浅谈医疗器械安全性评价的动物试验替代趋势.pdf

.47 中国医疗器械信息2010 年第 16 卷第 8 期 vol.16 no.8 法规 标准检测 standard and testing 文章编号：1006-6586(2010)08-0047-02 中图分类号：r197.39 文献标识码：a 收稿日期：2010-05-04 作者简介：孙立魁，工程师；辛仁东，研究员， 国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心主任；谢克勤，教授，博士 生导师，山东大学公共卫生学院副院长，通讯作者(email:) 在医疗器械安全性评价检测方法方面，目前世 界各国基本上仍使用整体实验动物 ( 小鼠、大鼠、豚 鼠、家兔等 ) 进行安全性试验，而运用减少 (reduction)、 替代 (replacement)、优化 (refinement) 动物试验的 3r 原则和采用动物试验替代方法进行安全评价，已成为 欧洲社会努力实现的目标之一，欧盟和部分发达国 家已将替代方法纳入法规管理范围，如欧盟 reach、 oecd、美国 epa 等均有相应的规定。在目前国际上 健康相关产品的安全评价大力推行动物试验替代方法 的趋势下，我们应该加大医疗器械安全性评价动物试 验替代方法的科研投入力度，有步骤地推进替代方法 研究。 我国医疗器械安全性评价主要从生物、物理、化 学等方面进行评价，热原实验主要是用家兔法进行实 验，急性、亚急性、亚慢性、慢性毒性实验主要用大 鼠、小鼠，皮内、皮肤刺激实验用家兔进行实验，皮 肤致敏实验用豚鼠实验，口腔粘膜刺激实验用仓鼠实 验，精子畸变实验用小鼠实验，微核实验也是用小 鼠进行实验，植入实验用家兔或是犬进行实验，绝 大部分毒理学实验都是用动物实验进行评价的 1。而 大家都知道，动物实验费时、费力，即耗费大量资 金又不利于动物福利，严重偏离了 3r 原则，目前国 际上已验证的替代方法有 ：皮肤腐蚀性试验 ： ter ； episkin ； epiderm，皮肤刺激性实验 ： episkin ； 改良 内容提要： 国际上用动物试验替代方法来评价健康相关产品的安全已成为趋势，我国对医疗器械安全性评价目前 基本上还使用动物试验的方法，没有建立相应的非动物体外毒理学研究方法，亦无专门的体外动物试 验替代方法评价机构和标准研究机构。随着我国越来越多的医疗器械产品进入欧盟和世界市场，必将 对中国的医疗器械检验技术和标准提出了新的技术壁垒。为此，我们应该加大医疗器械安全性评价动 物试验替代方法的科研投入力度，以尽快实现与国际先进方法接轨。 关 键 词： 医疗器械 安全评价 动物试验替代 浅谈医疗器械安全性评价的动物试验替代趋势 孙立魁 1,2 辛仁东1 谢克勤2 1 国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心 ( 济南 250101) 2 山东大学毒理学研究所 ( 济南 250012) the tendency of animal testing alternatives on safety evaluation for medical devices sun li-kui1,2 xin ren-dong1 xie ke-qin2 1 state food and drug administration jinan quality supervision and inspection center for medical devices (jinan 250101) 2 institute of toxicology shandong university (jinan 250012) abstract: animal testing alternatives have been the tendency of safety evaluations about healthy product in the world nowadays. however safeties of medical devices are mostly evaluated by animal testing in china. no-animal invitro toxicology study methods havent been established yet. there are no special institute about methods evaluation and standard studies on invitro animal testing alternatives also. as more and more chinese medical devices come into eu and world markets, new technical bulwark must emerge in our inspection