水针注射剂的工艺验证方案.doc

有限公司GMP管理文件题 目生产工艺验证方案编码：00.00共 页制 定审 核批 准制定日期审核日期批准日期颁发部门GMP认证办颁发数量生效日期分发单位办公室、质量部、生产部目 的：为评价水针剂生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变化因素提供系统的验证计划。以保证实现在正常的生产条件下，生产出符合厂控质量标准及中国药典标准的水针剂。适用范围： 内 容：1验证方案审批表方案起草人签 字日 期工 艺 验 证 方 案 审 核 批 准审核人签 字日 期生产车间主任工程设备科科长质管科科长生产副厂长2背景生产区及水针生产用设备、设施及分用系统于年月日至年月日完成了全面的验证。验证报告由主笔。继上次模拟分装试验成功之后，于年月日又进行了第二次超负荷运转和模拟分装试验，“水针模拟分装试验报告”由主笔。产品生产工艺验证方案的设计有利于证明产品生产过程的稳定及生产系统的可靠性。同时此方案为即将进行的产品生产工艺验证和将来进一步的验证工作奠定了基础。3产品及其生产质量管理文件本验证方案仅适用于根据下述文件进行生产和检验的产品：产品水针生产指令书号 号分装生产处方水针分装处方号 年月日生效生产工艺规程号文件 年月日生效 号文件 年月日生效质量标准号文件 年月日生效 号文件 年月日生效4术语与定义工艺过程验证工艺过程验证即建立可靠的系统的文字依据，以充分证实和保证某种特定的工艺过程稳定地生产出完全符合已确定的产品属性和质量标准的产品。验证方案一种书面阐述怎样进行验证的实验规划或计划文件，此文件之目的在于提供书面证据以证明某种工艺过程是经过验证的。生产系统要（因）素生产系统要素即生产设施、环境条件、公用服务系统、规定原辅材料，设备和人员，这些要素联合作用而提供的工艺生产过程将成功地生产出优质产品。生产工艺变量生产工艺过程中可能变化的条件或因素，而这些条件或因素的变化可能会涉及到最终产品的质量。法定标准法定标准即由中国药典或企业内控的生产纲要及质量标准。可以认可的标准范围：必须达到法定标准；必须由各有关部门共同规定的检验标准范围以认定检验或评价的结论；验证结果必须达到标准范围。最差状态一组在工艺控制上限和下限附近波动的操作和环境条件。这些操作和环境与理想的操作条件比较，将为工艺过程提供最大的难题或可能造成产品不合格。但是这些条件并非一定会造成工艺过程的失误或产品不合格。5方案目标为评价水针剂生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变化因素提供系统的验证计划。以保证实现在正常的生产条件下，生产出符合厂控质量标准及中国药典标准的水针剂的宗旨。6方案概要本产品工艺验证方案，计划在水针剂在时间段生产的前三批产品的生产过程中实施。本方案的第一部分是对本方案的介绍，其中包括必要的相关资料的介绍以助于对本方案的理解及本方案的实施。第二部分包括阐述生产设备，分装及包装生产工艺流程并说明关键的生产步骤。第三部分为水针剂的批生产文件包括分装生产处方（主处方）和工艺规程。第四部分为质量检验标准。其中包括中国药典水针剂半成品、产品质量检验内控标准和原辅材料的规程、标准。第五部分阐述工艺过程的评价方法，具体分为三个生产工艺过程。（1）生产准备灭菌过程（2）分装过程（3）包装过程以上三项生产工艺过程中的主要生产工艺内容及生产条件归纳于下图低尘埃粒子 低尘埃粒子 非无菌万级洁净生产区洁净生产区 一般生产区 第五部分的每一项内容中均包括描述与生产过程相关的规程，文件和相关的设备，并阐述生产系统各种元素的评价方法及生产工艺过程中各种可能影响产品质量的工艺变量的评价方法。