药品管理档案(DMF)指南 中文版.doc

药品管理档案(DMF)指南(中文)药品管理档案(DMF)指南药物评价和研究中心美国卫生部1989年9月若需关于本指南的更多信息，请联系：美国食品药物管理局药物评价和研究中心药物评价（I）办公室（HFD-100）费希尔巷5600号美国马里兰州罗克维尔市，20857，301-827-7310注：本指南是由亚瑟肖博士撰写的，它在1994年3月药物评价和研究中心的一门职业进修课程中使用过。本指南在内容上与其打印版本没有差别。但是对其进行了重新排版，以减少其总页数。新的分页方式见指南目录。指南对旧的分页方式作了注解。目录I. 导言II. 定义 III.药品管理档案(DMF)的类型IV. 药品管理档案(DMF)的申报A. 传输信件1.首次申报文书2.修正B. 管理信息1.首次申报文书2.修正C. 药品管理档案(DMF)内容1. 药品管理档案(DMF)的类型a. 第一类：生产地点、厂房设施、操作步骤和人员b.第二类：原料药、原料药中间体、生产前述物质使用的原材料，或药品c.第三类：包装物料d.第四类：赋形剂、着色剂、香料、香精，或生产这些物质的原材料e.第五类：FDA一般认可的参考信息2.一般性知识和建议a.环境评价b.稳定性D.格式、装订和邮递V. 查阅药品管理档案(DMF)的授权A. 给FDA的授权信函B. 给申请者、开发商和其他持有者的副本VI.药品管理档案(DMF)处理和审查政策A.与药品管理档案(DMF)相关的政策B.药品管理档案(DMF)审查VII.持有者义务A. 药品管理档案(DMF)应注明各种改变B. 有权查阅药品管理档案(DMF)的人员的名单C.文件的年度更新D.代理商的委任E.所有权转移IX. 药品管理档案(DMF)的终止药品管理档案(DMF)指南I.导言药品管理档案(DMF)是提交给FDA的文书，它可以用来提供有关一种或一种以上人药的制造、加工、包装和贮存中使用的设施、工艺方法和物品的详细秘密信息。法律和FDA的规章对药品管理档案(DMF)的提交没有必需要求。提交与否完全取决于持有者的自身判断。药品管理档案(DMF)中的信息可以用来支持新药审查申请（IND）、新药申请（NDA）、新药简略申请(ANDA)、另外的药品管理档案(DMF)、出口申请或以上文件中任何一种的修正和补充。药品管理档案(DMF)不能代替新药审查申请（IND）、新药申请（NDA）、新药简略申请(ANDA)或出口申请。对它不存在批准或不批准。药品管理档案(DMF)中的技术内容只有在与新药审查申请（IND）、新药申请（NDA）、新药简略申请(ANDA)或出口申请审查有关系时才会审阅。本指南不对21联邦管理规程10.90(b)做强行要求。然而，本指南确实能提供适合管理要求的可接受的方法。申请者可以采用不同的方法，但是我们提倡申请者提前与FDA的审查官讨论重要的变更以避免花力气和时间来准备一个FDA以后可能不接受的申报文书。 21联邦管理规程314.420中对药品管理档案(DMF)有阐述。本指南旨在为药品管理档案(DMF)持有者提供有关准备和提交药品管理档案(DMF)方面美国食品药物管理局（FDA）认可的恰当步骤。本指南讨论了药品管理档案(DMF)的类型、各种文件类型必须的信息、药品管理档案(DMF)申报文书的格式、指导药品管理档案(DMF)审查的行政步骤和药品管理档案(DMF)持有者的义务。总的来讲，准备药品管理档案(DMF)是为了让文件持有者以外的一个组织引用这些材料，但是文件内容并不泄露给这个组织。当申请者需要引用他自己的材料时，应该直接引用包含在他自己的新药审查申请（IND）、新药申请（NDA）和新药简略申请(ANDA)中的信息，而不是另外建立一个新的药品管理档案(DMF)。II. 定义本指南使用以下定义：II.1. Agency（机构）指食品与药物管理局（FDA）。II.2 Agent 或 representative指药品管理档案(DMF)持有者委任的任何一个作为文件持有者联系人的自然人或法人。