药物制剂与项目实训资源 模块7 片剂.doc

药物制剂与项目实训教案模块七片剂制备与质量检验课时6适用岗位片剂制剂生产岗位教学要求1. 熟悉片剂制备前处理2. 熟悉片剂制备工艺3. 熟悉片剂质量检验操作教学重点1.片剂制备工艺2.片剂质量检验操作教学难点熟悉片剂质量检验操作教学方式课堂理论教学、观看图片和视频、实训操作教学时间年 月 日适用班级第一节、概述片剂系将一种或数种药物与赋形剂混合均匀后，制成颗粒，用压片机压制成圆片状或异形片状的固体制剂，可供内服或外用。 特点片剂剂量准确，片剂内药物含量差异较小质量稳定：固体制剂、经压缩，孔隙率小生产机械化、自动化程度高，成本低体积小，便于贮运和携带溶出速率较散剂胶囊剂为慢，其生物利用度差些 儿童和昏迷病人不易吞服； 含挥发性成分的片剂贮存较久时含量下降。 二、分类和质量要求1、内服片：应用最广泛的一种， 在胃肠道内崩解吸收而发挥疗效普通压制片（素片）：压制片指药物与赋形剂混合后，经加工压制而成的片剂，一般不包衣的片剂多属此类，应用最广。 如安胃片，参茸片等。未包衣片剂包衣片：指压制片(常称片心)外面包有衣膜的片剂。 按照包衣物料或作用的不同，可分为： 糖衣片(sugar coated tablets) ； 薄膜衣片(film coated tablets) ； 肠溶衣片(enteric coated tablets)等。 如牛黄解毒片、 银黄片、 盐酸黄连素片、呋喃妥因片多层片：多层片指片剂各层含有不同赋形剂组成的颗粒或不同的药物，可以避免复方药物的配伍变化，使药片在体内呈现不同的疗效或兼有速效与长效的作用。 如用速效、长效两种颗粒压成的双层复方氨茶碱片。泡腾片：含有泡腾崩解剂（NaHCO3和有机酸）咀嚼片：指在口内嚼碎后下咽的压制片。 如氢氧化铝凝胶片、酵母片等治疗胃部疾患。可不加崩解剂分散片：遇水迅速崩解（3min内）并均匀分散的片剂。 如雷尼替丁分散片、阿司匹林分散片。 缓释片和控释片：延长药物作用时间，减少给药次数，降低血药浓度的波动，提高药物的生物利用度长效片指含有延缓崩解物料的药片，能使药物缓释而延长作用。 如长效氨茶碱片等。控释片系指药物从制剂中能恒速地释放到体内而发挥治疗作用的一类片剂。 如氯化钾控释片2、口腔用片口含片：指含于口腔内缓缓溶解的压制片，能对口腔及咽喉等局部产生较久的药效，用于局部的消炎、消毒等。口含片比一般内服片大而硬，味道适口。如喉炎片、麝香酮含片等。 舌下片：指置于舌下使用的压制片，能在舌下唾液中溶解后被粘膜吸收，起速效作用。可避免肝脏的首过作用。如硝酸甘油片、喘息定片等。颊额片：将药片放在上唇与门齿牙龈一侧之间的高处，贴于口腔粘膜，由粘膜吸收起到全身作用，既有速效作用又有长效作用。 如硝酸甘油唇颊片3. 皮下给药片剂植入片：将无菌药片植入皮下后缓缓释药，维持疗效几周、几月直至几年的片剂。 适用于需长期且频繁使用的药物，如避孕植入片。 皮下注射用片：经无菌操作制作的片剂。用时溶解于灭菌注射用水中，供皮下或肌内注射，现已少用。4、外用片 溶液片：将片剂加一定量的缓冲溶液或水溶解后，使成一定浓度的溶液，如供滴眼用的白内停片、供漱口用的复方硼砂漱口片等。 