手性螺环磷酸催化不对称合成α-氨基膦酸酯的研究硕士论.doc

论文作者签名：垒垂歪指导教师签名：论文评阅人1：塞4占搓3副数援浙江太堂化堂丕评阅人2：昙起3副数援3浙江太堂他堂系评阅人3：夏鱼3数援!逝江理王太堂丝堂丕评阅人4：评阅人5：答辩委员会主席：夏敛!数握!浙江理工太堂他堂系圣鱼兹一鹊)委员1：崔型!赵婴宜员!逝江太堂药堂院委员2：工塞缝!硒宜员!逝江太堂他堂丕委员3：挞坦缝3副教握!浙江太堂焦堂系委员4：委员5：答辩日期：2Q!兰生3月墨目Aul山ors si弘咖抛：Supe呐ors signatll弛：EXtemal Reviewers：Examining Committee Chai叩erson：Examining Co砌mittee Menlbers：Date of oral defence：浙江大学研究生学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得浙江大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：珏秀厄 签字日期： 勿字年歹月2 J日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解浙江大学有权保留并向国家有关部门或机构送交本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权浙江大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：忽彦乏新虢袜假有签字日期：明年歹月易日签字日期：矽杉年岁月J日浙江大学硕士学位论文致谢致谢光阴荏苒，时间如白驹过隙，转眼间三年的硕士学习生涯即将结束。欣喜之余，更多的是对在这里所遇见的每位老师每位同学的感激。真诚感谢我的导师林旭锋副教授在我完成毕业论文的过程中给予我的无私教导和严厉的敦促。感谢林老师，三年里，对我在犯错时的宽容、迷茫时的指点和鼓励，让我一次次在遇到困难时可以不泄气的继续开展课题，而不是停滞不前。感谢林老师，生活上对待我们的和蔼可亲、亲切关怀。在此，谨向林老师致以诚挚的谢意和美好的祝愿!感谢王彦广教授、吕萍教授、雷鸣老师给予的热心帮助。感谢徐方曦师兄、黄丹师姐、毛侦军师兄、李雪健师兄在实验技能上给予我的细心教导以及科研心 得的无私分享。感谢沈阳、蔡淑颖、姜政、尹光伟、朱元勋、李瑶等师兄师姐给 予的指导和帮助。感谢屈海军、田婉、陈迪、沈小明、全丽丽、莫凡等兄弟姐妹 给予我美好的友谊和真诚的支持帮助，让我这三年的时光温暖而美好。感谢我的父母，是你们一直陪伴在我身边，给予我无尽的关爱和鼓励。我的每一点成长、每一分成熟无不浸透着你们的心血，祝愿你们健康快乐!感谢我的好朋友们，转眼我们相识己经十年，十年来你们给了我太多的感动和鼓励，我的成长也有你们的功劳。再次感谢给予我帮助的，所有的老师、同学以及朋友们!赵彦彦2013年3月于浙大玉泉浙江大学硕士学位论文摘要摘要光学活性的a氨基膦酸及其酯作为具有生物活性的天然氨基酸的相似物，己被发现具有抗生素、抗病毒、抗HIV等生物活性，吸引了药物化学界的广泛关注。本论文首先综述了u氨基膦酸酯的不对称合成研究进展，然后主要研究了手性螺环磷酸催化亚胺和亚磷酸酯的不对称磷酰化反应，高效、高对映选择性地合成了一批光学活性的0【氨基膦酸酯，最后研究了分子碘催化多组分反应高效合成四氢吡啶衍生物。研究内容如下：1总结化学计量的不对称合成、过渡金属手性配体和手性有机小分子不对称催化三种合成途径，综述了0L氨基膦酸酯的不对称合成研究进展。2利用卅苄基辛克尼丁氯化物对螺环二酚消旋体进行了包结拆分。以光学纯的螺环二酚为原料，经酚羟基的MOM保护、邻位碘代以及脱MOM保护合成出6,6二碘代物，然后在PdC的催化下与相应的芳基硼酸发生Suzuki偶联，以优秀的产率得到6,6位芳基衍生化产物，最后通过磷酸化制备出5个手性螺环磷酸衍生物。