒细细胞 减少性发热发热与感染 3/4级级中性 粒细细胞减少 3/4级级 白细细胞减少 P4) F 500 E 100 (FEC) C 500 E 75 (ED) D 75 CO=空白对对照 H=曲妥珠单单抗 入组标准：第一次随机 组织学确诊接受完全切除的单侧乳腺癌 (T1-3, M0) N+ (切除5个腋窝淋巴结) 年龄18-65岁间 心肝肾、血液学功能良好 既往未接受治疗 Roche H, et al. SABCS 2009. PACS 04：6ED75的DFS与6FEC100相似 无病生存概率 (%) 时间时间 (年) 012345 0 25 50 75 100 6 6ED75 vs. 6FEC100 HR=0.89 95%CI=0.75-1.05 P=0.175 81.8 79.6 Roche H, et al. SABCS 2009. PACS 04：6ED75的OS与6FEC100相似 012345 6 时间时间 (年) 0 25 50 75 100 生存概率 (%) 6ED75 vs. 6FEC100 HR=1.06 95%CI=0.85-1.34 P=0.588 90.3 90.1 Roche H, et al. SABCS 2009. TACT入组组情况： 104个试验试验中心的4162例女性随机化 对对照组选组选用情 况 FEC对对照组组 N=1265 E-CMF对对照组组 N=824 对对照组选组选用情况 FEC对对照组组 N=1258 E-CMF对对照组组 N=815 入组条件：淋巴结阳性或淋巴结阴性高危患者，完全切除浸润性乳腺癌 随 机 化 对对照组组：N=2089 由各中心选择对选择对照组组方案 FEC: E- CMF: FEC：600/60/600 mg/m2 q3wk8 表柔比星： 100 mg/m2 q3wk4 CMF：经典的Bonadonna 方案 或 经典IV方案4 试验组试验组：N=2073 所有中心统统一方案 FEC-T: FEC：600/60/600 mg/m2 q3wk4 多烯紫杉醇： 100 mg/m2 q3wk4 或或 TACT研究：无病生存率（DFS） 事件数/ 危险险患者数 对对照组组: 0/2089 81/2002 154/1837 119/1660 86/1079 40(+4)/338 FEC-T组组: 0/2073 62/2006 145/1858 142/1668 84/1127 33(+7)/363 100 75 50 25 0 0 1 2 3 4 5 HR = 0.97（95% CI: 0.86-1.10） 分层层log rank检验检验：p=0.62 无病生存率（%） 随机化后时间时间 （年） 对对照组组：484/2089 5年DFS: 73.9% (95% CI: 71.7-76.0) FEC-T组组：473/2073 5年DFS: 74.7% (95% CI: 72.5-76.8) TACT研究：总总生存率 100 75 50 25 0 0 1 2 3 4 5 HR = 0.98 （95% CI: 0.84-1.14） 分层层log rank检验检验：p=0.76 生存率（%） 随机化后时间时间 （年） 对对照组组: 323/2089 5年OS: 81.8% (95% CI: 79.7-83.7) FEC-T组组: 316/2073 5年OS: 82.0% (95% CI: 79.9-83.9) 对对照组组: 0/2089 25/2058 77/1971 98/1813 77/1201 38(+8)/381 FEC-T组组: 0/2073 22/2046 71/1971 101/1817 62/1246 51(+9)/404 事件数/ 危险险患者数 如何正确理解紫杉类类方案 合理的联合蒽环和烷化剂 避免阴性结果的方案 非蒽环类环类紫杉方案 N=1016 71% ER+ 48% N n=510 入组标准: I, II, 或 III期 患者 所有ER+患者使用他莫昔芬 中位随访: 5.5 年 US Oncology 9735: 研究设计 4 x AC q3w 阿霉素(60 mg/m2) 环磷酰胺 (600 mg/m2) 4 x TC q3w 多西他赛 (75 mg/m2) 环磷酰胺 (600 mg/m2) n=506 R Jones et al. J Clin Oncol. 2006;24:5381-87. USO 9735: TC vs AC USO 9735: TC vs AC （ （7 7 年）年） Jones et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(suppl 1):S5. Abstract 12. 01224364860728496 月 0.60 0.65 0.70 0.75 0.80 0.85 0.90 0.95 1.00 无病生存率 P = 0.033 HR =0 .74 TC AC 81% 75% 86% 80% 01224364860728496 月 0.60 0.65 0.70 0.75 0.80 0.85 0.90 0.95 1.00 总总生存率 P = 0.032 HR = 0.69 TC AC 87% 82% 6% 5% 23月 65月随访访 HER-2 阳性乳腺癌诊疗专诊疗专家共识识 曲妥珠单单抗辅辅助治疗疗用药时药时机 推荐AC - TH 不适合蒽环药物的患者可以用 TCH 也可以完成化疗后开始 H 辅助治疗已经结束, 处于无病状态的患者可以使用H ( HERA ) 小结结：紫杉类类、蒽环类环类 联联合策略：T/D+A/E+(C) BCIRG 001 CALGB 9741 PACS 04 E2197 序贯贯策略：(F)+A/E+C-T CALGB 9344 NSABP-28 CALGB 9741 PACS 01 TACT ADEBAR B2000 非蒽环类环类 ：TC US 9735 TC较较AC的优优 势仅势仅 出现现在淋 巴结结阴性的患 者中，淋巴结结 阳性患者中TC 不优优于AC MA. 21 其他有效药药物的整合 研究目的 对对比蒽环环/紫杉基础础上加入？