我国药品生产过程中记录的计算机化研究

I 摘要 研究背景：研发生产记录计算机化系统在制药界的使用日趋广泛。由于业界对计算机化系统的验证缺乏理解，尽管药监机构不要求企业在药品生产过程中使用计算机化记录，但是如果使用计算机化记录作为生产管理的一种手段，就必须符合相关规定，因此形成了企业希望使用计算机化记录但是又不敢使用的尴尬局面。 研究目的：通过对美国食品药品管理局 1 法规以及我国新版 剖析，探索采用记录计算机化存在的难度以及法规局限性和技术限制性，建立计算机化系统验证 1 合规性分析方法，为企业在选择先进设备和提 高企业信息化管理提供参考。 研究方法：比较中美对计算机化记录管理的要求差异，归纳药企在记录管理上存在的问题，分析药品生产过程中使用计算机化记录的益处，调查计算机化记录在我国药企中的使用现状和动因，归纳性地建立 1 相关性评估和符合性验证的具体方法和步骤。 研究结果和结论：企业通过提高自身的管理水平和工艺稳定性，培养专业技术团队，并采用符合自身实际需要的系统或项目实施策略，可通过使用计算机化系统来提高管理水平和竞争力。 关键词： 风险评估； 21 1； 计算机化记录； 计算机 化系统 in is to be by MP if it as a to of of of to to on of 1, 1 S MP of to to 1 to to in in S in in of in of of in of 1 of of be to 21 1, 录 第 1 章绪论 . 1 究背景 . 1 究的目的和意义 . 2 础知识 . 2 1 概述 . 2 . 3 算机化系统 . 4 第 2 章研究设计 . 6 究思路 . 6 究方法 . 6 第 3 章研究结果 . 7 国药品生产过程中使用计算机化记录的必要性分析 . 7 于记录管理的要求 . 7 前我国药企在记录管理中存在的问题 . 7 用计算机化记录的必要性 . 9 算机化记录在我国药企中的使用现状与趋势 . 10 国药企使用计算机化记录的现状 . 10 监机构对计算机化记录的态度 . 12 技术发展对记录计算机化的影响 . 13 响计算机化记录使用的原因分析 . 14 艺的不成熟 . 15 统验证的难度和成本 . 15 术人员 不足 . 16 V 我国 应用 计算机化记录的局限性 . 16 第 4 章 1 的评估及其合规的实现 . 19 关性评估 . 19 关性因素 . 19 关性分析 . 21 估模型建立 . 24 算机化系统 1 相关性评估实例 . 26 规性研究 . 27 险管理 . 30 能风险分析 . 30 险评估 . 31 险控制 . 33 第 5 章在我国药企中实施计算机化记录的建议和对策 . 35 企实施计算机化系统的建议 . 35 算机化系统项目实施的对策 . 37 第 6 章结论 . 40 1 第 1 章绪论 究背景 近几年来，跨国医药企业对我们国内的医药市场虎视眈眈，包括排名世界前 20 的医药企业已相继进入国内建立了独资、合资公司；另一方面，我国医药企业也需要借鉴外企的管理经验和质量体系，因此双方的合作 正在 进一步的加强。同时 作为原料药和医药中间体全球最大的供应商， 我国制药业已经 建立了 牢固的国际地位。 由于 原料药行业竞争的加剧，中国原料药企业已经开始从生产粗放型的低端中间体向精细型的高端产品转变，不断向下游供应链 延伸和转移，国内深加工能力在逐步增强。同时随着对欧美 管制度的了解，针对欧美广阔的制剂药品市场，国内的一些制药企业 已经在探索如何将自己的制剂产品出口到欧美市场，并且已经有部分药品生产企业 通过了 欧盟的现场 计。另外，在目前严峻的经济形势以及 国内新版 颁布，面对不断提高的 求，制药企业不可避免的面临着内外夹攻的激烈竞争环境。 美国食品和药物管理局（以下简称 经在 1997 年 3 月发布并在同年8 月份生效了 美国联邦法规 21 章第 11 款，主要内容涉及电子记录和电子签名， 这就是我们熟知 的 21 1（以下简称 1） 。