3通过手性螺环磷酸催化亚胺与亚磷酸酯的不对称加成反应合成0L氨基膦酸酯的研究，发现以10的手性螺环磷酸为催化剂、二甲苯作溶剂、室温的最优条件下，肉桂醛衍生的亚胺能够取得最好的对映选择性：可以最高96的收率和最高98的ee值得到了一系列光学活性的0L氨基膦酸酯，并确定了产物的绝对构型，提出了手性螺环磷酸催化该反应的可能机理，丰富了手性磷酸化学。4用分子碘催化苯甲醛、苯胺、与D酮酯的一锅法多组分反应，制备出6个高度官能团化的四氢吡啶类化合物。关键词：0【氨基膦酸酯，手性螺环磷酸，不对称有机催化，磷酰化反应IIasymmetricABSTRACT1enatiossynyields(phNb49hasaffordofpwgfunctionalized32FQAs浙IIIondit-heeenldehrombpmi8xighly6)3reetrahydropyridinesvuldlticbsve江-benzylusduposedMolWeketoe大heticgurwv-blesmtsnoca，HIVrs学n01mpughpure-，cullic：v-In硕，aphtalyzednsnentgTh，weters，aminesinchonidmi士arectiVities(upatesA学The位论g文 uim浙江大学硕士学位论文ABSTRACTstudiedKeywords：0L-amino phosphonate ester,chiral spirocyclic phosphoric acid，asymmetric organocatalysis，hydrophosphonylation浙江大学硕士学位论文目录目录致谢 I摘要 IIABSTRACT IIIf；I：豪 V第一章or氨基膦酸酯的不对称合成研究进展 111 c氨基膦酸酯的化学计量的不对称合成 1 12过渡金属一手性配体催化n氨基膦酸酯的不对称合成 2 13有机小分子催化u氨基膦酸酯的不对称合成 5 14本章小结 10 15参考文献 一1 1第二章手性螺环磷酸催化不对称合成a一氨基膦酸酯的研究 1421引言：有关手性螺环磷酸化学的进展 1422实验设计 1923手性螺环磷酸的合成实验 1924手性螺环磷酸催化不对称合成a氨基膦酸酯的研究 24241反应条件的优化 24242底物普适性的研究 26243氨基膦酸酯的脱保护 27244产物构型的确定及反应机理推测 2725实验部分 28251实验仪器及试剂 28252醛亚胺的合成方法 28253消旋体的合成 29254手性螺环磷酸催化a氨基膦酸酯的不对称合成的一般步骤 30 255(1-氨基膦酸酯的脱保护实验 30 26手性螺环磷酸及n氨基膦酸酯的表征数据 3 127本章小结 4528参考文献 46第三章碘催化四氢吡啶类化合物的合成 4831引言 一4832碘催化的高度官能团化的四氢吡啶类化合物的合成 48321实验仪器及原料试剂 48322碘催化高度官能团化的四氢吡啶类化合物的合成方法 49323反应机理 4933四氢吡啶类化合物产物数据表征 一5034参考文献 一54化合物一览表 56附图 58作者简历 78V浙江大学硕士学位论文第一章旺-氨基膦酸酯的不对称合成研究进展第一章I氨基膦酸酯的不对称合成研究进展光学活性的d氨基膦酸和0【-氨基膦酸酯作为具有生物活性的天然氨基酸的 含磷相似物，是近几十年来有机磷化学的重要组成部分，在现代药物化学领域引 起了广泛的关注。发现其具有重要的生理功能，如抗HIV病毒、抑制细菌增长、 抗肿瘤功能以及抑制酶的活性等。迫切需要多种伐氨基膦酸及其酯来更深入的研 究伐氨基膦酸酯类化合物的生物活性【l，21。传统上，手性仅氨基膦酸衍生物的制备主要是依靠分离消旋体，以及采用化学计量的光学纯的原料或手性辅剂诱导合成，这些已经取得了一定的令人满意的结果【3】。但是分离消旋体的工作量比较大，而化学计量的诱导合成需要消耗相当数量的手性试剂，所以近年来，人们发展了用手性催化剂不对称催化合成0【氨基膦酸酯的方法。