祛痰药对COPD和慢支的作用及研究进展ppt课件.ppt

祛痰药对COPD和慢支的作用及研究进展,主要内容,COPD/慢支的概述,慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种具有气流受限特征的疾病，气流受限呈进行性发展，与气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反应有关 慢性支气管炎：由于感染或非感染因素引起气管,支气管粘膜及其周围组咳、痰织的慢性非特异性炎症,慢性支气管炎,黏液腺增生,临床表现：咳、痰,中华医学会.临床诊疗指南.呼吸病学分册,GOLD2011.,中华医学会.临床诊疗指南.呼吸病学分册指出： 慢性支气管炎和COPD密切相关 当慢性支气管炎患者检查发现气流受限，并且不能完全可逆时，则认为是COPD,COPD/慢支发病机制,GOLD2010.,张宏华,Journal 0f Chenzhou Medical College.Mar.2003.Vol.5 No.1,气道炎症,COPD的主要病变特征是以淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞(PMN)和巨噬细胞(AM)浸润为主的气道炎症,炎症过程：,任成山.J.中华肺部疾病杂志,2009,02(2):104-115.,COPD与氧化应激,当机体内氧化物的损伤超过了机体内抗氧化系统的代偿时，导致氧化抗氧化失衡，产生氧化应激（OS）,氧化剂对患者的影响：损伤肺基质如弹性蛋白，损伤气道上皮细胞，增强炎症反应，上调促炎细胞因子基因,任成山.J.中华肺部疾病杂志,2009,02(2):104-115.,COPD与蛋白酶抗蛋白酶系统失衡,蛋白酶抗蛋白酶平衡失衡：蛋白酶的溶解活性超过抗蛋白酶的抑制活性，对COPD的产生有重大影响,任成山.J.中华肺部疾病杂志,2009,02(2):104-115.,COPD炎症导致持续性性气流受限,COPD炎症,呼气的驱动力(肺实质破坏),呼气的阻力(小气道病变),GOLD2008.,主要内容,COPD/慢支病理变化,COPD（含慢支）的病理变化：肿胀的组织和分泌物导致气道的狭窄，甚至是紧闭，造成呼吸不畅通。,研究表明：支气管通畅是防止肺部感染的重要机制 气道阻塞也是慢性阻塞性肺部疾病(COPD)患者易于感染的重要原因,气道阻塞原因：炎症、黏液纤毛清除系统受损 气道和肺实质慢性炎症所致粘液分泌增多、纤毛功能失调，造成患者粘液腺增生、粘液增多；腔内痰液存留，细支气管弯曲狭窄甚闭塞,肖永营,等.医学研究生学报.2001年.第l4卷第6期,COPD的临床表现及COPD病程分期,COPD主要临床表现 临床分期,中华医学会.临床诊疗指南.呼吸病学分册,慢性咳嗽：初为间断性咳嗽，早晨较重，或早晚/整日均可有咳嗽 咳痰：咳少量粘液性痰，清晨较多。感染时痰量增多，有脓性痰 气短或呼吸困难：早期于活动后出现，严重时日常活动甚至休息时也感气短 喘息：部分患者，特别是重度患者可出现喘息症状 全身性症状：体重下降、食欲减退、外周肌肉萎缩和功能障碍等,中国慢性阻塞性肺疾病诊疗规范（2011年版）,稳定期：患者咳嗽，咳痰，气短等症状稳定或症状轻微 急性加重期：患者出现超越日常状况的持续恶化，并需改变基础COPD的常规用药；通常在疾病过程中，患者短期内咳嗽，咳痰，气短和(或)喘息加重，痰量增多，呈脓性或黏脓性，可伴发热等炎症明显加重的表现,COPD的治疗,COPD稳定期的治疗 COPD急性加重期的治疗,中国慢性阻塞性肺疾病诊疗规范（2011年版）,中华医学会.临床诊疗指南.呼吸病学分册,Global Initiative for COPD (GOLD),. Revised 2011,慢支的临床表现及临床分型与分期,慢支主要临床表现 临床分型与分期,中华医学会.临床诊疗指南.呼吸病学分册,以咳嗽、咳痰为主，尤以晨起为著，痰是白色黏液泡沫状，或黏稠咳出。