注射用硫酸头孢匹罗申报资料 第一部分：综述资料 说明书译.doc

*2002年3月修订（第6版） 日本标准商品分类号*2001年8月修订 876132 0.5g 1g 承认号21300AMY00330指定医药品，要指示医药品（1）Keiten0.5g静注用 药价收载 1993年8月指定医药品，要指示医药品（1）Keiten1.0g静注用 药价收载 1993年8月贮法：室温保存。 硫酸头孢匹罗 再审查结果2000年12月使用期限：标识在盒上（2年）注意：参照项禁忌（下列患者不要给药）对本剂成分有休克史患者。原则上禁忌（下列患者原则上不要给药，特别情况下有必要给药时要慎重）对本剂成分或头孢菌烷类物质有过敏史患者。组成、性状1、 组成静脉注射用Keiten0.5g和1g是在1小瓶中分别含硫酸头孢匹罗0.5g和1g（效价）。2、 性状本剂为白色微黄色结晶粉末，稍有特殊气味，本剂溶于注射用水、生理盐水和葡萄糖注射液，其pH及渗透压比如下表所示：浓度溶解度pH渗透压比*1g(效价)/10ml注射用水5.57.5约21g(效价)/10ml生理盐水5.57.5约31g(效价)/100ml生理盐水5.57.5约11g(效价)/10ml5葡萄糖注射液5.57.5约31g(效价)/100ml5葡萄糖注射液5.57.5约1功效、效果葡萄球菌、链球菌、粪肠球菌属、布兰汉氏球菌属、大肠菌属、克累白蓖属、肠杆菌属、沙雷菌属、变形菌属、摩根菌属、普罗威登斯菌属、假单孢菌、流感嗜血杆菌、不动杆菌属和拟杆菌属，对本剂敏感，出这些细菌引起的哪些感染症有效，如： 败血症、感染性心内膜炎 蜂窝组织炎、淋巴管（结）炎 肛门周围脓肠、外伤和手术创伤等（浅表性）二次感染 咽喉炎、急性支气管炎、扁桃体炎（扁桃周围炎、扁桃周围脓疡）慢性支气管炎、支气管扩张（感染时）、慢性呼吸道疾病二次感染、肺炎、肺脓疡、脓胸 肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎胆囊炎、胆管炎、肝腔炎腹膜炎骨盆腹膜炎、直肠子宫陷凹脓疡子宫附件炎、子宫内感染、子宫旁结缔组织类、前庭大腺炎脊髓膜炎用法、用量硫酸头孢匹罗通常成人一天12g（效价）分次静脉注射、难治或重症感染依照病情可增量到一天4g，分24次注射。小儿硫酸头孢匹罗通常一天按6080mg（效价）/kg给药，分34次静脉注射。根据年龄和病情药理可适当增减。难治或重症感染者，药量可增加到160mg（效价）/kg分34次静脉注射。脊髓膜炎患者一天可增加到200mg（效价）/kg。本剂要溶于当天配制的注射用水、生理盐水、和葡萄糖注射液，静脉注射时要缓慢注射。另外静脉滴注时，药物也要溶于当天配制的生理盐水、葡萄糖注射液和生理补液中。本剂含有溶解辅助剂，当天干燥的碳酸钠，溶解时产生CO2气体，故要在减压小瓶内溶解。溶解时参照每个包装盒内侧记载的方法，用时溶解。制剂溶解液溶解量配成溶液Keiten0.5g（效价）（静脉注射用、减压瓶）当天的注射用水、生理盐水、葡萄糖注射液约5ml约10mlKeiten0.5g（效价）（静脉注射用、减压瓶）当天的注射用水、生理盐水、葡萄糖注射液约10ml约20mlKeiten1.0g（效价）（静脉注射用、减压瓶）当天的注射用水、生理盐水、葡萄糖注射液约100ml约100ml静脉滴注时，用注射用水配制，此溶液不是等渗溶液，则不可使用。 为防止耐药菌的出现，使用本剂原则上确认细菌对药物的敏感性，疾病治疗要限制在必要的最短用药期间。