外用溶液片的组成成分必须均为可溶物液，供外用、漱口、消毒等阴道片：供塞入阴道内产生局部消炎、杀菌、杀精及收敛等作用第二节、 片剂的赋形剂（辅料）一、辅料的作用有粘性，可使片剂成型。有吸湿性，可使片剂迅速崩解。有润滑性，可使颗粒具有流动性，不粘冲有吸收性，可使液体药物成为固态。有稀释性。能使任何小剂量的药物均可制成片剂。 二、辅料的基本要求选用原则及分类： 无毒、无刺激性、良好的生物相容性 化学惰性、不与药物发生反应 不影响主要的疗效，不影响主药的含量测定 来源广泛，价格便宜1.稀释剂（填充剂）：增加片剂的重量和体积1）淀粉：化学性质很稳定，可与大多数药物配伍， 吸湿性小，外观色泽好，价格便宜，但可压性差。以玉米淀粉最为常用2）糖粉：粘合力强，片剂硬度大、表面光滑美观，但吸湿性强。3）糊精：粘性较强，使用不当会使片面出现麻点、水印，造成片剂崩解/容出迟缓，药物提取不全4）乳糖：无吸湿性，可压性好，片剂光洁美观，性质稳定，可与大多数药物配伍，喷干产品可直接压片5）可压性淀粉：具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘合性，并有较好的崩解作用，是一种多功能辅料，常用于粉末直接压片6）微晶纤维素：具有较强的结合力和良好的可压性7）其它：甘露醇，硫酸钙2.吸收剂：吸附挥发油和其它液体性成分1）硫酸钙：化学性质稳定，有较好的抗潮性制成的片剂外观光洁，硬度和崩解度较好，常作片剂的稀释剂和挥发油的吸收剂2）磷酸氢钙：具有良好的流动性和稳定性，但可压性较差，仅用于制湿颗粒3）轻质氧化镁：比表面积大，吸收力强，但置露空气中可吸收水及CO24）干燥氢氧化铝：为挥发油的良好吸收剂，也可用于粉末直接压片的干粘合剂和助流剂3.粘合剂或润湿剂：增加各组分粒子间的结合力1）水和乙醇2）淀粉浆：价廉易得，粘合性良好，适用于对湿热稳定的药物，常用量为815%。3）HPMC：崩解迅速，溶出速率高，常用浓度为25%4）PVP：常用K30 可用于水溶性及水不溶或对水敏感的药物制粒，还可作干粘合剂，常用于泡腾片及咀嚼片的制粒。但易吸湿5）胶浆：1020%明胶溶液，1025%阿拉伯胶溶液6）其它：HPC，CMC-Na，PEG，糖粉或糖浆，MCC4.崩解剂：消除粘合剂或加压形成片剂的结合力，使崩解1）常见崩解剂干淀粉：最常用的崩解剂，内加时，与药品混合在一起，制成片剂后有崩解作用。外加时，必须80干燥612h(含水量5)，然后与干颗粒混匀，再行压片，成型后有良好的崩解功能。 CMS-Na、L-HPC、CCNa、PVPP泡腾崩解剂：泡腾崩解剂利用酸碱中和原理，产生CO2气，使片剂崩解。 方法：先将碱类与主药混合制粒， 干燥后，再将酸与干颗粒混合压片。 常用：枸椽酸、酒石酸、碳酸钠、碳酸氢钠等。2）崩解剂加入方法：内加法：崩解剂在制粒前就已经加入了，在片剂成型后，具有吸湿膨胀崩解的作用，一旦遇湿便迅速崩解。 外加法：崩解剂是在干颗粒中加入，存在于颗粒之间，一旦通湿，便迅速崩解，由于颗粒内无崩解剂，小颗粒就不易破碎。 溶出度就很差。 内外加法:将崩解剂分成两部分，一部分含在颗粒中(内加法，占崩解剂总量的5075%)；另一部分加在颗粒中(外加法，占崩解剂总量的2550%)，这样就集中了两种加法的优点， 使片剂更易崩解。