生产系统各种元素的评价方法中阐述了在生产前，生产过程中及生产过程结束后对生产系统各种元素特征的检查内容及评价标准。每项检查评价结束后，评价及检查结果应记录于本方案中设计的记录表中，并附于验证报告中。生产过程中各种可能影响产品质量的工艺变量的评价方法，阐述了生产过程中应进行一系列有关工艺变量的评价方法及评价标准。评价结果应记录于本方案中设计的记录表中并附于验证报告中。有些工艺变量的评价需要进行一些检验试验。检验方法及检验报告的形式亦在此方案中做了说明。第六部分阐述了对全部验证结果的评价验证报告的书写方式。7工艺验证委员会组成生产副厂长质管科科长工程设备科科长生产车间主任中心实验室主任本验证方案亦是在生产部门，质量管理部门及工程设备科的共同努力下完成的。8责任工艺验证委员会负责验证方案的设计，批准及实施。生产副厂长负责全面协调各项验证试验，并负责报告试验结果。中心试验室主任，负责按标准操作规程及验证方案规定的取样计划取样检验，并及时报告检验结果。质管科科长负责审核验证中的评价结果及结论。生产部主任负责保证在每批产品的生产过程中，严格遵循经批准生效的分装生产处方和分装生产规程，并负责生产过程中全面的质量控制及质量保证。工程设备科科长负责在公用系统、生产设备、设备维修及校正等各项工作中提供及时可靠的支持和服务。9工艺流程图预处理室入库待检图3 包装流程三、分装生产工艺文件 （略） 四、质量检验及标准（略）五、验证方法（一）生产准备和灭菌1、工艺验证目标：生产准备和灭菌工艺验证的目标是保证水针剂分装所使用的各种工艺物料、组成符合质量标准，从而保证分装出符合质量标准的半成品。 2、相关文件：本方案第五部分第一项所描述的工艺验证方法是根据下述已批准的有关水针生产准备和灭菌过程的标准操作制定的。 工艺文件本方案第二部分中的工艺流程图概括了生产准备和灭菌的工艺过程。本方案第三部分所收录的分装生产处方和生产规程。标准操作规程规程号 修订号 标题 POS-WS10 00 人员进入万（百）级洁净区更衣规程POS-WS12 00 物料进入洁净区清洁规程 POS-WS14 00 百（万）级洁净区设备清洁规程POS-WS15 00 消毒剂和清洁剂使用指南POS-WS16 00 洁净区空气消毒规程POS-WS21 00 洁净区容器、器具清洁、灭菌程序POS-SC03 00 洗手程序POS-SC04 00 工作服穿戴程序POS-SC05 00 口罩佩带程序POS-SC06 00 洁净室管理程序POS-SC07 00 生产用物料出入洁净区程序POS-SC14 00 生产区清洁卫生检查程序POS-SC15 00 产品清场管理程序POS-SC31 00 生产区域状态标志管理制度SOP-SC018 00 KCZP超声波洗瓶机标准操作程序SOP-SC020 00 KCZP超声波洗瓶机清洁、消毒程序 验证试验规程规程号 修订号 标题 YZ-102 00 空气净化系统验证方案YZ-201 00 生产环境灭菌效果验证方案SOP-JY010 00 生产洁净室（区）悬浮粒子测试规程SOP-JY011 00 生产洁净室（区）沉降菌测试操作规程SOP-JY013 00 洁净区尘埃粒子监测规程SOP-JY017 00 洁净区操作人员的微生物试验SOP-JY018 00 洁净区表面微生物监测 3、设备本方案第五部分第一项所描述的工艺验证过程采用下述设备：玛格利特全自动洗衣机不锈钢双层立式消毒器列管式多效蒸馏水机双级渗透软水机KCZP超声波洗瓶机蒸汽高压消毒柜双扉式紫外线灭菌传递柜及不锈钢桶上述设备的相关资料参见具体设备档案。 