蒂清_演示-放疗-肿瘤.ppt

蒂清(替莫唑胺胶囊）,蒂清简介 蒂清临床优势 蒂清在临床上的应用 蒂清与进口tmz对照,蒂清多项科研成果- 推动中国胶质瘤临床与基础研究发展,1 与卫生部合作科研项目“脑胶质瘤流行病学的初步调查及临床干预研究”-样本量3000例，已完成并发表 2 与上海华山医院合作“蒂清治疗脑胶质瘤与脑转移瘤前瞻、开放、对照临床研究”-样本量1000例 3 与上海肿瘤放射治疗学会合作蒂清放疗同期及辅助化疗对脑胶质瘤前瞻、开放、随机、多中心临床协作研究-样本量1000例 4 广东中山肿瘤医院5010项目“低级别胶质瘤的治疗决策”-前瞻性多中心临床多中心随即临床研究500例，蒂清125例,蒂清未来规划：,tmz植入片-目前已获国家药监局批准进入临床 试验阶段 适应症扩展：淋巴瘤、脑转移瘤、肺癌乳腺癌脑转移等,【通用名】替莫唑胺胶囊,3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑5,1-d并1,2,3,5-四嗪-8-甲酰胺,【分子量】194.15,2009版国家药品目录,2013年版河南省新型农村合作医疗药物目录,生理 ph 条件下，自发转化为5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺（mtic）：无需肝肾代谢，生物利用度近100%,mtic = 5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺 denny bj, et al. biochemistry. 1994;33:9045-9051.,n,n,o,n,n,c,nh2,n,o,ch3,替莫唑胺,mtic,aic,甲基化重盐离子,+ n nch3,蒂清（替莫唑胺）新一代烷化剂,蒂清进入体内后无需经肝脏代谢直接作用于合成dna的底物，使之发生甲基化，形成一系列dna加合物（包括n7-甲基鸟嘌呤、n3-甲基腺嘌呤），dna复制过程在tmz诱导下使胸腺嘧啶代替胞嘧啶与甲基鸟嘌呤发生错配，从而引起dna的单链和双链断裂，抑制dna复制，最终导致细胞死亡,蒂清(替莫唑胺胶囊)细胞毒作用机理,蒂清通过dna甲基化发挥细胞毒作用,位置/碱基 总体加合物（%） 细胞毒性 o6-鸟嘌呤 5 高 n7-鸟嘌呤* 70 低 n3-腺嘌呤* 9 低 其他位置 16 低,*碱基切除修复途径有效修复n7和n3位置的甲基化，从而降低细胞毒作用。 denny bj, et al. biochemistry. 1994;33:9045.,蒂清通过dna甲基化发挥细胞毒作用,鸟嘌呤n-7,腺嘌呤n-3,鸟嘌呤o-6,甲基化dna,70%,9.2%,5%,脑胶质瘤细胞dna,最重要的机制,蒂清半衰期短、体内不蓄积,酸性条件下稳定 生物利用度接近100 脂溶性，分子量小通过血脑屏障 脑脊液血浆的浓度比例为3040 吸收迅速、完全、1小时达血浆峰浓度,蒂清的临床药代动力学,易于透过血脑屏障,安全剂量即可以 在脑胶质瘤部位 达到治疗浓度,杀灭肿瘤细胞 作用明显,疗 效 确 切,分子量小，脂溶性高， 血浆蛋白结合率低,脑内浓度=血浆浓度40%,肿瘤 组织浓度高于正常组织浓度,广谱抗肿瘤 作用于分裂旺盛细胞,蒂清临床优势,减少肝脏毒性,病人耐受性好,与其它药物 相互影响小,不经过肝脏代谢,直接在 肿瘤部位分解为活性物质,骨髓抑制轻微且不累积， 消化道不良反应少,雷尼替丁不影响蒂清及 mtic的cmax及auc,安 全 性 高,蒂清临床优势,适于口服,可以在医生指导 下在家中治疗,硬胶囊剂型,疗程28天一周期,只需连服5天,使 用 方 便,蒂清临床优势,替莫唑胺（tmz）的应用,目的：全面评价替莫唑胺同期放化疗加辅助化疗对于新诊断 的gbm患者的疗效 对象: 573例病理学确诊的gbm患者 方法：,stupp et al: n engll j med 2005 352(10) 987-996,573名 初 治 gbm 患 者,287名同期放化疗 加辅助化疗,286名接受单纯放疗,常规分割60gy,常规分割60gy,75mg/m2.d-1 每周7天，共6周,间隔4周,150mg/m2.d-1连续5天， 每28天一周期 共6个同期,radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma,临床iii期研究,替莫唑胺与放疗同时进行可以提高脑胶质瘤临床疗效,2年存活率: rt+tmz 26% rt 10%,结论：tmz同期放化疗+tmz辅助化疗组中位生存期14.6个月 单独放疗组中位生存期12.1个月，中位生存期延长2.5个月,5年随访结果：替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗具有 长期生存获益,stupp r, et al. lancet oncol. 2009;10(5):459-66.,tmz同步放化疗+辅助化疗的2年、3年、4年、5年的生存率均显著优于单独放疗,替莫唑胺同步放化疗保证患者生活质量,对参加eortc 26981研究的573名患者中的490名患者进行健康相关生活质量（hrqol）的随访评估 图中可以看出，替莫唑胺同步放化疗在达到有效治疗的同时，并未影响患者的生活质量，其hrqol总体评分自基线无显著改变,stupp r et al. lancet oncl 2005;6:937-44.,试验二 替莫唑胺同步放化疗+替莫唑胺辅助化疗 优于 单纯放疗+替莫唑胺辅助化疗,治疗方案,david j sher, j neurooncol (2008) 88:43-50,注：a. 本研究中所有患者均接受总剂量为60gy的局部放疗 b. 