崩解速度：外加法内加法内外加法溶出速度：内外加法内加法外加法5.润滑剂、助流剂及抗粘剂：减少颗粒与颗粒、药品与模孔、模壁间的摩擦力。润滑剂、助流剂及抗粘着剂平常统称为润滑剂，但每种赋形剂作用的原理却不尽相同，表现出的结果却是一致的。1）、润滑剂(lubricants)w系指在压片前加入，以降低颗粒与冲模、片剂与冲模之间的摩擦力的赋形剂。 w润滑剂的作用是使颗粒流动性好，填料均匀一致，保证被推出片剂的完整性。 w常用的有硬脂酸镁(MS, 0.11%)等。 2）、助流剂(glidants)系指在压片前加入，降低颗粒之间的摩擦力的赋形剂。由于助流剂的加入，使颗粒之间的摩擦力减少，增加了颗粒的流动性，适应了高速运转的压片机的速度和均匀填料的需要。 常用微粉硅胶(0.1-0.3%)等3）、抗粘着剂(antiadherents)系指压片前加入，用以防止颗粒、 片剂粘着于冲模表面上的赋形剂。 常用的有滑石粉(0.13%)、硅酸镁等。 其他可作为润滑剂的有：二甲硅油、十六醇、十二烷基硫酸镁、甘油三硬脂酸酯、聚乙二醇等第三节、片剂的制备工艺片剂的制备方法按制备工艺分为两大类或五小类：直接压片：粉末药物直接压片、结晶药物直接压片制粒压片：湿法制粒压片；干法制粒压片（重压法、滚压法）：；空白颗粒压片w片剂的制备可分为：处方的拟定、 物料的准备、 粉碎与过筛、称量与混合，制软材和制颗粒、干燥、整粒与总混、压片与包衣等步骤。 w制粒的方法有干法和湿法(wet granulation)两种，新发展的有沸腾制粒法。w压片过程的三要素：流动性、压缩成形性和润滑性。 流动性好：使流动、充填等粉体操作顺利进行，可减少片重差异； 压缩成形性好：不出现裂片、松片等不良现象； 润滑性好：片剂不粘冲，可得到完整、光洁的片剂。一、湿法制粒压片 （一）.原辅料的准备和处理1、处方的拟定老产品如因个别条件的改变， 应需少量试制，取得经验后，再大批生产。 开发的新产品，在尚无处方时， 应根据主药的性质、 分剂量的要求，选择适宜的赋形剂，拟出试行处方，通过少量试验， 调整赋形剂的比例量，或调换某一赋形剂， 改进生产工艺条件等， 直至生产出各方面均符合要求的片剂， 再确定处方，处方一旦确定，就不得随意变更，即可大批生产了。2、物料的准备 片剂所用的原辅材料， 均应符合质量规定，检验不合格的原辅材料，不准投入生产。 车间领取的原辅材料，在指定地方拆包，擦拭洁净后，放入配料室。 检查各种设施和设备，运转是否正常，发现问题应及时维修，使设备处于完好状态。3、粉碎与过筛 对领取的原辅材料，进行物理性状和粒度的检验，如是大的结晶颗粒、不是结晶但颗粒在 80目以下，均应进行粉碎，如药物结晶是鳞片状或单斜晶则更应粉碎， 过 100目以上的筛子，以保证原辅材料应有的细度，以利混合均匀。 原辅材料原本就是极细粉末，里边没有什么杂质，也就不需要粉碎了。但里边有杂质的就需要过筛了，如淀粉就应过100目振动筛后再用。4、称量与混合 根据处方称取原辅材料，放入混合搅拌机中，有液体成分时，应先用辅料吸收并混匀，如果加入有挥发油或挥发性药物时，应在颗粒干燥后加入。 各种原辅材料称完放入后，混合 30min，中间停两次，每次把搅拌机中死角的部位的药物翻动一下，以利混合完全均匀。