吗替麦考酚酯（骁悉）在肾脏疾病中的应用.ppt

吗替麦考酚酯（骁悉）在肾脏疾病中的应用 （最新专家共识/2006年3月修订） 1 内 容 lmmf在肾脏疾病中的应用(循证医学资料） l专家共识（2006年3月最后修订） 2 简 介 20世纪90年代初开始进行mmf对肾移植临床试验， 以后逐步发展至肝移植、骨髓移植、胰肾联合移植等 ，大量数据表明移植患者应用mmf可以预防急性排 斥和治疗难治性移植物排斥，安全性高，并能显著改 善移植物的长期存活。 3 mmf的临床应用 l90 年代后期 mmf 逐渐推广至自身免疫性疾病和由免疫介导 的疾病的治疗中： v自身免疫性疾病： vsle、类风湿关节炎、鳞屑病、天疱疮、系统性血管炎、 自身溶血性贫血、肌无力、 crohns 病等 v原发性肾小球疾病 4 mmf的临床应用 v肾脏疾病 v狼疮性肾炎（最早应用、报道最多） v系统性血管炎肾脏损害 v紫癜性肾炎 v急进性肾小球肾炎（rpgn） v难治性肾病综合征等 5 循证医学资料 v骁悉治疗狼疮性肾炎 v骁悉治疗原发性系统性血管炎 v骁悉治疗肾病综合征 v骁悉治疗iga肾病 6 狼 疮 性 肾 炎 治 疗 原 则 诱导缓解治疗 长期保护肾功能 减少复发 维持缓解治疗 尽快控制炎症 争取完全缓解 治疗 目标 减少副作用 7 骁悉治疗狼疮性肾炎 l查询临床文献 约 52 篇 l 其中临床试验文献 14 篇 l代表性、大组临床试验 香港试验（随机、对照、开放）及其扩展试验 美国多中心、随机、开放对照活动性ln诱导试验 迈阿密试验（单中心、随机、开放ln维持治疗研究） 国内多中心研究（黎磊石、王海燕、林善锬等） 8 ln的mmf 诱导治疗 l chan tm, et al. n engl j med 2000;343:1156 l hu ws, et al. chin med j (english) 2002;115:705 l ginzler em, et al. arthritis rheum 2003;49:s64 l li ls, wang hy, hu wx,et al. chin j inter med, 2002;41 :476 l li ls, et al: j am soc nephrol 1999;10:172 l ginzler, et al: n engl j med 2005;353:2219 9 mmf vs. 环磷酰胺 用于 iv ln的对照研究 chan et al, nejm 2000; 343:1156-1162 42 例病人治疗 12 月 口服环磷酰胺 (cyc) vs. mmf 结论: mmf 的有效性和毒性与cyc相当 hu et al, chin med j 2002; 115:705-709 46 例病例治疗6月 静脉用cyc vs. mmf 结论: mmf 比 iv cyc有效 蛋白尿，尿红细胞数，抗-dna滴度，肾脏病理都有更好的改善 副作用更少 (胃肠道症状, 感染) 10 两组治疗后血清白蛋白水平和尿蛋白排泄量的动态变化图 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0.0 血清白蛋白 (g/dl) 病人数 第一组21202020 17 第二组21202017 16 0 3 6 9 12m 12 10 8 6 4 2 0 尿蛋白 (g/24hr) 治疗组(21) mmf+pred 对照组(21) ctx与pred随 后改为 aza+pred 香港试验ln iv * tak mao chan, et al. engl j med 2000.343(16):1156-6211 香港试验-ln iv 两组病人治疗后的血清c3和scr水平动态变化图 140 120 100 80 60 40 20 0 血清c3 (mg/dl) 病人数 治疗组21202020 17 对照组2121202020201717 16 16 0 3 6 9 12 1.5 1.0 0.5 0.0 血肌酐 (mg/dl) 月 治疗组(21) mmf+pred 对照组(21) ctx与pred随 后改为 aza+pred * tak mao chan, et al. new engl j med 2000.343(16):1156-6212 * tak mao chan, et al.nejm.2000; 343(16): 1156-62 crcr prpr 治疗组(n=21)对照组(n=21)组间差异p值 178181(58to95)161.00 no.%(95% ci)no.%(95% ci)%(95% ci) 5(-20to30) 1414 治疗失败 5 复发3 治疗中断1 死亡0 3 3 1.001.00 0(-21to21)0(-21to21)1414 3 3 11.00-5(-21to11)102 1.00 4(-16to25)11215 1.00 0.49 0(-13to13) -10(-22to3) 5 15 102 7676(53to92) 诊断后的周数周(95% ci) 达到达到crcr所需的时间所需的时间 达到达到prpr所需的时间所需的时间 复发时间 0.150.15-5(-13to2)-5(-13to2)1717111122221111 161614141414332(-28to32)2(-28to32)0.810.81 37,42,420.7036,421.3(-8.5to11.2) 组间差异用治疗组数值减去对照组表示； 两组能够提供资料的患者人数分别为2人和19人 针对具体患者列出了数据。