治疗疗 中高危EBC的疗疗效及安全性 FinXX: XT-CEX USO: AC-XT USO (NO17629): 随机III期辅助治疗高危乳腺癌临床试验 年龄龄18-70岁岁 可手术术切除 未发发生转转移 淋巴结结阳性；如果淋巴结结 阴性：肿肿瘤大小2cm或者 1cm但ER/PR阴性 N=2661 AC(4个疗疗程） A: 60mg/m2 C: 600mg/m2 T(4个疗疗程） T: 100mg/m2 d1 ，q3w AC(4个疗程） A: 60mg/m2 C: 600mg/m2 XT(4个疗程） T: 75mg/m2 d1 X: 825mg/m2 bid d1-14, q3w, p.o. 主要研究终点：无疾病生存（DFS；乳腺癌首次复发或死亡） 次要研究终点：OS，安全性 注：ASCO2005年会议之后，HER2阳性乳腺癌患者接受曲妥珠单抗 治疗（102/334HER2阳性患者接受了曲妥珠单抗治疗） USO (NO17629)USO (NO17629)探索性分析： 远处DFS差异，最终影响总生存 主要分析 DFS* 探索性分析 远处DFS 发生事件的受试者 ，n(%) ACT(n=1304)164(12.6)151(11.6) ACXT(n=1307)140(10.7)123(9.4) P值0.1250.0067 HR 95% CI 0.84 0.67 1.05 0.80 0.63 1.02 *DFS：乳腺癌首次复发或任何原因导致的死亡 远处DFS：仅包括全身复发/死亡，不包括局部复发 本分析不将新发乳腺癌视为事件（新发乳腺癌划分为同侧vs对侧，侵袭性vs非侵袭性，DCIS） USO (NO17629)USO (NO17629)疗疗疗疗效：效： 总生存显著改善 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 生存率 0612 182430 36 月 4248 54 6066 72 78 84 HR 0.68 95% CI: 0.51-0.92 p=0.011 治疗组疗组 AC XT AC T 92% ACT 94% ACXT No. left: AC T 1304 1264 1241 1215 1190 1155 1129 1099 1018 860 658 469 305 101 1 AC XT 1307 1250 1234 1213 1182 1155 1129 1109 1042 899 703 520 333 113 5 OShauhnessy et al SABCS 2010 FinXX设计 随机III期辅助治疗中高危乳腺癌临床 随机分组组 N= 1,500 分层层： - 中心 - 淋巴结结数量 - HER2状态态 D80D80 D60D60D60 X90 0 X90 0 X90 0 D80 C600 E75 F600 C600 E75 X90 0 X90 0 X90 0 放疗疗 AI */ 三苯氧胺 治疗疗5年 (ER + ve) 放疗疗 AI */ 三苯氧胺 治疗疗5年 (ER + ve) 03691215 希罗罗达剂剂量：900mg/m2 bid, d1-14, q21d * AI用阿那曲唑唑 周 FinXX疗效： 希罗达组延长无复发生存趋势 高危患者: T + CEF 745 727 693 662 516 324 94 0 TX + CEX 751 739 717 694 538 319 105 0 92.4% 88.9% TX / CEX T / CEF 年 % 012345 100 80 60 40 20 0 86.6% 84.1% 67 HR=0.79(95% CI: 0.60-1.04) P=0.087 FinXX疗效： 希罗达组延长总生存趋势 高危患者: T + CEF 745 738 723 710 561 347 101 0 TX + CEX 751 745 737 722 567 345 110 0 96.1% 95.3% TX / CEX T / CEF 年 % 012345 100 80 60 40 20 0 92.6% 89.7% 67 HR=0.73(95% CI: 0.52-1.04) P=0.080 FinXX疗效： 希罗达组显著增加乳腺癌相关存活率 高危患者: T + CEF 745 738 723 710 561 347 101 0 TX + CEX 751 746 737 722 567 345 110 0 97.3% 96.0% TX / CEX T / CEF 年 % 012345 100 80 60 40 20 0 94.4% 91.0% 67 HR=0.64(0.44-0.95) P=0.027 不同亚亚型的化疗疗分析 早期乳腺癌患者中，约约四分之三均为为HER2- 患者分布 Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168- 1176. Ellis P, et al. Lancet 2009; 373:1681-1692. Delbaldo C, et al. Presented at 2011SACBS. 