II.3. Applicant（申请者）指任何一个提交申请、简明申请或它们的修正、补充，以获得 FDA对一个新药或一个抗生素药的批准的自然人或法人或任何其他拥有被认可的申请的自然人或法人（21联邦管理规程314,3(b)）。II.4. Drug product(药物产品)指一种包含药品物质的最终剂型，例如片剂、胶囊、或溶液，这种最终剂型通常（但不是必须）是由药品物质与一种或一种以上的其他成分结合在一起(21 联邦管理规程 314.3 (b)。II.5. Drug substance（药品物质）指在诊断、治疗、减轻病痛、处理、疾病预防或影响人体结构和功能等方面实现药理活性或其他直接效果的活性成分，不包括合成该活性物质的中间体(21 联邦管理规程 314.3 (b)。II.6. Export application（出口申请）指按照联邦食品、药物和化妆品法案802节要求提交申请，使在美国没有批准上市的一个药物可以出口（到其他国家）。II.7. Holder（持有者）指拥有药品管理档案(DMF)的自然人或法人。II.8. Letter of authorization (给FDA的授权信函)指持有者或委任代理关于允许FDA查阅药品管理档案(DMF)中的信息为其他人申报文书的支持材料的书面声明。II.9. Person（自然人或法人）包括个人、合伙企业、公司和协会（联邦食品、药物和化妆品法案的201节（e）。II.10. Sponsor（开发商）指负责或发起一个临床研究的自然人或法人。开发商可以是个人、制药公司、政府机构、学术单位、私营组织或其他组织(21 联邦管理规程 312.3 (b)。III.药品管理档案(DMF)类型文件类型有五种： 第一种类型：生产地点、厂房设施、操作步骤和人员 第二种类型：原料药、原料药中间体、生产前述物质使用的原材料，或药品 第三种类型：包装物料 第四种类型：赋形剂、着色剂、香料、香精，或生产这些物质的原材料 第五种类型：FDA一般认可的参考信息 每个药品管理档案(DMF)只能包含一种类型的信息和所有支持数据。更多的关于每种类型所需要的信息的描述，可参见指南的第IV部分C节。药品管理档案(DMF)的支持信息和数据可以交叉引用任何其他药品管理档案(DMF)（中的信息或数据）。IV.药品管理档案(DMF)的申报每个药品管理档案(DMF)申报文书应包括一封邮递信函、申报文书应的管理信息和本节中描述的特别信息。药品管理档案(DMF)应该以英语撰写。申报文书中只要包括其他语种，就必须包括准确的且经认证的英文翻译。药品管理档案(DMF)每一副本的各页应连续编号。每个申报文书应该有一个最新的目录。IV. A.传输信函传输信函应该包括以下内容：IV. A.1.首次申报文书a.申报文书的鉴定：首次（申报文书）、药品管理档案(DMF)类型（按第III节中的分类法）和主题。b. 如果知道药品管理档案(DMF)想要支持（证明）的申请，则对其进行鉴定，包括每个开发商、申请者、持有者和所有相关的文件组成员的姓名和地址。c.持有者和授权代表的签名 d.打印的签名者姓名和头衔IV. A. 2.修正a. 申报文书的鉴定：修正（文书）、药品管理档案(DMF)数量、药品管理档案(DMF)类型和修正（文书）的主题。 b.申报文书目的的描述：例如，更新、分子式改变或工艺改变。b. 持有者和授权代表的签名 d. 打印的签名者姓名和头衔IV. B.管理信息管理信息应该包括以下信息：IV. B.1.首次申报文书a. 提供下列项目的名称、称呼 (1) 药品管理档案(DMF)的持有者 (2) 公司或组织总部 (3) 制造或处理工厂 (4) FDA通信联系人(5) 代理商（如果有） b. a 部分中列出的每个自然人或法人的特殊职责 c. 承诺声明 具持有者签名的声明，以保证药品管理档案(DMF)是最新的，并确保药品管理档案(DMF)的持有者遵循申报文书中的声明。