使用注意事项1. 慎重给药（下列患者慎重用药）（1） 对青霉素系抗生素有过敏史者；（2） 本人、双亲、兄弟中有引起支气管哮喘、发疹、荨麻疹等疾患的过敏体质者；（3） 严重肾损害者（血中药物浓度持续稳定，要减量或延长用药间隔时间）参照项：（4） 经口摄取有不良反应或非经口营养障碍者、全身状况差者（有时会出现Vitk缺乏症状，要仔细观察）：（5） 高龄者参照和项：2. 基本的重要注意事项（1） 有可能发生休克，要仔细问诊。用药前要求作皮肤过敏试验。（2） 要准备好休克急救措施，同时用药后保持患者安静，进行仔细观察。3. 相互作用联合用药注意事项药剂名临床症状、处理方法机理、危险因子利尿剂速尿等有报道，类似化合物（其他头孢菌烷类抗生素）有增强肾损害作用，故要注意肾功能检查机理不明：有一种说法利尿剂使肾细胞水分再吸收降低、肾小管细胞中抗菌药物浓度升高所致4. 副作用 安全性评价对象2454例中有77例出现副作用占3.14共102件次：主要有腹泻0.94，共23件次，发疹占0.65共16件次等。实施安全性评价对象2415例中临床检查值异常者444例占18.39主要有ALT(GPT)升高，在2177例中有200例占9.19；ALT（GPT）升高，在2184例中有168例占7.69；嗜酸性白细胞增多，在1726例中有86例占4.98等。 （承认日期 1993年7月）安全性评价对象19745例中临床检查值异常者1712例占8.67，共2496次。主要副作用有肝功能异常者占3.02，共597件次，ALT（GPT）升高者占1.62，共319件次，AL-P升高者0.57，112件次，r-GTP升高者占0.51，100件次，发疹者占0.4793件次，LDH升高者占0.46，90件次。 （现审查结果通知日期2000年12月）（1） 严重副作用1） 休克（0.1以下）：有时会引起休克，要仔细观察，有症状的场合，要停药，进行适当处理。2） 过敏样症状（频率不明）：有时会有过敏样症状（呼吸困难、面潮红、胸痛等），要仔细观察，发现异常情况要停药，进行适当处理。3） 急性肾功能不全（0.1以下）：有时会引起急性肾功能（衰竭）不全，需定期进行肾功能检查，仔细观察，发现异常，要立刻停药等，进行适当处理。4） 假膜性大肠炎（0.1以下）：有时可引起假膜性大肠炎等伴有便血，是一种严重的大肠炎，发现腹痛、频繁腹泻时，要立刻停药等，进行适当处理。5） 全血细胞减少症（频率不明）、溶血性贫血（0.1以下）、无颗粒白细胞症（0.1以下）、血小板减少症（0.11）：有时会出现上述疾病，故要定期检查、仔细观察等。发现异常情况时要停药等，进行适当处理。6） 间质性肺炎（0.1以下）：有时会引起间质性肺炎，伴有发热、咳嗽、呼吸困难和胸部X光异常等表现。若出现症状要停药，给于肾上腺皮质激素等适当处理。7） 中毒性表皮坏死症（Lyell症候群）（0.1以下），皮肤粘膜眼症候群（Stevens-Johnson）症候群（频率不明）有时会出现上述两种症候群，当发现这两种疾病时要停药进行适当处理。8） 痉挛（0.1以下）：有时会诱发痉挛发作伴意识障碍，当发现痉挛时要停药，进行适当处理。9） 肝机能损坏、黄疸（0.1以下）：有时会发现AST(GOT)、ALT(GPT)、AI-P等升高和黄疸，故要仔细观察，发现异常要停药进行适当处理。（3）严重的副作用（类药）PIE症候群（嗜酸性白细胞性肺炎）：有报道，其他头孢菌烷类抗生素引起过PIE症候群伴有发热、呼吸、呼吸困难、肺部X线异常、嗜酸性白细胞增多等。