蒽环类辅环类辅助化疗疗的疗疗效与HER2状态态有关：RFS 时间时间 (年) 0 20 40 60 80 100 2468100 RFS (%) CMF (n=228) CEF (n=237) CEF vs. CMF HR=0.91 95%CI=0.71-1.18 P=0.49 HER2- 时间时间 (年) 0 20 40 60 80 100 2468100 RFS (%) CMF (n=88) CEF (n=75) CEF vs. CMF HR=0.52 95%CI=0.34-0.80 P=0.003 HER2+ 未经调经调整的交互检验检验 HR=1.79 (1.08-2.96); P=0.02 经过调经过调整的交互检验检验 HR=1.96 (1.15-3.36); P=0.01 Pritchard KI, et al. NEJM 2006; 354:2103-2011. Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176. Ellis P, et al. Lancet 2009; 373:1681-1692. Delbaldo C, et al. Presented at 2011SACBS. 患者分布 1993例 77复旦大学肿肿瘤医院乳腺癌研究所 CALGB 9344：ER+/HER2-亚组亚组，蒽环类环类 基础础上联联合紫杉类类化疗疗后对对DFS无明显显改善 BCIRG 001：ER+/HER2-亚组亚组， TAC与FAC的DFS相似 (TAC无获获益) 时间时间 (年) 0 20 40 60 80 100 123450 无病生存概率 (%) P=0.112 TAC (n=422) FAC (n=405) Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176. BCIRG 001随访访10年：DFS的亚组亚组分析 Martin M, et al. Presented at 2011SACBS. 总体经调整ITT*0.80 (0.68-0.93)1491 阳性淋巴结数1-30.72 (0.58-0.91)926 阳性淋巴结数4+0.87 (0.70-1.09)565 激素受体状态阴性0.66 (0.49-0.89)359 激素受体状态阳性0.84 (0.70-1.01)1132 HER2/NEU状态阴性0.88 (0.72-1.08)943 HER2/NEU状态阳性0.60 (0.43-0.83)319 HER2/NEU状态未知0.80 (0.54-1.18)229 绝经状态绝经前0.69 (0.55-0.86)830 绝经状态绝经后0.93 (0.74-1.16)661 0.20.61.01.41.82.2 HR (95% CI) TAC更好FAC更好 *调调整淋巴结结状态态 激素受体阳性、HER2阴性或状态态未知亚组亚组 ，TAC的DFS与FAC相当 PACS 001：ER+/Ki67-亚组亚组， 与FEC6相比，FEC3-T3未显显著改善预预后 时间时间 (年) 无病生存概率 (%) 01 2 345 0 25 50 75 100 5yDFS: 81 v 84% 5yDFS: 81 v 62% ER+/Ki67- FEC6 (n=266) FEC3T3 (n=283) ER+/Ki67+ FEC6 (n=63) FEC3T3 (n=86) 6 Penault-Llorca F, et al. J Clin Oncol 2009; 27:2809-2815. BCIRG 001：ER+/HER2-Ki67-亚组亚组， TAC的DFS不优优于FAC 无病生存概率 (%) 时间时间 (年) TAC vs. FAC HR=0.70 95%CI=0.27-1.83 P=0.472 FAC (n=107) TAC (n=104) 012345 0 25 50 75 10092.2% 89.3% Hugh J, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1168-1176. FinXX疗效： 希罗达显著提高三阴性RFS 0 100 80 60 40 20 0 1234567 ER+和/或PR+, HER2- P=0.591 HR=0.91 n=1009 ER+和/或PR+, HER2+ 0 100 80 60 40 20 0 1234567 P=0.845 HR=1.11 n=163 0 100 80 60 40 20 0 123 4567 P=0.786 HR=0.91 n=122 ER-/PR-, HER2+ ER-/PR-, HER2- P=0.0177 HR=0.48 P=0.018 n=202 100 80 60 40 20 0 0123 4567 T/CEF TX/CEX FinXX疗效： 希罗达显著提高三阴性OS 0 100 80 60 40 20 0 1234567 ER+和/或PR+, HER2- P=0.262 HR=0.76 n=1009 100 80 60 40 20 0 ER+和/或PR+, HER2+ 01234567 P=0.692 HR=1.27 n=163 ER-/PR-, HER2- 100 80 60 40 20 0 01234567 P=0.0192 HR=0.42 P=0.019 n=202 P=0.320 HR=1.67 n=22 ER-/PR-, HER2+ 100 80 60 40 20 0 01234567 三阴乳腺癌患者死亡风险风险下降达58% T/CEF TX/CEX USO (NO17629)USO (NO17629)亚组OS(ITT:计划内分析） TNB