制剂残留溶剂研究.doc

栏目化药药物评价化药质量控制标题浅议制剂的残留溶剂研究作者许真玉部门正文内容审评四部审评八室 许真玉摘要 本文以审评工作中遇到的固体分散体制剂、透皮贴剂等为例，讨论了制剂的残留溶剂对其质量、安全性的影响，希望引起药物研发者对制剂的残留溶剂研究的关注。关键词 制剂 残留溶剂 残留溶剂是指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。笔者在审评工作中发现，目前多数研究者对于原料药的残留溶剂研究比较重视，但对于制剂的残留溶剂研究往往比较忽视。实际上，对于一些制剂而言，有机溶剂的残留不仅带来残留溶剂本身的安全性问题，同时也与制剂的质量、稳定性密切相关，需要引起研究者足够的重视。下面想结合审评中遇到的几个实例进行讨论。 笔者在审评中遇到一个制剂，该制剂是以PVP为载体，采用溶剂法制备固体分散体，具体的制备工艺是将主成分与PVP共同溶于丙酮后，除去丙酮至完全固化，粉碎、过筛、干燥得到固体分散体颗粒。在工艺研究和质量控制中，都没有进行丙酮残留量的研究。这样一来，一旦丙酮有部分残留，则一方面会由于丙酮本身的毒性带来安全性问题，另一方面会对所形成的固体分散体的质量产生影响，包括容易引起药物重结晶而降低药物的分散度，加速载体PVP的老化等等，这些都将直接影响固体分散体所特有的提高难溶性药物的溶出速率和溶解度，以提高药物的吸收和生物利用度的制剂特性，从而引起临床应用时的安全有效性的变化。 再比如，在一个透皮贴剂的研究中，其工艺是将主成分、压敏胶、其他辅料溶于适量乙醇后，采用流涎法使含药的粘胶液均匀涂于覆盖层，然后干燥、覆以背衬层，制成三层结构的透皮贴剂。同样，在这个透皮贴剂的工艺研究和质量控制中，都没有进行乙醇残留量的研究。那么，乙醇作为一种透皮吸收促进剂，能够通过溶胀和提取角质层中的类脂，增加药物的溶解度等方式促进药物的透皮吸收。不同的干燥工艺或者干燥工艺参数控制的不同，可能都会影响乙醇的残留水平，进而影响药物的透皮情况。如果乙醇残留的水平比较高，且在药物在贮藏过程中逐渐降低，那么也会引起产品的透皮情况在贮藏过程中发生变化，影响产品质量的稳定性。 事实上，很多制剂在研究开发中会使用到有机溶剂，比如脂质体的制备（采用薄膜分散法时可能会使用氯仿，采用蒸发法时可能会使用氯仿、乙醚，采用注入法时可能会使用乙醇等等）、微囊的制备（采用溶剂-非溶剂法时会根据囊材的特性使用两种或多种有机溶剂，采用液中干燥法时可能会采用丙酮等等）等等。由于剂型复杂多样，所涉及使用的有机溶剂也各不相同，所以各种有机溶剂在制剂中的残留对制剂质量的影响也各不相同，无法一一枚举。 作为药物的研发者，有必要在研究中关注制剂的残留溶剂研究。首先在设计处方工艺时，需要关注拟定的处方工艺中是否会涉及有机溶剂的使用，如果涉及到有机溶剂的使用，需要通过对不同制备工艺的分析比较、使用的有机溶剂的具体情况、残留溶剂对制剂可能产生的影响等各个方面分析判断有机溶剂的使用是否合理、是否必需。在工艺研究过程中，需要关注影响有机溶剂残留水平的工艺参数，通过研究选择确定合适的工艺参数范围，实现对生产过程的良好控制。同时，需要对成品进行残留溶剂的检测，必要时需要考察残留溶剂水平是否会随成品放置时间的延长而发生变化，进而影响产品质量。对于是否需要在质量标准中进行明确的控制，以及如何确定合理的控制限度，需要结合多方面因素考虑确定，比如残留溶剂对产品质量、制剂特性有哪些方面的影响，质量标准中是否已有相关的质量控制指标，有机溶剂的具体残留水平等等。 由于目前制剂的残留溶剂研