故发现这些症状时要停药，给与肾上腺皮质激素等适当处理。（4）其他副作用出现以下副作用时要减量给药、停药等进行适当处理。频率不明0.15以下0.1以下过敏症1发疹、发热淋巴结肿胀等肝脏2ALT（GTP）、AST（GOP）、AL-P、r-GTP、LDH均升高黄疸等血液2贫血（红细胞、血红蛋白减少，红细胞压积降低，嗜好酸性白细胞、血小板增多等）肾脏2BUN，肌酸酐升高消化道腹泻、呃气食欲不振、呕吐、腹痛等Vit缺乏症症状（低凝血酶原血症、出血倾向等）、vitB族缺乏症，舌炎、口腔炎、食欲不振、神经炎等。其他浮肿、血压升高念珠菌炎、口腔炎、头痛、发热、恶寒、倦怠感、发汗、口渴、血管痛、眩晕、味觉异常注2：仔细观察、发现异常时要停药，进行适当处理。5. 高龄者给药从一次0.5g开始，需注意以下各点，边观察边慎重给药（高龄者体内药物动态试验与非高龄者比较，结果发现血中药物浓度半减期延长）：（1）再审查使用疗效调查中，安全性评价对象、65岁以上高龄者10027例，其中有887例临床检查值异常，占8.85，共1296件次，主要副作用有肝功能异常者占3.10，311件次，AST（GOT）升高者占1.49、143件次，嗜酸性白细胞增多者占0.84，84件次，AL-P升高者占0.61，61件次，LDH升高者占0.53，53件次；肾功能异常者占0.49，49件次，r-GTP升高者0.43，43件次；贫血者占0.41,41件次等。（2）有报道其他头孢菌烷抗生素等引起Vitk缺乏，而出现出血倾向。6. 孕妇、产妇、哺乳妇女给药 （1）孕妇等：孕妇或可能妊娠的妇女，治疗有益性只有超过其危险性情况才可用药（孕妇用药安全性法治确立。另有报道体外实验中药物有向人体胎盘转移）。 （2）哺乳期妇女，望避免用药，不得已用药时应停止哺乳有报道药物向人体母乳中转移，参照项。7. 小儿等用药 对低出生体重儿、新生儿药物安全性未确立（无使用经验。另有报道，给低出生体重儿、新生儿用药时，引起溶血性贫血）。8. 对临床检查结果的影响（1）除试带（检查尿糖的试条）反应外，用贝迪克特试剂、费林试药、Clini test 片状试剂检查尿糖，有时会出现假阳性，需要注意。（2）用雅费反应（Jaffe reaction）检查肌酸酐值表面上显示高值，需要注意。（3）直接库姆斯试验（即血清抗球蛋白试验）有时阳性，需要注意。9.过量用药 征候、症状：有时有意识障碍、不随意运动、痉挛等，处置：本剂血中浓度可通过血液透析等降低。10. 应用注意事项（1）调制方法1）静脉滴注时不用注射用水调制（因使溶液变为低渗，往往会引起浮肿） 2）药物溶解后要迅速使用。（2）调制时 本剂与硫喷妥钠配合使用，有时很快出现混浊，故要避免配合用药；与苯海拉明、碘化钙和盐酸罂粟碱配合使用，随时存放时间推移，有时会有沉淀析出，故配制后要迅速使用；与氨茶碱配合使用，岁时间推移，药物效价往往会显著降低，故配制后要迅速使用。（3）给药途径本药只限于静脉给药（静脉注射、静脉滴注）。（4）大量静脉用药，有时会引起静脉炎，故要充分注意注射液调制、注射部位和方法等，注射速度尽量缓慢。药物动态1. 血中浓度13（1） 健康成年男性和小儿都静脉注射和静脉滴注给药，血浆药物浓度变化如图1和图2所示，表明药物剂量与血浆药物浓度有依存关系。