药品监管新理念QbD对药物研发的影响_—QbD在工艺研究中的应用

摘 要 【研究背景】早在 2002 年，制药工业界认为 得太严，使企业在生产 过程中没有丝毫的灵活性。 虑给予工业界一定的灵活性。 2003年，美国 出了一种全 新 的药品质量控制理念 ( 要求企业在产 品的设计和开发 阶段就贯彻此理念，从而提高药品质量。 【研究目的 】 本文研究分析了 念与 药 物研发的关联性 ， 旨在提高药物研发人员对 及 相关的设计空间和过程分析技术的全面理解 ， 这些理念有助 于理解重要生产工艺参数 , 从而提高产品质量的可控性，为药品上市后产品质量 提供坚实保证，真正实现 “质量 可控，安全有效 ”的药物研发准则。 【研究方法】本文通过文献研究、调查研究与实例相结合的方法，对个新理念进行了详细的综述 ， 解析了 发展进程 ， 阐述了其在国内外的实施情况，并认真对比分析了在药物开发中传统方法和 法的利弊。 【研究结果】 念在我公司的实施，使得药品初始设计和最终质量之间构建了密切的关联，它将药品质控提前到研发阶段，为我公司药品研发人员对于质量控制水平提升的措施提供了参考。 【研究结论】应用 目的就是要理解生产工艺要素 ,有效地控制生产过 程 ,从而对产品质量提供高度保障。 一个很先进的理念，在其他工业行业 中已经成功运用，但对于制药行业还是一个新概念，而且其前期投入很大，实践 于中国制药工业来说将是一个巨大的挑战。 在 强力 推 动下 ， 可以预见 ， 未来几年 ， 随着 越 来越广泛地接受 ， 这一理念将成为国际注册和国际市场的一个重要筹码 。 更长远地看 ， 有利于提高我国制药业整体的质量水平。 关键词： 物研发， u to ; 目 录 第一章导论 . 1 源 . 1 法的要素 . 2 计空间 . 5 制策略 . 7 统和 法的比较 . 9 论文研究的主要意义 . 10 第二章 念对中国药企的影响 . 12 国药物研发所处的当前环境 . 12 品研发质控模式的变迁 . 13 . 15 我国制药业追赶国际水平的重要机会 . 18 第三章 念在药物研发中的应用 . 20 念在药物研发中的初步实施 . 20 念在药品研发和生产质量控制过程中的应用 . 24 念在国内外药企中的实施 . 27 念的应用实例 . 30 第四章结论 . 40 参考文献 . 41 附录 . 42 致谢 . 43 1 第一章 导论 药物开发的目的在于设计符合质量要求的产品及符合重复生产模式的制造工艺。在药物开发和研究过程中所获得的信息和知识将为建立质量标准和生产控制 范围提供科学的依据。 药物开发研究过程中所获得的信息是风险评估的基础。质量是通过设计建立起来的，而不是通过对产品的检测得来的，认识这一点是很重要的。开发过程中的配方和生产工艺的 变更应当被看成是获得更多额外知识的机会，以进一步支持设计空间的建立。包括从失败实验中获得的知识也是有用的，也可以用于支持所选择的产品及其生产工艺。 2005 年草拟 了 特定的关于如何进行产品开发的指导文件（ 导文件同时引入了质量源于设计概念，这是近年来以美国代表提出的国际药品生产质量治理的新方向，它强调通过设计提高产品质量，实现药品生产企业、监管机构和患者的三方共赢。 质量源于设 计 （ 的 简 称 ， 强调通过设计来提高产品的质量 。 根据 念 ， 药品从研发开始就要考虑最终产品的质量 ， 在 配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入的研究，积累 翔实的数据，在透彻理解的基础上，确定最佳的产品配方 ,生产工艺和控制范围。 源 2002 年之前， 国食品药品监督管理局）的监管制度过于死板，使得 制药企业在生产过程中失去了一定的自由度来改进其生产工艺 。 