随后的 对于 1的 争论和批评一直不断， 于该法规的指南也一度变更， 大幅度的缩小了电子记录的涵盖范围。同时中国食品药品监督管理局（以下简称 在 2010颁布的新版 对计算机化记录的使用和管理提出了要求。 从目前的行业基本情况来看，一方面，药品消费市场在不断的增长，医药行业整体 管理 水平在不断提升，我们国家和欧美等先进国家之间的合作也在往纵深发展，特别是庞大的美国药品市场，深深的吸引着我国的药品生产企业 。迄今为止，已经有很多 原料药 厂商的产品出口到美国，部分制剂生产厂家已经通过了 现场 查，而且将来 也会 有越来越多的企业希望能将自己的产品销往美国市场。另一方面随着电脑技术、网络技术和信息技术的快速发展，信息化管理已经在国内的药品生产企业中 逐渐 普及，一些先进的物流设备设施（无线射频、立体仓库等）、信息化软件（ 品研发管理系统等）在制药企业中应用的广度将越来越多，而且中国 在全国范围内推行了电子监管码的使用。正是由于 2 计算机化 记录在这些计算机化系统中使用的广泛性， 将来会有更多的药品制造企业认识到在药品生产过 程中使用计算机化记录 给企业带来好处。 究的目的和意义 出 1 的初衷是“ to of in （确保以电子化格式收集和维护的记录的可靠性和准确性） 。 尽管 1 的影响程度已经没有其最初发布的时候那么大， 而且 无限期推迟执行 考虑，但是 在将来， 在电子技术和计算机技术快速发展并且技术变的越来越成 熟的背景下，记录的计算机化已经慢慢的在我国的一些制药企业中实现，更多的企业将传统的生产过程记录进行计算机化管理 的可能性 也在不断的增加，那么新技术、 及 法规 的 符合性之间如何统一和协调就变得非常重要。 在技术进步的推动下，未来药品生产企业使用先进的计算机化系统已经不可避免，在药品生产过程中记录的计算机化也会逐渐被更多的生产企业所接受。 本文将通过对 计算机化 记录在药品生产设备中的应用、计算机化系统评估 以及软件验证及其维护费用在整个药品项目投资及其成本所占比例等内容的介绍 ，对传统纸质记录存在的弊端进行剖析，介绍 监管机构对记录计算机化管理的最新要求， 详细分析 国内医药行业记录计算机化的面对的问题和局限性， 通过具体的例子来介绍如何进行 1 的相关性分析 、合规性研究和计算机化系统的 并在此基础上对计算机化系统的 记录计算机化 风险进行评估，帮助企业 选择计算机化 记录 应用 在 生产过程中提供建议 ，以更有效的达到 范 要求 ，使企业降低对计算机化系统的疑虑，更好的推进企业信息化建设，进一步提升公司管理层次和经济效益 。 础知识 1 概述 早先时候，要获得一个药物或者生物制剂的 准 ，生产企业必须递交 约 100 万张的纸头文件。另外 要求提供 额外的 20 份拷贝 ！ 为了处理如此庞大的数据，在上个世纪九十年代，一些药品生产企业向 过慎重考虑，最后同意企业可以使用电子记录，但是要求企业保证电子记录是可信和可靠的。 1997 年 3 3 月， 布了联邦法规 21 章第 11 款的最终法规（ 21 1），该法规是 进入美国 市场的药品提出的又一个接收标准。说明如果一份电子记录符合 1 的规定，则其可被认为是可靠的。该法规旨在允许 管辖的领域内，能最大可能地使用电子技术，并与 护大众健康的职责保持一致。该法规最终于 1997 年 8 月开始生效。 1 不仅仅是 一个分支，他对 布的法律法规中所有描述和 记录 相关的条款内容（ 着深远的影响。它不可能在它的内容中再重复描述 这就意味着，任何药品生产企业、任何时候在需要遵循其他 任何法规要求时，如果使用了电子记录，那么就要 符合 1 的规定。 1 尽管是相当重要的法规，但是它的内容却非常 短而精炼 仅仅只有 3 页 。 这一定程度上会给生产企业带来许多困惑，因为 1 是解释性法规，他的含义远远超过 3 页纸的法律条文所说的内容。其中最大的原因是计算机行业的属性决定的， 新通常最少需要 5 年，但是计算机行业通常每 6 个月就会前进一大步 。 