IV. B2.修正文书a. 药品管理档案(DMF)持有者的姓名 b. 药品管理档案(DMF)数量 c.通信人姓名和地址 c. 更改部分和/或药品管理档案(DMF)的页码数d. 每个人的姓名和地址，这些人的新药审查申请（IND）、新药申请（NDA）、新药简略申请(ANDA)、药品管理档案(DMF)或出口申请依赖于支撑修正文书的主题 e. 依赖于支撑修正文书的主题的新药审查申请（IND）、新药申请（NDA）、新药简略申请(ANDA)、药品管理档案(DMF)或出口申请的数量（如果知道） g. 新药审查申请（IND）、新药申请（NDA）、新药简略申请(ANDA)、药品管理档案(DMF)或出口申请中更改的特殊条款（如果知道）IV. C.药品管理档案(DMF)内容IV. C.1.药品管理档案(DMF)类型IV. C.1.a. 第一种类型：生产地点、厂房设施、操作步骤和人员美国本土以外的自然人或法人推荐采用第一种类型药品管理档案(DMF)，帮助FDA对其生产工厂的实地检查。药品管理档案(DMF)应描述生产地点、装置能力和操作布局图。除了以下特殊情况，国内（美国）工厂不需要第一种类型的药品管理档案(DMF)描述：没有注册和没有接受例行检查自然人或法人。对地点的描述应该包括面积（亩数）、实际地点名称和一张显示与其最近城市的范围布局的地图。一张航空照片和一张该地点的图表对申请是有帮助的。主要生产和处理区域的图表对理解操作布局是有帮助的。主要装置应描述其性能、应用和安装位置。同样对生产地点和公司或组织总部，一张突出关键生产、质量控制和质量保证职位的公司组织要素图表对申请也是有帮助的。IV. C.1.b.第二种类型：原料药、原料药中间体、生产前述物质使用的原材料，或药品总的来讲，一个第二种类型的药品管理档案(DMF)（内容）应限于一个原料药中间体、原料药、药品或用于这些物质制备的原材料中的一种。IV. C.1.b.(1)原料药中间体、原料药和制备这些物质的原材料概述原料药中间体和原料药生产和控制中的所有重要步骤。关于第二种类型的药品管理档案(DMF)中原料药和原料药中间体应该包括哪些信息，详见以下指南：为原料药生产进行药物申请提交支持文件的指南申请的化学规格和成分、制备和控制部分的指南IV. C.1.b.(2)药品通常，提交的新药审查申请（IND）、新药申请（NDA）、新药简略申请(ANDA)或出口申请中应有药物剂型的生产步骤和控制措施。如果这些信息不能以新药审查申请（IND）、新药申请（NDA）、新药简略申请(ANDA)或出口申请的形式提交，那么采用药品管理档案(DMF)的形式提交。如果一个第二种类型的药物产品文件是关于药物产品的申报，那么申请者或开发商应遵循以下指南：申请的化学规格和成分、制备和控制部分的指南为原料药生产进行药物申请提交支持文件的指南为方法确认提交样品和分析数据的指南IV. C.1.c.第三种类型：包装物料 每种包装物料都应该通过使用意图、成分、组成及其使用控制的鉴定。也应给出生产包装物料的成分的供应商、制造者的姓名和可以接收的规格。同时，应该按照“人用药品和生物制剂包装物料文件申报指南”的纲要提交特定使用意图的包装物料可接受性支撑数据。 如果不能通过交叉引用其他文件获得毒物学数据，则这些信息和数据应包括在这种类型的药品管理档案(DMF)中。IV. C.1.d.第四种类型：赋形剂、着色剂、香料、香精，或生产这些物质的原材料对每种添加剂的生产方法、使用规格和检测方法应该进行鉴定和描述。如果不能通过交叉引用其他文件获得毒物学数据，则这些信息和数据应包括在这种类型的药品管理档案(DMF)中。通常，使用测试、规格和安全性检测可以使用关于着色添加剂（21联邦管理规程部分70-82）、直接食品添加剂（21联邦管理规程部分170-173）、间接食品添加剂（21 联邦管理规程部分174-178）和食品物质（21联邦管理规程部分181-186）的官方纲要和FDA规章。