于是 虑给 予工业界一定的生产灵活性来改进其生产工艺和提高产品质量。但工业界拥有一 定灵活 性 的前提是要让 解所希望 了 解的东西 ，包括理解产品质量属性 ， 了 解 工艺对产品的影响，理解变量的来源，掌握关键工艺参数的范围，即我们平时所说的药品质量审评的范畴。作为工业界，要对产品质量属性有透彻的了解，要对工艺进行详实的科学研究，要对风险有科学的评估。更重要的是，要把这些研 究信息与 享，以增2 加 信心 1。 3 为了协调各方面的矛盾，增加业界内部的透明度，一种全新的监管理念应运而生，它有利于促进企业对产品、工艺深入了解，从而更好的控制药品的质量， 有利于药品监管人员、企业界和患者的三方共赢。 法的要素 定质量目标产品概要 质 量目标产品是能保证安全性和疗效的药物制剂的质量特征，包括以下几个方面的内容： （ 1）预定用途、给药途径、剂型、运送系统 （ 2）剂量 （ 3）包装容器系统 （ 4）释放或运送和影响 属性 （ 5）质量标准 (纯度、稳定性、溶出度、无菌性等 ) 000 系列标准对质量目标的确定提出了以下要求： （ 1）质量目标应与质量方针相一致质量目标的建立是最高管理者的职责，质量目标应与质量方针相一致，应在 质量方针的基础上建立，在质量方针给定的框架内展开。 （ 2）质量目标应分层展开 2000 版 001 标准要求 “最高 管理者应确保在组织相关职能和各层次上建 立质量目标 ”。这种要求并不意味着质量目标必须层层展开，一直到人。展开的程 度，以质量体系达到受控为准。质量目标的展开，最终是为实现组织总的质量目标，在展开时应注意各部门之间的配合和协调。 （ 3）质量目标应能实现无论是组织的总目标还是各层次的分目标，质量目标的建立不应过高，必须 是能够实现的，有可操作性的，为了掌握质量目标是否实现，组织的每次管理评审都对质量体系的适宜性、充分性、有效性和效率进行评价，以确保是否满足达到规定的目标所进行的活动。 （ 4）质量目标应具有可测性 4 所谓可测的 ， 一个是定量测量 ， 另一个是定性测量 ， 定量测量采 用 数据测量， 而定性测量采用 “好、较好、一般、差 ”等词测量。 （ 5）质量目标应由全员实施加以实现制定的总目标要经过全员培训，深入人心。相关职能和层次的员工都应熟知 本层次的分目标，把质量目标转化为各自的工作任务，只有人人实现自己的工作目标，才能保证总目标的最终实现。 质量目标应随着组织的产品变化、市场变化、产品质量的提高而不断改进，使组织的目标能促进质量体系不断改进，产品质量不断提高，顾客满意。 别关键质量属性 关键质量属性（ 为确保预期的产品质量，应在合适限度、范围或分 布内的某种物理、化学、生物或微生物学性质。包括原料药、辅料、中间体和药物制剂。 固体口服剂型的典型关键质量属性是那些影响产品纯度、效能、稳定性和药物释放的方面。其它给药系统的关键质量属性可以再增加些产品的特殊方面，比如吸入剂的空气动力性质，非肠道用药的无菌性，透皮贴剂的粘附力。对于药用活性成分或中间体，关键质量属性可以再包括那些会影响下游工艺能力的性质 （如：粒径分布、松密度等）。 药物关键质量属性用于指导产品和工艺开发 。 可根据目标产品概况 和 /或先前 知识确定潜在的 药物关键质量属性。当配方和生产工艺选定后及当产品知识和工 艺理解提高后，可以调整潜在药物关键质量属性清单。可运用质量风险管理以对 潜在药物关键质量属性进行优先性排序以供后续评估。可通过反复的质量风险管理过程和评估属性变化能对药物质量产品影响的程度的实验来确定相关的药物关键质量属性。 