4、生产准备系统要素的评价目的：提供文字依据证明生产系统要素符合水针剂生产准备和灭菌的工艺条件，从而保证用此系统生产分装的产品符合厂控质量要求。系统要素 生产准备间和设备项目 操作间清场评价方法 在每批产品的生产准备开始前 ，按照生产准备和灭菌操作、验证规程（参见前面所列文件目录）检查生产准备室、更衣室。判断标准 房间清洁，没有任何前一批生产的污染物。所有的房间内应状态明确，无任何物料和文件。项目 设备清洁评价方法 在每批产品的生产准备开始前，按照各设备操作规程检查超声波洗瓶机、不锈钢盘（桶）、无菌传递柜及相关工用具。判断标准 所有设备均清洁并没有前一批生产的污染物。项目 文件完备评价方法 按照产品生产工艺流程检查批生产记录。判断标准每个房间和每台主要设备的清扫卡均已签字认可，分装生产规程规定的检查点已检查完毕。系统要素服务设施的准备项目空气质量（粒子计数）评价方法在生产准备操作过程中，检查并记录玻瓶初洗间、精洗间尘埃粒子数。判断标准 在生产准备操作的持续过程中，初洗间的空气质量须符合十万级要求，0.5的粒子数：3500000/m35粒子数：20000个/m3精洗间的空气质量须符合万级要求。0.5的粒子数：350000/m35粒子数： 2000个/m3项目空气压力评价方法在生产准备操作过程中，检查并记录玻瓶精洗室相对于初洗室、外部走廊和物流通道的空气压力。判断标准在生产准备操作过程中，精洗室保持正压。系统要素公用及服务系统准备项目注射用水（WFI）质量（化学、微生物数和粒子数）。评价方法审阅并记录下述各使用点的注射用水质量（化学、微生物数和粒子数）。（1）洗瓶机（取样点号WFI）；（2）轧道车和不锈钢盘冲洗处（取样点号WFI）；（3）设备及零件冲洗处（取样点号WFI）。判断标准前10周中的8次检验结果符合注射用水标准要求，注射用水质量稳定并不显示有逐渐接近不合格限度的趋势。项目注射用水质量（0.2m终端过滤器）评价方法使用前查阅下述各点注射用水0.2m终端过滤器的完整性试验检测记录，并检查封口标签。（1）# 洗瓶机；判断标准过滤器完整性试验符合要求，封口标签完好无损。项目压缩空气质量（0.2m）终端过滤器评价方法使用前查阅下述各点压缩空气0.2m终端过滤器的完整性试验检测记录，并检查封口标签。（1）# 洗瓶机；判断标准过滤器完整性试验符合要求，封口标签完好无损。系统要素生产准备文件项目正确的签发文件评价方法核对分装生产处方和产品规程、生产各项记录是否是现行批准的文件并已正确签发（核对批号）。判断标准所有文件均是现行批准的文件并已正确签发。项目清楚明确的指令评价方法各项准备及灭菌过程的操作规程是否清楚，明确和充分。判断标准产品规程、生产各项记录中的指令清楚，明确充分，并真实反映了实际操作。项目生产指令的正确性评价方法在生产准备和灭菌操作过程中，审核产品生产规程中无菌准备及灭菌过程的操作规程以保证其执行过程不会引起差错或影响本批产品质量。判断标准已写入批生产记录中的指令正确简洁易行，不易引起误操作。系统要素原辅材料的准备项目贮存条件项目原料使用期限评价方法如果原料存放时间较长，查对是否对其重新进行了适当的检验。判断标准原料在使用期限内使用，未因长期存放而变质。系统要素生产人员准备项目培训评价方法查阅操作者技能培训表，了解是否已对操作者进行了无菌生产准备和灭菌用设备操作方法及规程的培训。