为了迎合技术的进步现实， 确定 1 的内容时，是非常谨慎的，而且范围涵盖很广。因此每个公司以及不同的 查官在解释 1 条款的时候也会存在稍稍的不同。 尽管如此，在 1 条款的规则下，软件应用系统的开发是有行业标准的。从法律角 度看， 为 电子记录、电子签名和在电子记录上的手签名是可信赖的、可靠的并且通常等同于纸质记录和在纸上的手写签名。它适用于在 则中阐明的在任何记录的要求下，以电子表格形式建立、修改、维护、归档、检索或传送的记录。该条款同样适用于在联邦食品、药品和化妆品法案和公众健康服务法案要求下的呈送给 电子记录。在该条款下维护计算机系统（包括硬件和软件）、控制权、和随附的文件应便于被 到和服从于 监管。为了符合 1 要求，计算机 /计算机化系统 必须能够生成确切的记录和拷贝以供 查。任何忽视和违反 1 规定都是严重的事情。 于无论 1 是否存在，企业 都 必须遵循 因此在开始执 4 行 1 相关性评估之前，首先需了解 含义和 内容。 对于 1 来说， 是指所有美国联邦食品、药品和化妆品法律和法规中关于 记录 相关的条文规定，例如 21 10, 211 中就提到了很多记录的要求。 1 的要求也是针对记 录，只不过其是有特殊性的，是专门指那些电子格式记录。因此即使没有 1，同样需 要符合在 提到的要求， 1 是试图在计算机化系统中重新解读这些要求 。（ 算机化系统 计算机化系统（ 普通的计算机系统（ 区别在于计算机化系统除了计算机系统所包括的计算机 软件和硬件以外，还包括了工艺过程、功能设备、环境（ 员等），是一个更大的范畴，如下图 1示。 1 并不是计算机化系统验证的全部，而是 计算机化系统中涉及的电子记录和电子签名的要求，其中并不涉及到控制功能方面的验证。 目前典型的计算机化系统包括临床试验数据管理系统（ 企业资源计划系统（ 实验室信息管理系统（ 生产执行系统（ 楼宇管理系统（ 文件管理系统（ 。 计 算 机 化 系 统计 算 机 系 统（ 控 制 系 统 ）软 件硬 件固 件受 控 的 功 能 和 工 艺设 备S O 5 图 1算机化系统 6 第 2 章研究设计 究思路 本文首先 通过比较法找出我国药企在质量监管以及生产过程记录管理上存在的问题，分析在药品生产过程的计算机 化系统中使用计算机化记录给企业带来的好处，并结合 1 和我国新版 于计算机化记录的最新要求 ， 评估我国药品生产过程中将记录进行计算机化的必要性，分析计算机化记录在我国药企中的使用现状和趋势，并对于目前影响计算机化记录使用的原因以及对于记录的计算机化带来的 管和实际应用的局限性进行深度剖析， 并提供在计算机化系统验证过程中关于 1评估的方法 以及实施计算机化系统的建议和对策 ，为我国制药企业将来使用先进制药装备系统 提供帮助 。 究方法 本文首先 通过比较法找出中美两国药监机构对于计 算机化记录管理的要求；使用归纳法总结我国药企在记录管理上存在的问题，并通过分析法分析在我国药品生产过程中使用计算机化记录给企业带来的好处以及记录计算机化的必要性；通过对计算机化记录在我国药企中的使用现状和趋势调查，利用归纳法对目前影响计算机化记录使用的原因以及对于记录的计算机化带来的 管和实际应用的局限性进行深度剖析；并用归纳和演绎法提出 1 相关性评估和符合性验证步骤，并通过实际案例分析，对如何在我国药企中实施计算机化系统提出有效的对策和建议 。 7 第 3 章研究结果 国药品生产过程中使 用计算机化记录的必要性分析 于记录管理的要求 记录是反映实际生产活动实施结果的书面文件，药品生产的所有环节，从生产到检验到销售都要有记录可查证追溯。记录必须真实、完整，才可以体现生产过程中的实际情况 。新版 化了记录类文件的重要性 ， 规定 了与 范有关的每项活动 都应 有记录 ，目的就 是保证药品生产、质量控制和质量保证等活动可追 溯。新版 定， 每批药品都应有批记录，包括生产、包装、检验和药品放行审核等与所生产的 产品有关的记录和文件，并由质量管理部门负责管理 和控制。 