该方法只需要用少量的手性催化剂即可获得光学纯度很高的q氨基膦酸酯，显示出了手性催化剂在0【氨基膦酸酯的不对称合成方面广阔的应用前景【2a。0c氨基膦酸不对称催化主要采用两种催化剂：过度金属手性配体催化剂和有机小分子催化剂f4Sl。本文简单的举例0c氨基膦酸酯化学计量的不对称诱导合成后，主要对a氨基膦酸酯不对称催化合成进展进行综述。11伍-氨基膦酸酯的化学计量的不对称合成首次光学活性的0【氨基膦酸的不对称合成，由Gilmmore61于1972年报道。首先苯甲醛与光学纯的(-)0【-甲基苄胺缩合制备成亚胺，再在140。C下与亚磷酸二乙酯加成，经浓盐酸水解而后用H2Pd(OH)2体系催化氢化得到右旋的旋光度为m】25D+181。(C 20 1 N NaOH)的a-氨基膦酸，换用(|回一(+)一仪-甲基苄胺时得到的是左旋的-氨基膦酸(Scheme 11)。后经Sorokat71等证实两种异构体的比例为2：1。：卟采 慧一丫孙 嘻：孙Scheme 11首次a氨基膦酸合成路线浙江大学硕士学位论文第一章旺氨基膦酸酯的不对称合成研究进展Smithta等改进了此方法，改用LiPO(OEt)2与亚胺进行加成，把异构体的比例提高到5：1，但是分离大规模异构体的工作量很大【2】。Smith于1995年【9】，针对c【氨基膦酸的合成，又提出了一种比较具有商业应用价值的方法。用商业易得的光学活性的0【氨基酸为起始原料，首先将氨基酸酯化，而后与醛加成制备亚胺，再在Lewis酸MgBr2和ZnCl2以及质子酸TFA的催化下与亚磷酸二乙酯生成旋光性的0【氨基膦酸，此法虽然加快了反应速度，但是并没明显提高反应的对映选择性。当用旋光性的氨基醇为手性助剂，由正丁基锂的作用，在温和的室温条件下与亚磷酸二乙酯加成，惊喜地得到了化学产率和对映选择性都比较理想的产物。催化氢化后得到产率为94，ee值为96的手性仪氨基膦酸。此方法合成路线简单，原料来源广泛且价格便宜，是一种合成手性0【氨基膦酸的理想方法(Scheme 12)HOOcv吕hN等O灿HTHF卢KHTHF OR兰迦LNH2c-CBHllCHO2_l-，680C三0250CMel orMOMBr!Ph毫卢h h嚣18。20hOYRPhH己C6H11嚣k Pd(OH)2C一z州v黾c6n11POh(OEl)2Scheme 12光活性的u氨基酸为原料合成路线继Smith之后，由光学活性原料或手性辅剂不对称诱导合成手性u氨基酸酯的方法蓬勃发展。主要有通过CP键【10】、CN键【ll】、CC键【12】和CH键【13】的形成来实现光学活性q氨基酸酯的合成，己经取得了较为满意的结果(2b】。12过渡金属一手性配体催化伍凄C基膦酸酯的不对称合成1995年，Sasai等【141首次运用镧系元素钾杂环双金属与BINOL的配合物LnPB(Lanthanum-potassium-BINOL)为催化)芹lJ(Figure 11)，催化亚磷酸二甲酯和亚胺的不对称加成反应，合成手性的0【氨基膦酸酯。在室温，LnPB用量为10，溶剂为甲苯：四氢呋喃=7：1的最优条件下得到70的收率和最高96的ee值。由此开创了一种全新的不对称合成光活性的0L氨基膦酸的方法。浙江大学硕士学位论文第一章n氨基膦酸酯的不对称合成研究进展一K卜叫飞琴K二】，V?、一n驴n11LnPB配合物1996年，Groger等【15】发展了上述方法，首次进行了环状亚胺2,2，5，5四甲基噻唑啉11的不对称磷酰化反应研究。以Ti或手性杂环双金属镧系络合物LnPB为催化剂，催化底物合成具有药用价值的4四氢噻唑膦酸酯12(Scheme 13)。研究发现，采用YbPB催化效果最好。在室温、催化剂用量20、溶剂甲苯：四氢呋喃=7：1的最优条件下，得到当时不对称磷酰化领域的最高98的ee值，收率也有86。产物的立体构型仍为型。=N鱼豁OH一OMe怜；吵s；睾NHor旧su必s戈而(竹LnPB赢Ti(iOrPH)3Scheme 13 LnPB催化12的合成路线1998年，Groger等16,17将之前做的环状亚胺的底物进行扩展，又对条件进一步优化以良好的收率和优秀的ee值得到了5种环状的手性0t氨基膦酸酯(Scheme 14)。