判断标准操作者均已接受了所要求的无菌生产准备和灭菌操作规程的培训。5、生产工艺变量的评价目的：提供文字依据证明水针的生产准备和灭菌过程，所采用的工艺条件和各种标准操作规程将生产出符合水针分装生产需要的的各种中间产品，以保证由这些中间产品分装生产出的产品符合QAP，尤其是符合不溶性粒子限度标准。工艺过程洗瓶监测变量洗涤与灭菌的时间间隔 工艺过程除热原监测变量灭菌除热原效果评价方法按YZ-402、YZ-403的实验方法将生物指示剂（细菌内毒素）放在经热分布试验测得的最冷点处试验。判断标准经灭菌除热原后的生物指示剂（细菌内毒素）显示阴性。评价方法按照微生物检测法检查西林瓶的无菌性。判断标准粒子数不得超出限度。200300m：2瓶300m：无监测变量灭菌时间和温度评价方法查阅隧道式烘箱自动打印记录数据。判断标准记录数据显示隧道式烘箱高温段温度在320360之间，并至少保证玻瓶在此段停留5-8分钟。工艺过程灭菌质量监测变量被灭菌物品的无菌性评价方法按照SOP-JY018将每个被灭菌物品的全部外表面做棉签擦试试验，包括原料容器，护目镜，乙醇瓶及其它设备零件等。判断标准擦试试验结果应符合控制标准。细菌数：1个cm霉菌数：无监测变量暴露时间和被灭菌物的摆放评价方法记录并确认实际的紫外线照射时间和被灭菌物的摆放位置。判断标准实际的紫外线照射时间应30分钟。系统要素操作间、设备项目操作间清场评价方法在每批分装生产前遵照批生产记录对分装操作间及原料传递，判断标准上述房间内没有任何物料和上批产品文件。项目操作间清洁（工艺卫生）评价方法在每批分装生产前遵照批生产记录对分装操作间及原料传递轧盖间进行实地检查。判断标准上述房间没有任何上一批生产遗留污染物。项目设备清洁评价方法在分装生产前遵照POS-WS14进行清洁检查判断标准整个设备清洁，没有上批生产遗留的污染物。项目文件完备评价方法根据规程POS-SC15规定的检查要点检查，确认清洁卡符合生产要求。判断标准每个房间和每台主要设备的清洁卡均已签字认可，各检查点已检查完毕。系统要素生产环境项目温度与相对湿度评价方法分装生产开始前，并在分装生产过程中每隔1小时检查并记录一次分装生产操作间的温度、相对湿度。判断标准温度，相对湿度应在要求的期限之内。温度：2126 相对湿度：45RH50RH项目单向流（层流）罩下粒子计数评价方法根据验证规程SOP-JY010，在分装生产物料转移时检查并记录每个单向流（层流）罩下的粒子数。判断标准分装生产操作间、上瓶间单向流（层流）罩下的空气质量应符合100级洁净空气要求。0.5m的粒子：3500/m35m的粒子：无项目空气压力质量评价方法每小时在自动空气压差表上读取并记录一次它区域间的空气压差。判断标准生产区自乳酸消毒后至分装生产结束之前，应始终对周围其它生产区域保护相对正压。项目空气微生物质量评价方法根据SOP-JY011规定的取样方案及检验方法在无菌分装及无菌物料转移过程中用沉降法测定空气中的微生物数。判断标准空气中所含微生物的数量应符合相对应的区域的要求。 沉降菌数（沉降法）100级洁净区无 10000级洁净区 2个/皿 项目设备，设施表面微生物评价方法根据SOP-JY018 规定的取样方案及无菌棉签擦拭试验法检查无菌生产区域各种设备，设施表面的微生物数。判断标准设备，设施表面的微生物数量应符合相对应表面的微生物限度要求。细菌/m2细菌/m2产品可能接触的表面：无无其它表面：102项目压缩空气质量（0.2终端过滤器）评价方法使用前应检查分装机上所使用的0.2空气过滤器的完整性试验记录及封口标签。