（二）.制颗粒目的：改善粉末的流动性，减少片中差异减少松片、顶裂的现象减少各成分因密度不同的分层现象减少粉尘、粘冲、粘模现象1、制粒法1）制软材：药物与填充剂崩解剂等辅料混合后加水或有机溶剂溶解成黏合剂混合的过程。干湿度凭经验“握之成团、捏之即碎”2）制湿颗粒：软材压过适宜的筛网或用颗粒机。3)、湿颗粒干燥 湿颗粒制成后应立即干燥，以免湿粒受压变形，结成硬块。 将湿颗粒放置在烘盘内的绢布上，厚度不直超过2.5cm。 干燥温度一般 50 60，某些耐热的药物可以在 80 90干燥、干燥过程中每 30 60min，翻动1遍，水分控制在13%。 含结晶水的药物颗粒，应保持含全部或适量的结晶水为宜。4)、整粒与总混 颗粒在干燥的过程中，由于叠压的原因，部分粘联成块， 因而在干燥后， 必须重新过1遍筛，未通过筛网的硬块或粗粒，应加以适当的捣碎，再过一次筛网。 整好后的颗粒，加入适宜的润滑剂和其他赋形剂，总体混合均匀后，方可压片。2、流化喷雾制粒法 一步制粒法（三）.干颗粒的质量要求主要含量符合要求含水量控制在1%-3%细粉量应控制在20%-40%颗粒硬度适中，过硬压成的片剂表面回产生斑点。过松回产生顶裂现象。疏散度应适宜。指一定容积的容器的干粒在致密时重量与疏散时重量之差。(四)、压片1、压片前干颗粒的处理2、片重计算按主药按量计算 片重=每片含主药量/颗粒中主药的百分含量按干颗粒总重量计算片重 片重=（干颗粒+压片前加入的辅料量）/预定的应压片数3、压片机压片过程二. 干法制粒压片定义：指的是将药物原粉与适量粉状填充剂、润滑剂或黏合剂等混合均匀后，压成大片状或块状，在进行破碎成大小适宜的颗粒进行压片的方法。某些可压性、流动性不好，且对湿、热较敏感上午药物可采用干法制粒。三. 直接压片法1、粉末直接压片法：物粉末与适宜的辅料混合后，不经制粒而直接压片的方法.2、洁净药物直接压片法第四节、片剂的包衣一、概述定义：在片剂表面均匀地包裹张适宜材料的衣层 。包衣目的:防潮、避光、隔绝空气来增加药物的稳定性掩盖药物的不良臭味利用不同厚薄的包衣，控制药物在胃肠道的一定部位释放或缓慢释放。 改善片剂的外观和便于识别种类：包糖衣、包肠溶衣、喷膜包衣。质量要求： 包衣的片芯在外形上必须具有适宜的弧度， 片芯的硬度既能承受包衣过程的滚动、碰撞和摩擦，又对包衣过程中所用溶剂的吸收量最低。 片芯的脆性要求最小，二、包衣方法滚转包衣法、流化床包衣法、埋管式包衣法、压制包衣法三. 包衣材料和包衣过程（一）包糖衣（以蔗糖为包衣材料）1、包糖衣材料胶浆：包隔离层增加衣层的固着和防潮能力。现用现配。 用量：明胶浆10-15%（g/g）；阿拉伯胶浆30-35%糖浆：粉层的黏结与包糖衣层。有色糖衣：加入0.3%食用色素有浅至深。浓度：65%（g/g）或84%（g/ml）。粉衣料：常用滑石粉；与10-20%的碳酸钙、淀粉等混合油类吸收剂和糖衣层的作为崩解剂。打光剂：以石蜡为打光物料。用前要精制：80-100熔化或100目筛，缠入20￥硅油做增塑剂；混匀冷却80目细粉备用。2、包糖衣过程1）隔离层：片芯外包一曾起隔离作用的衣层。2）粉衣层：增加衣层厚度掩盖片剂的棱角。3）糖衣层：浓糖浆作为包衣材料。