组间差异以平均值表示。 香港试验治疗结果 13 tak mao chan, et al. nejm. 2000; 343 (16): 1156-62 副作用 感染感染 发生起数 治疗组(n=21)对照组(n=21) p值 4 4 19(5-42)19(5-42) 7 7 0.290.29 no.%(95%ci)no.%(95%ci) 6 呼吸道感染*4 结核0 泌尿道感染0 带状疱疹 其他其他 白细胞减少症 202332 0 0.60 00.114 33(15-33(15- 57)57) 100.45 675500.63 1101.00 2200.50 2100.49 脱发19 0 0 0.093闭经闭经# #2323 腹泻11.0005 死亡死亡 0 0 2 2 10100.490.49 * 除感染发生的次数和类型外，表内数值均指病人数目。 治疗组和对照组能够提供资料的患者人数分别为6人和10人。 治疗组和对照组分别有15人和13人处于绝经前状态。 香港试验副作用 14 香港试验小结 l在12个月mmf+强的松的疗程中: vcr 81% ；pr 14% v在12个月末，无一人发生肾功能恶化 vmmf是治疗弥漫增生型狼疮性肾炎的有效措施。 l对病情较严重的患者，mmf的疗效与其它传统方法的疗效相同。 l在本试验中，仅环磷酰胺组出现了脱发(19%)、闭经(23%)和死亡 (10%)， 提示提示mmf较环磷酰胺更易耐受。 * tak mao chan, et al. engl j med 343(16):1156-62 15 香港扩展试验 chan tm, et al，2004 asn 病例数62（32mmf, 30ctx-aza) 年龄龄（岁岁）39.910.0 女/男52/10 平均随访时间访时间 （月）62.8 血cr基础值础值 （umol/l ） 112.957.0 血白蛋白（g/l）27.55.4 蛋白尿（g/24h）5.323.94 急性指数8.82.7 慢性指数3.22.4 tm chan. j am soc nephrol 16: 1076-1084, 2005 16 chan tm, et al，2004 asn 香港扩展试验-结果 mmfctx-azap值 完全缓解7577 部分缓解2523 感染13400.013 需住院感染6300.014 累积复发率3430 tm chan. jasn. 2005; 1076-1084 17 香港扩展试验-蛋白尿和肾功能变化 tm chan. jasn. 2005; 1076-1084 p250umol/l)且病理表现为明显慢性化为主如肾小球、间质小 管纤维化,此时免疫抑制剂治疗（包括mmf）并不一定能改善 疾病预后，并且可增加治疗风险。应谨慎作出决策。 42 适应症3、iga 肾病 （3）igan表现为肾病综合征（病理表现以系膜轻、中度增生为 主），mmf适应征见（同） “难治性原发性肾病综合征”。 （4）igan表现为单纯性血尿或蛋白尿（病理程度较轻，蛋白尿 10mg/天。 47 使用方法 l原发性肾病综合征治疗亦分起始期及维持期治疗。 l在达到ns临床缓解后，可根据病人具体情况，逐渐减少mmf 及激素剂量，进入维持期治疗。 l原发性ns起始期及维持期治疗时间依据病理类型不同而有区 别。 lmmf及激素剂量可参照ln 、系统性小血管炎治疗。 48 使用方法 lmmf使用应循个体化治疗原则。 l如无效时，可更换成其它免疫抑制剂。 49 副作用 zmmf的短期副作用较环磷酰胺及环孢素a等其它免疫 抑制剂为轻,但少数患者仍可有严重副作用，用药过程 中仍应密切观察。 z循证医学资料证实，mmf用在狼疮肾炎治疗，长达 三年耐受性较好。 50 副作用 1、感染： （1）细菌感染：大剂量mmf治疗过程中可合并各种 细菌感染，如肺炎、淋巴结炎、疖肿和丹毒。加 用敏感抗生素可以控制感染者可不停用mmf，严 重者应将mmf减量或停用。 （2）病毒感染：mmf所致病毒感染多为巨细胞病毒 、疱疹病毒等。应加用相应抗病毒治疗。严重者 应将mmf减量或停用。 （3）真菌感染：mmf可致念珠菌、曲菌等真菌感染 。严重真菌感染时应及时把mmf减量或停药，选 择恰当抗真菌治疗。 51 副作用 2、胃肠道症状： mmf药物代谢过程中存在肝肠循环，空腹服药可以提高药物 利用度。但部分患者空腹服用可以出现腹泻、腹胀、腹痛等 ，多在减量后好转。然后仍可逐渐加至原剂量。 52 副作用3、骨髓抑制： 可有wbc减少，3000/dl时mmf应减半量，待wbc计数恢 复后mmf剂量可考虑回到原量；如wbc2000/dl则应停药。 个别可出现贫血，减量后可恢复，但较快出现的严重贫血（如 2周内下降达2g/dl）则应及时停药。血小板减少罕见，如plt 下降达6.0万/dl，应及时停药。（三系下降如系sle活动所致则无 需减药）。 53 副作用4、其它： 个别病人可以出现一过性alt升高，如不伴有黄 疸可观察并继续用药，多可以在2-4周左右恢复 正常。 54 注意事项 1、用药开始时应每2周监测血常规、肝功能。用药 过程中如无副作用出现，应每月定期检查血常规 和肝功能。出现轻度异常时应至少每周检查一次 ，直至恢复正常后再改为每月一次。半年内无副 作用可每3个月检查一次。 2、mmf通常与激素合用，在合用时，激素剂量有可 能较单用时稍小或减量稍快。有资料表明，在部 分原发性肾病综征患者中，单用mmf也有疗效。 55 注意事项 3、mmf不宜与硫唑嘌