药量T12（hr）AUC0(g.hr/ml)药量T12（hr）AUC0(g.hr/ml)0.5g（n=5）lg（n=6）1.721.7277.81190.5g（n=6）lg（n=6）2g（n=6）1.651.701.7184.0138259 （HPLC） （HPLC）图1 静脉注射和静脉滴注法血浆药物浓度（成人）药量T12（hr）AUC0(g.hr/ml)药量T12（hr）AUC0(g.hr/ml)10mg/kg(n=9)20mg/kg(n=14)40mg/kg(n=11)1.211.391.5369.012321010mg/kg(n=2)20mg/kg(n=6)40mg/kg(n=6)1.091.281.8449.3127250 (生物测定法) （生物测定法）图2 静脉注射和静脉滴注法血浆药物浓度（小儿）（2） 高龄者（3名）0.5g静脉滴注60分钟，与非高龄者比较，发现主消失相半减期延长2.15.8小时。AUC0增加140389g.hr/ml。2. 分布（1） 药物在体液和组织中变动 药物能良好地向痰液4胆汁5腹腔内渗出液6、7、创伤渗出液8、妇女性器官9、前列腺10和脊髓炎2等转移。（2） 蛋白结合率12 在健康成人体内试验中血浆蛋白结合率为8.211.73. 代谢、排泄1本剂给健康成人静脉滴注后24小时内，不论哪一组给药量80以上出肾排出。另外血及尿中未检出代谢产物，认为本剂在体内几乎未被代谢。4. 在肾功能障碍者体内动态13肾功能障碍伴肾功能降低患者，发现血中药物浓度升高，半减期延长和尿中药物排泄率降低。因此肾功能障碍患者，使用本剂量，给药量和给药期间作适当调整必要的。 临床效果1. 比较对照实验14、15从慢性呼吸道感染症、细菌性肺炎、慢性复杂性尿路感染患者为对象作比较对照实验，结果承认了本剂的有效性。2. 普通临床实验2、9、16在全国225设施单位、进行普通临床实验者1471例中，1232例为本剂适应症者，临床实验结果概要如下：疾患有效率*%病例数败血症83.310/12感染性心内膜炎-2/2脊髓膜炎92.312/13呼吸道感染咽喉炎、急性支气管炎、扁桃体炎89.551/57慢性支气管炎83.651/61支气管扩张（感染时）88.215/17慢性呼吸道疾病二次感染78.930/38肺炎、肺脓肿88361/410脓胸-5/5尿路感染肾盂肾炎73.447/64膀胱炎78.584/107前列腺100.019/19外科感染肛门周围脓肿90.910/11外伤、手术创伤等（表浅性）二次感染88.747/53蜂窝组织类80.020/25淋巴管（结）类90.920/22肛胆感染胆囊炎86.225/29胆管炎82.824/29肛脓疡-3/3腹膜炎90.447/52骨盆腹膜炎96.427/28直肠子宫陷凹脓疡-5/5妇科感染子宫附件炎95.240/42子宫内感染95.076/80子宫旁结缔组织炎85.724/28前庭大腺炎100.020/20合计87.31075/1232*（显著有效）症例数/有效性评价对象例数3. 高龄者给药（比较实验、用量设定实验、普通临床实验） 有效性评价对象70岁以上高龄者629例，有效者482例，有效率76.6。 药理、药效1. 抗菌作用（1） 体外实验1726 对格兰氏阳性、阴性好气菌和厌气菌有广泛的抗菌谱。葡萄球菌属、链球菌属、粪肠球菌、消化道球菌属等格兰氏阴性菌和不兰汉氏球菌属、大肠菌、柠檬酸杆菌属、克雷白菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、拟杆菌属等格兰氏阴性菌均有抗菌作用。（2）体内抗菌作用对患全身感染症、呼吸道感染、尿道感染和髓膜脑炎的小鼠，