并对该反应的机理进行探讨，提出了催化剂的结构模型。(R)-YbPB(5moI)0。R1效R1姒R2珊R2R2丑鼍QIu(H3C0)PHODq77；：。畏广鬯R，2一。As气一Scheme 14(句-YbPB催化环状u-氨基膦酸酯的合成2004年，Kobayashi等【18I主lCu(OTf)2和手性二胺混合得到Cu(II)配合物的催浙江大学硕士学位论文第一章n氨基膦酸酯的不对称合成研究进展化剂，催化肛酰基吨亚胺基膦酸酯和烯醇硅烷的反应，合成出了一系列0【氨基膦酸酯的衍生物(Scheme 15)。酰基吨亚胺基膦酸酯有较强的Lewis碱性，与Cu(II)配合物的催化剂脱离困难，从而影响反应的对映选择性。他们发现加入HFIP(六氟异丙醇)和分子筛(MS，3 A)可以降低这一作用从而明显的提高反应的产率Flee值。此外，把反应物缓慢的加入反应体系也有利于产率和对映选择性的提高。最优条件下得到7088的产率317596的ee值。OOCu(OTf)2diamine(10m01)E即tO-，i咨丫1R苗kN、T眦+-MS，3A HTIP(2eq)13NH ODCM泸CTroc14Scheme 1S Cu(OTf)2diamine催化一氨基膦酸酯合成2007年，Saito等【19】用常规的方法制备出光学活性的金属铝配合物15，并将其应用于亚胺的不对称磷酰化反应，制备出Ct氨基膦酸酯类化合物。研究发现，当底物为芳香族亚胺时具有最高91的收率和最高大于98的ee值(Scheme 16)。此外，当催化脂肪族的醛、芳香族苯胺、亚磷酸二甲酯一锅法反应时，仍然得到86-94的ee值高对映选择性的产物(Scheme 17)。ArQN一，Arcatalyst(1 0m01)HNOIIR人陟Me【，-+r黛THF，1 5。C24h吼吕AF以Scheme 16 15催化芳香族亚胺与亚磷酸二甲酯加成反应p R1A or B,MS 4A旷碲掣e catalyst(10m01 )HNTHF，rt34hTHF一1 50c24hR人P一OoMMeeI|O州Q呲削_：Scheme 17 1S催化一锅法反应2008年，Yamamoto课题组【20】将其课题组己有的有机小分子配体16(TBOxH)与二乙基氯化铝合成出金属Al的配合物17，应用于催化亚磷酸酯4浙江大学硕士学位论文第一章E氨基膦酸酯的不对称合成研究进展和亚胺的Pudovik反应。发现仅用lm01的催化剂17，室温的温和条件下，即制备出一系列的a氨基膦酸酯类化合物(Scheme 181。并且该反应具有8500-98的高收率和ee值为880o98的很高的对映选择性。另外，他们将制备的n氨基膦酸酯水解还原成a氨基膦酸(Scheme 19)。基励UtBu勘U 一 日一D 一吨岱1etBu阶冷跗审阶5竺委A一讣重mC一，、 玎耕冷嘲审卢写之=LONP： PPhhO-fiOC H2C F3(局Al cat(1 m01)飘HR 儿H Ph+H，-、。cH2cF31 eq12 eqR入岔_OocC HH22cC FF33O。Scheme 18 17催化旺氨基膦酸酯的合成：k墅HNHz亨OH旷如弋凸IOCHH：2CcFF3。950C12h91yield96eeScheme 19Q-氨基膦酸酯的水解13有机小分子催化洳氨基膦酸酯的不对称合成有机小分子催化剂与手性金属络合物相比具有结构稳定，对水和空气不敏感，毒性低，反应的操作方便简单等优点，并且来源广泛，易于修饰【21】。下面对有机小分子催化a氨基膦酸酯的不对称合成做一下总结。2004年，Jacobsen等【22】第一次采用有机小分子催化剂来催化光学活性的旺氨基膦酸酯的不对称合成(Scheme 110)。采用硫脲18做催化剂，首先筛选出效果最好的亚磷酸酯然后与各种亚胺加成，发现脂肪族和芳香族的亚胺均具有优秀浙江大学硕士学位论文第一章洳氨基膦酸酯的不对称合成研究进展的产率(90以上)和优秀的对映选择性(ee最高达99)。