判断标准过滤器完整性试验应符合要求，封口标签完好无损。系统要素文件项目明确清楚的生产指令评价方法在分装生产过程中，对照操作的实际操作过程，核对批生产记录，确认其生产规程中每项指令是否明确，清楚并足以指导实际生产操作。判断标准批生产记录中每项指令明确，清楚并足以指导实际生产操作。系统要素人员项目培训评价方法查阅操作人员生产操作技能培训记录，确认上岗操作人员已进行了下述各种基本生产技术培训。（1）设备操作规程及清洗规程培训；（2）进出无菌生产区更衣技术培训；（3）批生产记录填写培训；（4）无菌生产区操作准则培训。判断标准上岗操作人员已接受了他们将进行的生产操作培训且考核合格。5生产工艺变量的评价。目的：提供文字依据，证明无菌水针生产中所采用的工艺过程中各种操作规程将保证所分装出的产品符合QAP标准，尤其是保证其符合无菌性，不溶性粒子及分装装量差异的质量要求。工艺过程物料转移监测变量取样及物料转移规程评价方法由验证员会责成专门人员观察无菌生产操作人员的取样过程和无菌原粉转移过程。判断标准操作人员严格按照取样规程取样，其操作方式可以避免污染无菌原粉。监测变量微生物污染监测评价方法在取样及转移的过程中，在其操作区域周围摆放培训基平皿以测定沉降菌数。判断标准沉降数必须符合控制限度。细菌细菌100级洁净区：无无判断标准每克中不溶性粒子应合限度要求200m300m7个300m：无工艺过程无菌分装监测变量分装装量控制评价方法分装生产操作人员根据规程SOP-GY006在分装生产过程中负责抽查装量。判断标准每瓶产品装置额定装量的5监测变量不溶性粒子（空瓶）判断标准每5个空瓶中的不溶性粒子均应符合限度要求。200m300m3个/瓶，同时5个空瓶平均数2个；300m：无监测变量不溶性粒子（产品）评价方法在正式分装生产开始之前及分装生产过程中，每3个小时取5支产品检查不溶性粒子含量。判断标准在5支样品中不得有一个样品的不溶性粒子超过限度；200m300m10个300m：无（三）包装1工艺验证目标包装过程工艺验证的目标是保证包装过程生产出的最终产品符合QAP标准。2相关文件本方案第五部分第三项中所描述的工艺验证是根据下述已批准的有关水针的生产工艺文件和包装过程的标准操作规程制定的。（1） 生产工艺文件包装生产工艺流程：见本方案的第二部分包装生产相关规程：SOP-GY009 00 包装岗位操作程序SOP-GY015 00 打包岗位操作程序POS-SC23 00 剩余包装材料处理程序POS-SC24 00 退料管理制度POS-SC25 00 产品零头管理程序POS-SC26 00 不合格品管理程序3设备本方案第五部分第三项所涉及的产品生产过程中所用的设备如下：上述设备的设备说明参见设备验证档案。4生产系统要素的评价目的：提供文字依据证明无菌水针包装系统要素符合无菌水针剂包装生产的工艺条件，从而保证在此条件下生产出无菌水针剂符合QAP要求。系统要素操作间和设备项目操作间清场、清洁检查评价方法在每批包装生产前遵照规程POS-SC14、POS-SC15和批生产记录进行检查。判断标准包装区无任何物料和文件，没有任何上一批生产遗留的污染物。项目设备清洁评价方法包装生产前检查传送带、转盘、不锈钢周转盒。判断标准所有的设备均应清洁，并没有上批生产遗留的污染物。项目文件完备评价方法检查确认清场、清洁符合生产要求。判断标准每个房间和各设备的清洁卡均签字认可，包装生产规程规定的检查点已检查完毕。系统要素文件项目完整无误评价方法在包装生产结束时，检查所有的批文件（包括分装生产处方），分装生产规程，工艺过程控制表，物料平衡表及质量