急性呼吸道感染时，症状加剧，痰量增多，黏稠度增加或为黄色脓性，偶有痰中带血 可出现过敏现象而发生喘息，体征上可出现哮鸣音 单纯型慢支X线检查阴性，或仅见两肺下部纹理增粗，或呈索条状；合并支气管周围炎时可有斑点阴影重叠其上,1、单纯型 符合慢支诊断标准，具有反复咳嗽、咳痰两项症状 2、喘息型 符合慢支诊断标准，除咳嗽、咳痰外尚有喘息症状、并经常伴有或多次出现哮鸣音,慢支的治疗,预防措施 急性发作期和慢性迁延期的治疗 缓解期治疗,-戒烟和避免烟雾刺激，增强体质，提高抗病能力,避免发病的高危因素、急性加重点的诱发因素以及增加机体免疫力，可在发作季节前应用气管炎菌苗等，减少感冒及慢支的发作,中华医学会.临床诊疗指南.呼吸病学分册,主要内容,黏液纤毛的清除功能概述,呼吸系统是开放器官，呼吸道防御机制包括： 气管支气管上皮的纤毛上有一层黏液称为纤毛黏液毯，其黏液纤毛的清洁功能(mucociliary clearance，MCC)就是重要的呼吸道清除防御机制，同时具有机械、化学和生物屏障作用,MCC过程： 通过纤毛摆动清除粘液,把吸附在粘液中的细菌、病毒等微生物、尘埃颗粒及细胞代谢坏死物排出体外或通过吞咽动作经消化道排出,正常的MCC不仅要求黏液具有最佳的黏弹性和厚度，而且要求足够数量结构完整的纤毛，且纤毛摆动频率（CBF)尤为重要,肖永营,等.医学研究生学报.2001年.第l4卷第6期.,曹丽华,等.国际呼吸杂志.2010年.第30卷第9期.,MCC的组成,MCC主要由呼吸道粘膜纤毛柱状上皮细胞上的纤毛和杯状细胞与粘膜下腺体分泌的粘液组成,肖永营,等.医学研究生学报.2001年.第l4卷第6期,黏液对纤毛运动的影响,纤毛发挥正常的功能需要纤毛的长度(5-7m)，高于周围黏液层的厚度(2-5m) 当周围黏液量增多或流变学特性改变时，纤毛浸润在增厚的溶胶层中，则纤毛顶端不能触及凝胶层，进而不能有效推动黏液毯的移动，导致纤毛无效运动痰液不能排出,正常人呼吸道的纤毛根部都成行排列，所有纤毛的有效摆动的方向都基本相同，形成合力推动表面黏液向头端移动,黏液运动,冯宇,国际呼吸杂志.2010年8月第3O卷第15期.,何晓烨.国外医学内科学分册2006年1月第33卷第1期.,气道炎症引起粘液纤毛清除障碍,慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性支气管炎（CB）等呼吸系统疾病存在纤毛结构和功能异常、CBF的降低或纤毛周围的黏液流变学特征改变,Rogers DF. Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(1):1-8.,COPD气道纤毛功能障碍潜在的发展的机制,气道炎症,细菌感染,粘膜上皮化生和粘蛋白合成增加,黏液高分泌,降低粘液转运,纤毛受损,诱发因子 有害气体/颗粒,粘液纤毛清除障碍,张劲农.华中医学杂志2006年第3()卷第5期,中华医学会重症医学分会.中国危重病急救医学2007年9月第19卷第9期.,黏液高分泌是慢性气道炎症的重要特征,GOLD2010.,吸烟（其它刺激物）,蛋白激酶,弹性蛋白酶 组织蛋白酶 金属基质蛋白酶,肺泡壁破坏,(肺气肿),CD8+ T淋巴细胞,肺泡巨噬细胞,上皮细胞,纤维化 (闭塞性细 支气管炎),成纤维细胞,单核细胞,中性粒细胞,趋化因子,炎性介质如 IL-8, LTB4, TNF-, IL-6,黏液高分泌是慢性气道炎症性疾病的重要病理生理特征之一，可加重气道的阻塞，同时使下呼吸道感染难以控制,粘液高分泌,周向东，国外医学内科学分册2005年3月第32卷第3期,黏液腺增生是慢性气道炎症的重要特征,COPD/CB气道黏液腺增生病理： 呼吸道炎症（主要是巨噬细胞和中性粒细胞），增加管腔黏液，MUC5AC和MUC5B粘蛋白分泌增加，杯状细胞增生，粘膜下腺肥大（粘液浆液细胞的比例增加）,杯状 细胞,纤毛 细胞,黏液细胞,浆液 细胞,粘液正常,呼吸道内腔粘液过多,黏液对患者的严重影响,气道阻塞，气流受限 侵害纤毛功能，减少粘液清除 利于细菌定植，导致重复感染加重病情 肺功能恶化，住院的风险，和死亡风险增加,Rogers DF. Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(1):1-8.,黏液高分泌对患者的严重影响,Rogers DF研究发现： 黏液高分泌与COPD的死亡率、年肺功能下降率、患者住院率呈明确的正相关,Burgel等研究显示，存在黏液高分泌的COPD患者出现急性加重的概率大大增高。前者AECOPD总发生率、中度AECOPD发生率、需要住院的AECOPD发生率以及频繁AECOPD(每年2次或以上)出现率均明显高于后者,Rogers DF. Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(1):1-8. Burgel PR, et al.Chest.2009 Apr;135(4):975-82.,祛痰药减少COPD/CB的急性加重次数患病天数,口服祛痰剂急性发作次数显著减少，WMD-0.07(-0.08to-0.05)95CI 每月降低0.56天的患病时间（-0.77 to -0.35, P0.0001)95CI,Poole PJ,et al.BMJ. 2001 May 26;322(7297)1271-4.,祛痰药物的作用机制,祛痰药物有助于改善延缓病情，主要从以下方面发挥排痰作用：,GOLD和我国COPD防治指南均将预防和减少急性发作列为治疗的长远目标之一，黏液促排是治疗中的重要组成部分，尤其对于黏液分泌量较大及急性发作的慢性呼吸系统疾病患者的治疗,Global strtegy for the diagnosis ,management,and prevention of chronic obstructive pulmonary disease.2011 中国慢性阻塞性肺疾病诊疗规范（2011年版） 周向东.药学专论.2005年第14卷第7期.,临床祛痰药分类,何晓烨.国外医学内科学分册2006年1月第33卷第1期,上述祛痰药若仅为降低痰液黏度或增强气道廓清能力，其临床价值有限,关伟杰.医药专论.2011年第32卷第1期.,标准桃金娘油通过多种机制祛痰,标准桃金娘油作用机制： 迅速发挥溶解粘液、调节分泌的作用，并主动刺激粘液纤毛运动，增强粘液纤毛清除功能，有助排痰,标准桃金娘油说明书,关伟杰.医药专论.2011年第32卷第1期.,其他祛痰药对MCC的影响,盐酸氨溴索,沙丁胺醇,*P：具有显著性差异,研究结论：盐酸氨溴索对CBF的影响低于沙丁胺醇,标准桃金娘油提高CBF,研究目的：探究不同浓度桃准桃金娘油对呼吸道纤毛摆动频率（CBF）和粘液纤毛清除功能（MCC）的影响,Begrow F et al,Adv Ther. 2012 Apr;29(4)350-8.,*P 0.05; * P 0.01,标准桃金娘油提高CBF，加强粘液纤毛运动， 在体外0.01浓度：显著提高CBF(P0.01)， 高剂量的沙丁胺醇与标桃0.05%.效果相当,标准桃金娘油对CBF的影响,标准桃金娘油提高MCT,与对照组比较，标准桃金娘油显著提高粘液纤毛清除速率（P0.05） 与对应人类剂量的NAC相比，标准桃金娘油显效更佳,研究结论：以对应的人体剂量体内研究显示：标准桃金娘油提高黏液纤毛清除速率（MCT）,与NaCl基质相比： *P 0.05 * P 0.01,Begrow F et al,Adv Ther. 2012 Apr;29(4)350-8.,桃准桃金娘油临床研究,研究目的：使用核术气溶胶吸入方法，对慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的MCC进行了测定，并探讨了改善COPD患者MCC的治疗措施。,所有受试者均用Semsormedics 6200型体描仪进行常规肺通气功能测定，并用核素气溶胶吸人肺扫描测定Mcc,李霞,等.中华结核和呼吸杂志,2000年5月第23卷第5期.,研究结果,研究结果：与正常组比较，COPD试验组C区和P区的Ct测值均显著下降，病情越重，下降越高（P0.05；P0.01；*P0.005）,与正常对照组比较：P0.05；P0.01；*P0.005；,李霞,等.中华结核和呼吸杂志,2000年5月第23卷第5期.,标准桃金娘油提高COPD患者的MCC,30min,60min,90min,研究结果：,研究结论：稀化粘素兼有降低粘液粘滞度