准备第四种类型的药品管理档案(DMF)时参考第二种类型文件的指南可能是有益的。如果不能通过交叉引用其他文件获得任何其他支撑信息和数据，则这些信息和数据应包括在这种类型的药品管理档案(DMF)中。IV. C.1.e.第五种类型：FDA一般认可的参考信息FDA不提倡使用第五种类型的药品管理档案(DMF)来提供混杂信息、双重信息或者那种应该包含在其他类型的药品管理档案(DMF)中的信息。如果任何持有者想要提交第一种类型到第四种类型药品管理档案(DMF)不能涉及的支撑信息和数据，该持有者必须首先给药品管理档案(DMF)工作人员写一封表明意图的信件（地址请参看本节D.5.a）。FDA会与持有者联系，商量该文书申报事宜。IV. C.2. 一般信息和建议IV. C.2.a. 环境评价第二、第三和第四种类型的药品管理档案(DMF)应包含一份公司关于其工厂生产操作符合现行环境法规的承诺。如果需要一份完整的环境评价（报告），参看21联邦管理规程部分25）IV. C.2.b.稳定性当进行稳定性研究时，应按照“人用药品和生物制剂稳定性文件申报指南”的纲要提交稳定性研究设计、数据、（数据）解释和其他信息。IV. D. 格式、装订和邮递IV. D.1. 需要提交所有药品管理档案(DMF)申报文书的原件和副本药品管理档案(DMF)持有者和他们的代理/代表应保留一份完整的副本，该副本与申报给FDA的文书相同，并保留相同的时间顺序。IV. D.2.原件和副本之间必须核对比较，装订在一起，分别套上封皮一般而言，药品管理档案(DMF)的每卷厚度不能超过2英寸。对多卷的申报文书而言，每卷应编号。例如，一个三卷的申报文书，应这样编号：第一卷（共三卷），第二卷（共三卷），第三卷（共三卷）。最好采用美国标准纸张大小（8-1/211英寸）。纸张的长度不能短于10英寸，也不能长于12英寸。然而，对场地平面图、合成图表、料方，或者生产说明书有时候可以采用个别大于标准纸张的纸张这些页折叠、裱好，使不用拆开封套就能够展开查阅，并且文件搁放一段时间后重新折叠不会损坏这些页。参看图1和图2 FDA的药品管理档案(DMF)归档的制度是在页码的左边装订。左边距不能少于3/4英寸，以避免靠近装订线部分看不见。右边距不能少于1/2英寸。申报人应在每页边上打孔（孔间距离为8-1/2英寸。参看图3中的度量法。IV.D.5. 邮递给FDAIV.D.5.a.药品管理档案(DMF)申报文书和信件的通信姓名和地址如下：药品管理档案(DMF)工作人员 食物和药品管理局(FDA) 威尔金斯大道12229美国马里兰州罗克维尔市 20852IV.D.5.b.到以上地址的邮递费用必须付清。V.查阅药品管理档案(DMF)的授权V. A.给FDA授权的信件 在FDA可以查看支撑某申请的药品管理档案(DMF)之前，药品管理档案(DMF)持有者必须在药品管理档案(DMF)中提交双份授权信件，以允许FDA查看这些药品管理档案(DMF)。如果持有者交叉引用了它自己的药品管理档案(DMF)，持有者应该在其授权信件中提供本节中第3、5、6、7和8条款委任的信息。持有者不需要以传输信件形式（译者注：如传真等）发送一封授权信件。授权信件应包括以下内容：1.日期2.药品管理档案(DMF)持有者名3.称4.药品管理档案(DMF)数量5.授权查阅药品管理档案(DMF)中详细信息的人员姓名6.（可以有多个）7.药品管理档案(DMF)涉及的特定产品（可以有多个）8.上述5的提交日期（可以有多个）9.可以查阅的章节数或页码数10.关于药品管理档案(DMF)是最新的且药品管理档案(DMF)持有者将遵循药品管理档案(DMF)中的陈述的承诺声明11.授权官员的签名12.13.授权（FDA）查阅药品管理档案(DMF)的官员的姓名14.和头衔（打印体）V. B.申请者、开发商和其他持有者的副本持有者也应给可能受本申请影响的申请者、开发商或其他持有者发送一封授权信件副本，允许他们可以共同查阅药品管理档案(DMF)中的特定信息。