technology and standards of medical devices. we should spend more scientific research to animal testing alternatives of medical devices safety evaluation in order to keep up with the international advanced technology. key words: medical devices, safety evaluation, animal testing alternatives .48 中国医疗器械信息2010 年第 16 卷第 8 期 vol.16 no.8 法规 标准检测 standard and testing epidermsit，skinethic rhe ； 眼刺激实验 ： screening for strong/severe irritations(bcop，ire，ice，het- cam)； 光毒性实验： 3t3 nru pt； 体外皮肤吸收试验： 人 / 猪皮肤 ；诱变性 / 遗传毒理学 ：细菌回复突变试 验、体外哺乳类动物细胞基因突变试验、体外微核试验、 体外哺乳类动物细胞染色体畸变试验 ； 胚胎毒性试验 ： wec, mm, est。已验证的减少 / 优化实验有 ： 急性经 口毒性试验 ： 固定剂量、急性毒性试验、上下法试验 ； 皮肤敏感试验 ： 局部淋巴结分析试验 (llna) ； 3t3 中 性红吸收光毒性试验 ； 急性毒性的角质细胞试验、急 性毒性的 3t3 细胞试验 ；眼刺激性 / 腐蚀性的鸡胚尿 囊膜试验 ； 胚胎和发育毒性的干细胞试验。未验证的 优化实验有 ： 急性表皮和吸入毒性试验、眼刺激试验、 皮肤敏感试验、光过敏试验、亚急性和亚慢性毒性试 验、慢性毒性试验、靶器官和系统毒性试验、( 非遗传 毒性 ) 致癌性试验、生物运动学实验 2。这些替代方法 将大大节省动物资源和安全性评价投入。而我国目前 还没有建立医疗器械非动物体外毒理学研究方法，无 法实现与欧盟、美国、国际经合组织 (oecd) 等国家和 国际组织先进方法的接轨。 世界上许多国家和组织都已经成立了自己的替代 方法验证中心。欧洲替代方法验证中心 (ecvam)2005 年启动了“欧洲走向替代”(europe goes alternative) 这 一探索动物试验替代方法的欧洲合作项目。美国替代 方法验证统筹委员会 (iccvam) 成立于 1994 年。2005 年，日本在国立卫生研究所 (nihs) 生物安全研究中心 的药学部成立了日本替代方法验证中心 (jacvam)，主 要任务是开展新的体外方法研究，依据专业标准对新 的替代方法进行验证和评价，参与国际间的验证活动。 2006 年韩国成立了动物实验替代法学会。3r 研究处于 前三位的国家分别是美国、德国和英国。在亚洲，日 本处于领先地位。我国 2008 年底在广州成立了中国替 代方法研究评价中心，主要是针对化妆品毒性检验方 面进行了相关替代方法研究，在医疗器械安全性评价 替代方法方面的研究较少，中国药品生物制品检定所 在家兔热原实验体外替代方面曾有过尝试性研究，但 我国始终没有专门的医疗器械体外动物试验替代方法 评价机构和标准研究机构。 3r 不仅仅是一个研究与应用领域中的科学问 题，它还与经济发展密切相关，应当受到国家的重视。 2003 年 1 月 27 日至 28 日，欧盟正式通过了化妆品指 令 76/768/eec 的第 7 次修订，要求在欧盟范围内禁止 对化妆品做动物试验，同时在欧盟范围内禁止销售做 过动物试验的化妆品，无论这种试验是在欧盟内还是 在欧盟之外完成的。对大多数检验来说 (14 项试验中的 11 项 )，该项禁令最迟在 2009 年生效。除非替代试验 方法 ( 非动物试验方法 ) 已经得到批准，并在欧洲共同 体层次得到验证，否则试验和销售禁令将于提议日期 生效 3。这对此类产品将产生瓶颈效应，制约进出口 贸易发展，医疗器械的生物学和毒理学检验，也是进 出口监督检验的重要内容，随着我国越来越多的医疗 器械产品进入欧盟和世界市场，相关法规必将对中国 的医疗器械检验技术和标准提出新的技术壁垒，将影 响到中国医疗器械、包装材料等产品的进出口。若不 及时推行动物实验替代方法的验证与官方认可，进行 国际合作与互认，必将阻碍我国经济发展。 因此，在我国进行动物试验替代方法的研究和 推广已经迫在眉睫，我们应该进行 3r 普及教育和培 训，加大医疗器械安全性评价动物试验替代方法的科 研投入力度，得到国家的相关法规认可，进行程序验 证，疏通申请领域，建立信任程序，加强企业间的合作， 建立专门用于替代动物试验的毒理学检测方法，率先 在医疗器械安全性评价领域内启动替代方法的研究与 验证，必将为及时建立应对欧盟指令与法规的检测技 术， 开展储备技术的研究奠定基础。以尽快实现与欧盟、 美国、国际经