替莫唑胺同步放化疗阶段的剂量方案为标准方案：,david j sher, j neurooncol (2008) 88:43-50,tmz同步+辅助比单纯放疗+辅助 -获益更多,tmz同步放化疗期间并未增加不良反应,david j sher, j neurooncol (2008) 88:43-50,血小板减少症 3级 2 (10%) 0 4级 3 (14%) 0 中性粒细胞减少症 3级 1 (5%) 1 (5%) 4级 3 (14%) 0 胃肠道反应 3级 2 (10%) 0 4级 0 1 (5%) 放射性皮炎 3级 0 0 4级 0 0,不良反应,tmz同步放化疗+tmz辅助化疗组 （n=22）,单独放疗+tmz辅助化疗组（n=21）,替莫唑胺（tmz）75mg/m2同步放化疗，并随后行6个周期的tmz辅助化疗 1p和19q同时缺失的病人对放疗和化疗更敏感，预后更好。,小 结,蒂清 75 mg/m2 /d 6 周, 150 mg/m2 /d d15 每 28日，6疗程,局部放疗 30 x 200 cgy 总剂量 60 gy,放化疗同步 放疗增敏,巩固化疗,weeks,6,10,14,18,22,26,30,0,蒂清同步放化疗+蒂清辅助化疗,蒂清化疗剂量：,依据第22天或者29天测量的最低值制定后续疗程方案,第29天（下周期第1天）测量anc及血小板,第22天测量中性粒细胞（anc）及血小板,anc1.0109/l或 血小板数50109/l时,150mg/m2/d5d起始剂量,anc1.01.5109/l或 血小板数50100109/l时,anc1.5109/l或 血小板数100109/l时,等到（anc）1.5109/l 且血小板数100109/l 减少剂量至100mg/m2/d 继续下一个治疗周期,等到（anc）1.5109/l 且血小板数100109/l 维持原剂量150mg/m2/d 继续下一个治疗周期,增加剂量到200mg/m2/d 继续下一个周期的治疗,不同肿瘤所致脑转移的患者比例,肿瘤原发性灶,肺,乳腺,恶黑,其他不明 原发灶,肾,肠,小细胞肺癌,非小细胞肺癌,50 多发性,33,20,50,5,5,15,多发性,多发性,混合性,单发性,单发性,lei et al. 1999; wen khosla et al., 2004,sorensen jb et al, j clin oncol. 1998;6:1474-1480 rodrigus p et al, lung cancer. 2001;32:129-136,nsclc常被脑转移“捆绑”,tmz对nsclc的脑转移灶有治疗作用,tmz作为小分子的治疗药物，可透过血脑屏障，具有dna甲基化作用，有着得天独厚的优势；对于nsclc脑转移灶有治疗作用。,tmz 有效透过血脑屏障，迅速进入脑脊液，直达肿瘤病灶,buclin t, et al. clin cancer res. 2004;10:3728-3736. neslands es cancer treat rev 1997;23:35-61.,该研究也提示： 肿瘤病灶内浓度显著高于正常脑组织内浓度,tmz 治疗nsclc脑转移的特点,蒂清（替莫唑胺）对非小细胞肺癌脑转移有疗效,非小细胞肺癌脑转移 wbrt+一线化疗药物,完全或部分反应,tmz 常规化疗 起始150mg/m2/天 28天后 增加到200mg/m2/天,成功,失败,30例,3例完全反应 3例不完全反应,病情进展,24例,ref：carmelo etal oral temozolomide in heavily pre-treated brain metastases from non-small cell lung cancer: phase study lung cancer(2005)50,247,254,其中一位60岁患者wbrt后6个月（a）及替莫唑胺使用后40月mri图像,ref：carmelo etal oral temozolomide in heavily pre-treated brain metastases from non-small cell lung cancer: phase study lung cancer(2005)50,247,254,tmz（蒂清）与放疗联合治疗脑转移瘤有效,ref:concomitant treatment of brain metastasis with whole brain radiotherapy wbrt and temozolomide tmz is active and improves quality of life. bmc cancer 7：18，2007,蒂清与放疗联合治疗脑转移瘤有效,59例 脑转移瘤患者,5例完全缓解,21例部分缓解,19例病情稳定,14例病情进展,ref:concomitant treatment of brain metastasis with whole brain radiotherapy wbrt and temozolomide tmz is active and improves quality of life. bmc cancer 7：18，2007,有效率：44%,数量有限的（1-3）转移灶或多个（3)转移灶 复发疾病 按原发肿瘤进行治疗 替莫唑胺 5/28方案（针对特定器官的治疗）,2009版的nccn指南推荐 替莫唑胺（tmz）为实体瘤脑转移的标准化疗用药,2012版的nccn指南推荐 替莫唑胺（tmz）为实体瘤脑转移的标准化疗用药,数量有限的（1-3）转移灶或多个（3)转移灶 复发疾病 按原发肿瘤进行治疗 卡莫司汀 替莫唑胺 5/28方案,2013版的nccn指南推荐 替莫唑胺（tmz）为sclc脑转移的推荐用药,1984年英国aston大学 化学家 stevens合成替莫唑胺,蒂清： 19