4）有色糖衣层：加入食用色素，有浅入深，温度控制开始在37 ，逐渐降到室温。包6-15层。（注意层层干燥）5）打光：在片剂表面打上石蜡。具有防潮作用。（二）薄膜包衣：片芯外包一层比较稳定的高分子材料层。1、包衣材料 1）纤维素衍生物类：羟丙甲纤维素是应用最广泛、效果最好的包衣材料。用量：胃溶型片芯重2-3%；肠溶型6-10% 2）丙烯酸树脂号：3）其他：2、溶剂：常用乙醇、丙酮等3、增塑剂：增加包衣材料塑性的物料。 常用丙二醇、甘油等（水溶 性）； 非水溶性苯二甲酸醋酸酯、蓖麻油等4、着色剂与掩蔽剂：外观美观，易于识别。 着色剂色素：水溶性、水不溶性、色淀三类 掩蔽剂：二氧化钛5、包薄膜衣方法：滚转包衣法（三）包肠溶衣：指在胃中保持完整而在肠道内崩解或溶解的包衣片剂。1、肠溶衣材料1）醋酸纤维素酞酸酯：2）丙烯酸树脂：甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。渗透作用小，在肠中溶解性能好。3）羟丙甲纤维素酞酸酯：是十二指肠上端能开始溶解的肠溶衣材料，pH 在5-6之间。2、包义方法：锅包法和悬浮包衣法第五节、压片及包衣过程中可能出现的问题和解决办法一、压片过程1、含量不准 每片含量不准，高低波动较大，而片重差异又合乎要求，这主要是在制软材前混料时间不足而使混料不够均匀或由于部分药品相对密度(比重)较大造成的。 克服的办法：可适当延长混料时间，中间停23次，用不锈钢铲刀，刮动混合搅拌机中死角，使混料均匀；用量小相对密度（比重）大的药物，事先粉碎成极细粉末，混合时按等量递加稀释法混合。2、松片松片，一是片剂成型后不结实，稍加外力片剂便松散了，另是基本上不成型3、粘冲 出现粘冲的原因：颗粒中水分太多；颗粒中含有未混合均匀的油滴；润滑剂用量不足或混合不均匀；伏天雨季，空气中温度过大； 冲头表面粗糙或有锈斑。 克服的办法：干燥要好，颗粒中水分控制在规定之内；混料要均匀，酌情增加润滑剂的用量，总混时要均匀；注意季节，伏天不生产吸湿强的药品； 仔细磨光冲头或更换新冲模。w4、崩解时限延长 w造成崩解超限的主要原因是： w崩解剂选择不当或用量不足； w粘合剂（或滑润剂）使用不当或用量过大； w中草药浸的粘性特强； 压片时压力太大， w改善的办法： w增加崩解剂的用量或改换适宜的崩解剂。 w更换适宜的粘合剂（或润滑剂）或适当减少用量； w在中草药浸膏中增加适量药材粉末，混匀后制粒； 压片时将压力调节适度。 5、片重差异超限 出现这方面的问题有以下几种情况： 颗粒粗细悬殊，细粉过多； 颗粒流动性差； 冲模使用日久，造成长短不齐，粗细不等。 克服的办法： 筛去部分细粉，留待下批中加入； 干燥到水分含量在5以下（含结晶水药物除外），或酌情增加些助流剂或抗粘结剂； 定期检查冲模，不符合要求的一定要更换6、花斑出现花斑的原因是： 混料不均匀； 颗粒过粗。 解决的办法： 混料要延长时间并多翻动死角部位的药料使之均匀； 颗粒不宜过粗，如有粗颗粒将其粉碎或重新整粒，检查筛网是否破裂。7、黑点 片面的黑点大致是以下原因造成的： 原辅材料中带入； 注入压片机的润滑油过多； 不注意卫生。 