同时我国新版 加了 计算机化 记录管理的 有关内容，其中“ 第一百六十三条 ”规定了“ 如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应当有所用系统的操作规程并确保记录的准确性 ”，同时强调记录保存的安全性，规定“ 用电子方法保存的批记录，应当采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内便于查阅。 ” 。另外 还要求 确保使用电子数据处理系统只有经授权的人员方可 对计算机化 记录 执行相关操作 。 随着越来越多的 计算机化系统在药品生产领域的广泛使用，使 计算机化记录逐渐成为企业记录管理的一个重要部 分。新版 增加了电子数据记录的内容 ， 是我国 时代发展的一个很大的进步 。 前我国药企在记录管理中存在的问题 由于目前 我国 制药企业发展较晚，计算机技术和信息技术又比较落后，这一定程度上决定了我国目前在药品生产过程中的数据记录基本上还处于 使用 传统纸质记录的方式。从目前 官方 检查和 客户 审计的情况来看，我国药企在记录，特别是纸质记录管理中普遍存在下面一些有待和亟需解决的问题： 记 录的设计：内容不够完整，该记录的内容没有设计进去；部分内容填写空间不够；记录本页码安排欠妥当等； 记录填写情况和实际 不相符，出现超前、滞后记录；记录主要依靠记录人员的自觉性； 8 应由本人进行数据修改的数据由他人操作，原因无法追溯； 数据填写内容不完整；记录前后有效数字不统一； 部分记录人员的字迹不易辩认； 记录的修订不符合规定，尽管该现象目前有较大改善，但还是存在； 数据引用时，易出错误，经常存在同一数据在不同记录的地方处不一致； 使用的记 录格式没有经过批准，或没有相应的文件支持等。 我们对一家比较典型的 、 以生产保健品、 原料药 和制剂产品为主的民营上市制药 企业在 2012 年度 客户审计和官方检查中发现的缺陷做了统计分析，发现记录 管理的问题在所有的缺陷项中所占比例依然比较突出。该公司在 2012 年度约经历了 72 次客户审计和官方检查，其中一共有 172 条缺陷性（包括建议项），根据符合企业自身风险控制的原则，对 172 条缺陷按质量体系、 备设施、生产、物料、辅料和标签标识进行了分类，其中涉及记录相关的共有 46 条，占了所有缺陷中的 具体见图 3外我们对记录在各 7 类分项中所占比例也做了统计，见图 3以看出在质量体系和生产管理中记录问题的存在比较普遍。 图 3012 年度某药企审计缺陷项分类柱形图 面对存在的这 些问题，在 新版 实施 和监管力度的加强的背景下，制 9 药企业需要采取措施来避免和解决这些问题，那么如何提高企业生产过程中的记录管理水平及 合性，企业迫切需要找到一个有效的途径和方法。 图 3类缺陷中记录所占百分比 用 计算机化 记录的必要性 将 计算机化 记录应用 在设备和生产过程中给药企 带来的好处是显而易见的 ，我们可以从数据、生产管理以及法规符合性 3 个方面进行总结归纳，具体见下表3 表 3录计算机化的好处 类别 内容 数据记录 - 实时性和连续性，对所有文件、项目和设备系统的访 问进行管理； - 真实性、准确性，能有效地运行经过验证的程序； - 可追溯性，可以掌握何时须对所有需要进行追溯的系统进行变更，知道是谁执行了变更或变更的原因； 生产管理 - 操作员可以把设备与安全生产相匹配； - 消除不必要的纸头文件工作来减少成本； - 减少人为错误； - 确保生产过程中的安全、环保、职业健康； - 能实时掌握生产数据，提高管理效率； 规性 - 确保 严格执行与设备的正常运转； 10 类别 内容 - 确保产品质量； - 获得更快的 新药 申报申请和更快的上市时间； - 更顺畅的法规检查； 一旦理解了 计算机化记录 和计算机化系统带来的好 处，就应该开始考虑如何有效地使用 计算机化 记录 。 