最后利用PdC做催化剂氢气还原a氨基膦酸酯为0【氨基膦酸，ee值基本保持。疗a，qA Rl-Bu沁O1Bu0 NPh H+人1-12(1 atmlPdC(20m01)。_和-+MeOH24-72h23qCNH2。-。少篁I丫1Dn、IrScheme 110 18催化醛亚胺与亚磷酸酯加成反应及u氨基膦酸酯的还原2005年，Akiyama课题组【23】以手性联萘二酚衍生物(R)一BINOL)为原料与三氯氧磷加成合成出一系列手性BINOL磷酸的催化剂，发现当3，3位为3，5-=氟甲基取代时，催化效果最好。利用19催化亚磷酸酯与亚胺进行磷酰化反应，在室温下，间二甲苯作溶剂，亚磷酸二异丙酯与肉桂醛和对甲氧基苯胺衍生的亚胺加成生成0【氨基膦酸酯(Scheme 111)，取得理想的收率和良好到优秀的对映选择性(最高ee 90)。但是当底物为由苯甲醛类亚胺时效果不是很好，ee值较低(ee为50)。一vDm竺h一孔一一旧| 伯一眦deN11coir叫呛阿mR掣90ee值的高对映选择性，合成出了光活性的(S)Ct氨基膦酸酯。当换用氢化奎宁定114催化时以同样高的收率和ee值获得了(R)吨氨基膦酸酯。发现只有加入K2C03反应才可以进行，当用Na2C03代替K2C03时，可以显著提高反应的对映选择性，在低温200C也有利于ee值的提高(其合成路线见Scheme 116)。将Ot氨基膦酸酯还原成Ot氨基膦酸时，ee值保持不变(其合成路线见Scheme 117)。，oC02sM：R毒您。1 。R1锴弋鼻R磐toluene2-20scheme 117 113和114催化a氨基膦酸酯合成、HM南，e，s尸S002(OPh)：竺!生HzN欠P。(OPh)2、一I zP州h父CR。HP，TFA忑thioa二nisole，2h二碟 nk，Scheme 118 Q氨基膦酸酯的还原10分应发和剂酯及生第浙【江一重用现有主的其理大章4要需目机方酯活学洳本氨硕的求前小有法与性氨士基章意，适分过主外学膦位小义因用子渡要消而论酸。此于两金有旋成文结酯和探合类属化的为旺不索成学相生对新光同手计比物称氨的学催性量具化合基成不活化配有学膦研对性剂体更和究酸称0方和好药进【酯合面手诱的物展作成综性导生化氨为方述有合理学基天法了机成功领膦然以不小和能域酸氨高对分不。的酯基对称子目研合酸映催两称前究成的选化大催，热方含择合类化点法磷性成。合之有类地仅本成光一限似获论，学。，物得氨文不活光满，u基从对性学足具膦过称的活氨不有酸渡催伍性基了十酯金化的膦仅分的属所氨0酸【重研用基酯氨要究手催膦具基氨的。性化酸有膦基可配及十酸膦以体其酯酸的浙江大学硕士学位论文第一章氨基膦酸酯的不对称合成研宄进展15参考文献【1】(a)P Kafarski，B LejczakPhosphorus Sulfur Silicon RelatElem，1991，63，193215；(b)V D Romanenko，V P KukharChemRev，20116，106，3868-3965；(c)RF PrattScience,1989，246，917-919；(d)A Peymen，W Stahl，K Wagner，D Ruppert，K，H BudtBioorgMedChemLett，1994，4，260 1-2604；(e)A B Smith，K M Yager，C M Taylor，AmChemSoc，1995，l 17，1087910888；(f)D V Patel，K RiellyGauvin，D E Ryono，C A Free，W L Rogers，S A Smith，J M DeForrest，R SOehl，E W Petrillo，MedChem，1995，38，4557-4569【2】(a)廖本仁，洪镛裕化学通报，2001，2，102108；(b)张建锋，崔占伟，苗志伟等Chinese Journal矿Organic 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