解决的办法： 原辅材料应粉碎后过100目以上的筛网，但淀粉，一定要过120目筛，以求除去混入的黑点和麸皮； 压片机注油、上油要适度，不可过多； 注意卫生，尤其是压片操作工更应讲究卫生。8、麻面 出现麻面的原因： 颗粒粗细不一； 颗粒过硬； 粘冲。 克服办法： 颗粒应均匀一致，大颗粒需粉碎过筛； 适当的改换粘性小的粘合剂或将其浓度降低； 颗粒要干燥好，如因药物造成粘冲，应从改进工艺方面下功夫。 9、缺边、卷沿 缺边是冲头有豁口或冲头部分的边沿向里而将片剂勾破；卷沿是冲头被磨细造成的。 解决的办法：定期对冲模进行检查，更换新冲模。10、顶裂 出现顶裂的原因： 制粒时粘合剂用量不足； 压力过大； 冲模安装不当； 含油成分过多； 药物晶型不适(如单斜晶系的结晶，不粉碎就顶裂)。 解决的办法： 适当的增加粘合剂； 调节压力使之适度； 检查冲模安装的是否正确； 增加油分的吸收剂； 将原料粉碎，过100目以上的筛网。二、包衣过程（一）包糖衣过程1、糖浆不黏锅：锅壁上蜡未除尽；可通过清洗锅壁或在涂一层热糖浆，撒一层滑石粉解决。2、黏锅： 加糖浆过多，黏性大、搅拌不均；解决办法：恒定糖浆含量控制温度。3、片面不平：撒粉太多，温度过高，衣层没干包第二层，通过改进操作方法，低温干燥，勤加料，多搅拌。4、色泽不均匀：片面粗糙，有色糖浆用量过小切没搅拌均匀、温度过高，干燥太快等原因引起。解决方法，采用浅色糖浆增加包层数，控制温度。5、龟裂与爆裂：可由糖浆和滑石粉用量不当，芯片太松、温度太高、干燥太快、片面有裂缝等原因引起。解决方法控制糖浆滑石粉用量，注意干燥温度和速度、更换芯片。6、露边与麻面：衣料用量不当，温度过高或吹风过早。可通过控制糖浆和粉料的用量，片面不见水分和产生光亮时在吹风。7、膨胀磨片或剥落：片芯层与糖衣曾未充分干燥，崩解剂用量过多。包衣时注意干燥，控制糖浆和胶浆的用量。（二）包薄膜衣过程1、起泡 出现的原因： 固化条件不当，干燥速度过快。通过控制成膜条件，降低干燥温度和速度解决。2、皱皮出现的原因：衣料选择不当，干燥条件不当；通过更换衣料改变成膜温度解决。3、剥落出现的原因：衣料选择不当，两次包衣间隔时间太短；通过更换衣料延长包衣间隔时间解决。4、花斑出现的原因：增塑剂、色素选择不当，干燥时将溶剂带到衣膜表面；通过更改包衣处方，调节空气温度和流量，减慢干燥速度来解决。（三）包肠溶衣过程1、不能安全通过胃部 ：出现的原因： 可能由于衣料选择不当，衣层太薄，衣层机械强度不够。可通过选择适宜的衣料调整包衣处方。 2、肠溶衣片肠内不溶解：出现的原因，衣料选择不当衣层太厚，贮存变质。3、片不平，色泽不均匀，龟裂和衣层剥落等产生的原因及解决方法同糖衣片。第六节、片剂的质量评定一、外观完整光洁、边缘整齐、片形一致，色泽均匀，字迹清晰二、重量差异取药片20片，精密称定重量，求得平均片重，在分别精密称定各片的重量；每片重量与平均片重相比较，重量差异限度不得过规定，超出重量差异限度的不得多与2片，并不得有1片超出重量差异限度一倍。 三、硬度和脆碎度硬度：孟山都硬度计脆碎度：片重为0.65g或以下者取若干片，使其总重量约为6.5g，片重大于0.65g者取10片，吹去脱落的粉末，精密称重，置圆筒中，转动100次，取出，吹出粉末，精密称重，减失重量不的超