申请者、开发商或其他持有者查阅药品管理档案(DMF)需要拥有申请中的药品管理档案(DMF)持有者的授权信件。VI.处理和审查（药品管理档案(DMF)）政策VI. A.与药品管理档案(DMF)处理相关的政策VI. A.1.公众获取药品管理档案(DMF)中的信息和数据由21 联邦管理规程 部分 20, 21 联邦管理规程 314.420(e)和21 联邦管理规程 314.430决定。VI. A.2. FDA收到药品管理档案(DMF)申报文书原件后，将对其进行检查以判断其是否符合格式和内容方面的最低要求。如果申报文书符合制度要求。FDA将回执申请者表明已收到申报文书，并给该申报文书一个药品管理档案(DMF)编号。如果申报文书制度上不完整和不充分，药品管理档案(DMF)工作人员将寄回该申报文书并附一封不接收理由的信件，对该申报文书，FDA不会给它编号。VI. B.药品管理档案(DMF)审查药品管理档案(DMF)无所谓批准和不批准只有当新药审查申请（IND）开发商、新药申请（NDA）、新药简略申请(ANDA)或出口申请的申请者或其他药品管理档案(DMF)的持有者通过引用将材料汇编到药品管理档案(DMF)后，FDA才会审查药品管理档案(DMF)内的信息。前已提及，通过引用的汇编必须包含一份药品管理档案(DMF)持有者授权信件的副本。如果FDA审查官发现药品管理档案(DMF)中某些信息提供缺乏时，他们会寄给药品管理档案(DMF)持有者一封说明缺乏（不足）的信件。同时, FDA会通知相信这份不充足的药品管理档案(DMF)中信息的人还需要其他信息来支撑药品该管理文件。这些人会被告知不足的总的方面，但是关于不足的细节只告诉药品管理档案(DMF)持有者。当持有者回应FDA的关于信息缺乏的信件给药品管理档案(DMF)增加要求的信息时，也必须同时分别给信赖药品管理档案(DMF)且可能受本申请影响的人和确定信息缺乏的FDA分支机构一份传输信件（译者注：如传真等）副本。传输信件应该有信息缺乏的通知。VII.持有者义务任何改变和添加，包括有关特定客户授权方面的变化，都应该双份提交，并对先前的申报文书有充分交叉引用。引用应包括日期、卷、节和/或有关页码数。VII. A.药品管理档案(DMF)变更所需要的通知持有者必须通知每个引用了该药品管理档案(DMF)的相关申请者和开发商，提请他们注意药品管理档案(DMF)中的相关变更（21 联邦管理规程 314. 420(c)）。通知应在作出变更之前发出，以使开发商或申请者能根据需要对任何相关申请进行补充和修正。VII. B.授权允许查阅药品管理档案(DMF)人员名单VII. B.1.药品管理档案(DMF)中要求包括一份授权允许查阅药品管理档案(DMF)中详细信息的人员的全部名单21 联邦管理规程 314.420(d)。持有者在年度更新中必须对该名单进行更新。最新名单中应包括持有者姓名、药品管理档案(DMF)数量和更新日期。更新必须通过姓名或代码明确每个人允许查阅的信息，并给出信息的日期、卷和页码。VII. B.2.上一年任何授权已收回的人都应该在合适标题下予以明确。VII. B.3.如果一年时间后，该授权名单没有变更，药品管理档案(DMF)持有者也应该提交一份关于该名单是最新的声明。VII. C.年度更新首次申报的周年纪念日，持有者应提供一份年度报告。该报告应包括B.1中所述名单。同时也应明确自前一个年度报告以来关于药品管理档案(DMF)主旨的所有并入药品管理档案(DMF)的变更和补充信息 。如果药品管理档案(DMF)主旨没有变更，药品管理档案(DMF)持有者应提交关于药品管理档案(DMF)主旨是最新的声明。如果持有者每年没有年度更新或向FDA确认没有变更将导致FDA推迟对未决的新药审查申请（IND）、新药申请（NDA）、新药简略申请(ANDA)、出口申请或关于这些申请的任何修正和补充的审查。FDA也可以启动药品管理档