正是这些计算机化系统在制药企业中的广泛应用，目前或将来可能有很多重要的文件和记录会以 计算机化 记录的形式替代纸张形式，如批记录（ 产品检测原始记录和分析报告单（ 。 很显然 现在 药品生产企 业通过计算机化记录的应用能够有效的解决传统纸质记录带来的一系列管理和法规符合性问题。 算机化 记录在我国药企中的使用现状 与趋势 国药企使用 计算机化 记 录的现状 现代信息技术的飞速发展和迅速普及，使企业生产和竞争环境发生了根本变化，信息化已经成为企业获取核心竞争力的最佳选择，我国制药企业信息化建设已经有了 10 多年的历史，但与欧美发达国家相比，我国制药企业信息化规模、层次和水平都存在很大差距。另外医药作为典型的连续型生产制造行业以及自身的行业原因，不光存在如新产品研发周期长、产品品种繁多、工艺复杂、销售范围广及新的药品流通模式的设施等诸多影响企业效益的因素，更重要的是药监机构对于药品的研发、生产、销售等整个产品生命周期内的 范管理日趋严谨，因此从根本上 改革我国制药企业的管理手段刻不容缓。 我国制药企业尽管自动化和信息化水平参差不齐，但是已经有部分企业已经从设备控制的单体自动化阶段逐步向综合自动化水平发展，包括一些先进控制系统，如生产设备系统上广泛使用了 散控制系统）、 编程序控制器）等控制系统，甚至有的企业使用了 统、 还有不少制药企业的 统。 为了有效管理所有的信息应用程序，药品生产企业开始考虑集中管理 11 全厂的信息、应用程序和项目文件。许多生产企业已经没有更多的时间或资源来管理和支持如此多的应用程序。 计算机技术发展以后， 企业 希望能快速便捷的从门户类应用程序中 获得他们所需信息，而不是原先的多个独立的管理应用程序 。 从市场调研的情况来看，目前大约 25%的大中型制药企业已经实施了 是主要集中在财务 和物料管理，大约有 50%的制药企业有实施 意向并处于正在推进和实施的过程中。尽管制药生产企业在药品生产过程中使用了自动控制系统，如 产过程中使用了 系统，实验室使用了 统等，但是在药品的整个研发、生产过程中应用信息化管理系统和计算机化记录的企业却少之又少，生产过程中使用了计算机化记录的我国制药企业情况见下表 3 表 3国制药企业实施记录计算机化情况 企业 涉及产品 状态 1 上药集团信谊二厂 制剂（口服） 已经通过 查 2 浙江海正药业 制剂 已经完成验证 3 浙江康恩贝 酵） 已经完成验证 4 浙江医药、普洛康裕等 / 调研、计划阶段 我们知道内地有少部分制药合资企业在生产过程中正在使用计算机化系统，从上表可以看出，在我国近 6000 多家制药企业中，也仅只有个别沿海部分发展较快并且已经和国际制药企业有过多年合作经验的生产企业才开始探索在日常生产管理上使用计算机化记录系统，如上海的信谊集团已经通过了国内 证检查，为国内医药行业药品生产信息化建设建立了很好的模板；随后浙江的海正集团、康恩贝等企业，也经过多年的努力建立了生产过程的 计算机化和记录计算机化系统，并进行了内部验证，但是据了解，由于是新建的系统，从使用和管理上来说都缺乏足够的经验，因此目前仍处于计算机化记录和传统的纸质记录同时使用的阶段。另外也有不少企业正在考虑或探索建立生产过程信息化系统，尽管目前来看使用计算机化记录的企业不多，但是将来使用计算机化记录的制药企业将会逐步增加。 12 监机构对 计算机化 记录的态度 国 于电子记录的最新动向 由于药品生产企业对符合 1 的计算机化系统可能带来的大量的验证工作以及如何才能满足 1 的 要求担忧日益严重，以及 管及合规性检查的压力也在增加， 2003 年 8 月份向业界宣布了一个非常重大的方向性改变，发布了新的关于 1 的执行指南，以进一步来改善药品生产法规规范。这是随着 医药行业推行风险管理理念，一个适用于所有药物的措施，包括人用生物药物和兽用生物药物， 21 世纪 于风险的方法 的计划得到了有力的推广，并逐渐被制药行业所接受和得到了深入和广泛的应用。 于质量风险管理的方法，对于 1 的法规监督的深度和范围进行变更的实质是将药品监管的注意力 和资源集中在了那些对于产品质量危险性最高的区域，并以鼓励创新为目的，从而以最大限度地保护和促进公共健康。 2003 年 2 月 4 日， （联邦公报）宣布，将撤回原来颁布的制药业指南草案： 21 1，电子记录、电子签名和电子记录拷贝（ 1 这 一举措使在整个制药工业界引起了巨大的震动。自这次公告以后，人们感到困惑，接下来应该怎么做可以符合 要求，以前所作的努力是否是一种浪费， 澄清其目的所做的艰苦努力，却导致给制药界带来了更多的困惑。 随后， 2003 年 2 月发布了新的关于电子记录和电子签名的指南 1, 1 工业指南，电子记录，电子签名 范围和应用）。在新的指南中， 1 涵盖的范围大大缩小了，并给予了企业界更大的灵活性。此指导原则取代了所有其他 1 指南和 于 1 的执法政策。但是最重要的是 今还没有撤销 1 条款，因此尽管现在 于 1 没有强制性要求企业在生产过程中必须使用电子记录和电子签 名 ，但仍然要求记录的保存和提交必须符合 有关规定，一旦企业使用了电子记录和电子签名， 1 仍然有效。 13 国 版 于 计 算机化 记录的 要求 中国 新版 化了管理方面的要求，包括对人员和 操作规程、生产记录等文件管理的要求，把所有与产品质量有关的 内容都 纳入 了 件范畴 ，从而扩大了文件管理的范围 。 新版 关于计算机化系统要求的描述及新增的关于电子数据处理的内容也将我国医药界的目光重新投向了记录 的计算机化管理 。 同时随着计算机自动控制系统在制药生产过程中的广泛使用，新版 加了电子 数据 记录管理的内容，规定可以使用电子数据处理系统或其他可靠方式记录数据资料， 第一百六十三条 规定“ 如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方 式记录数据资料，应当有所用系统的操作规程；记录的准确性应当经过核对。” ， 并规定“使用电子数据处理系统的，只有经授权的人员方可输入或更改数据，更改和删除情况应当有记录；应当使用密码或其他方式来控制系统的登录；关键数据输入后，应当由他人独立进行复核。” 以及“ 用电子方法保存的批记录，应当采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内便于查阅。 ”这里没有明确提出有关电子记录和电子签名的概念，但是对于计算机化记录的完整性和准确性的要求是和 1 的初衷是一致 的。 技术发展对记录 计算机化 的影响 尽管制药行业和电子、信息技术行业属于高新技术行业，但是两者之间一个明显的区别就是制药行业监管比较倾向于稳定和合规性，电子信息行业则追求快速革新，从下表我国 展历程可以看出，制药行业监管制度的变革是慎重和缓慢的，大约平均每 67 年更新一次，但是另一方面我们知道，在上世纪 90年代到现在，电子技术、计算机技术、自动化技术和网络技术的发展和更新是很迅速的，有的每 6 个月可能就会出现新的技术革新。 表 3美部分法规 /指南更新时间间隔 国家 事件 年份 间隔 备注 中国 卫生部颁布第一个法定 988 / 卫生部颁布修订版 992 4 年 国家药品监督管理局颁布药品质量管理规范（ 1998 修订） 1998 6 年 国家食品药品监督管理局颁布 2010 2010 12 年 提出计算机化记 14 版 系统要求 美国 布 21 1及指南 1997 / 明确提出电子记录和电子签名的法规要求 布新的 1 工业指南，电子记录，电子签名 范围和应用 2003 6 年 对范围和应用重新定义 21 1 最早在 1994 年开始讨论起草并实施， 尽管从颁布到现在已经差不多过去了 10 年左右的时间，考虑到法规的连续型和严肃性， 没有对1 法规条文做出任何更新，而仅仅是在 2003 年对实施的指南进行了变更。而在这期间科技的发展却经历了翻天覆地的变化，特别是电子技术、自动化技术和计算机技术以及这些技术在制造业的应用。电子技术从原来的模拟电子技术到现在的数字电子技术；