5 发产品和生产工艺设计 开发产品是指企业已经完成全部开发建设过程，并已验收合格，符合国家建设标准和设计要求 ， 可以按照合同规定的条件移交订购单位 ， 或者作为对外销售、出租的产品，包括土地 (建设场地 )、房屋、配套设施和代 建工程。 生产技术工艺设计应该具有坚实的、可靠的科学基础，并且要被制药领域所公认，而不是用数据多少来衡量。工艺也要有实践性，对于工艺选择和工艺参数的设置等可以通过系列的实验和控制操作手段来完成 。 既要根据生产条件而设计，又要符合 要求。 工艺设计要以剂型为基础 ， 既要适合不同的剂型生产需要 ， 又要具有科学性。每种处方都有其独特之处，要针对药品的特点来设计生产工艺。对生产工艺要具有选择性，并且要优化。从生产的设备选择到生产工艺技术程序开发，都是通过生产工艺开发试验来完成的，比如：对不同的产量、不同生产条件所 选择设备的研究。通过程序的优化，选择并开展对生产程序的控制和验证，同时，也要注意微生物对药品的影响。这些研究也是对开发药品的规范提供了实践依据，从而对药品的质量达到了控制目的。为药品将来的商业化生产提供了可靠的保证。 为了给将来的生产工艺技术以灵活性、优化性，工艺技术开发要有系统的量的概念，以便于在生产过程中对重要的生产参数以检验和跟踪。搜集每道工序的开发试验数据对掌握主要的生产控制环节是非常有用的工具。为了控制所有的生产环节以保证具有量的控制，从而使工艺技术控制可以不断地调整和优化。所有的这一切控制过程， 都是为了进一步风险预测和风险降低来为将来的商业化生产管理做准备。 别关键工艺参数 关键工艺参数 指该工艺参数的波动对影响，因此应当被监测或控制以确保产品符合预定质量标准。如果一个工艺参数的变异性会对关键质量属性产生影响，那么就应对其进行 监测或控制以确保此工艺生产出预期质量的产品。 6 义 设 计 空 间 设计空间是已被证明可以保证质量的输入变数（如原料）和工艺参数的多维结合及相互作用 。 所谓设计空间是指如何建立合理的 工艺参数和质量 、 标准参数。 在设计空间内运行通常不被认为是变更 。 超出了设计 空 间就会被看作是变更，通常会需要启动规定的事后批准变更程序。设计空间由申请人提议，通过规定的评估和批准程序生效。合理的设计空间并通过一定的验证可减少或简化药品批准 后的变更程序。 制 策 略 所谓控制策略，是指对系统中的某个 状态变量 实施控制、进行决策时，从全局和长期来看所遵循的规律。它包括 控制信息 源、控制策略函数的形式和调节强 度 3 大部分。它是源自于现行产品和工艺理解的一组规划过的控制，用于保证工 艺性能和产品质量。这些控制包括与原料药和药用物质及组分，设施和设备运行条件，过程控制 ，成品质量标准和监控与控制的关联方法与频次相关的参数和属 性。 命 周 期 管 理 生命周期指一个产品从最初的开发，经过市场周期，直至产品废止所经历的 所有阶段。而产品生命周期管理（ 就是指从人们对产品的需求开始，到产品淘汰报废的全部生命历程。 计空间 国际协议会 导文件在引入 同时引入了设计空间的理念，这是一种新的概念。所谓设计空间是指如何建立合理的生产工艺参数和质量标准参数，图 1示了设计空间所涵 盖的范围 。 如图 1示 ， 某种产品的配方及其生产工艺指标可以在设计空间内变化。 7 延伸标准参数 核心标准参数 计空间 识空间 图 1计空间的涵盖范围设计空间的定义：已被证明可以保证质量的输入变数（如原料）和工艺参数 的多维结合及相互作用。在设计空间内运行通常不被认为是变更。超出了设计空 间就会被看作是变更，通常会需要启动规定的药品批准后变更程序。设计空间由 申请人提议，提供一定 的数据 ,通过规定的评估和批准程序生效。在保持其他参数恒定时，某一工艺参数只要在一特定操作范围内，应生产出满足相关质量标准的产品。 相对于以前的 僵化的规定，在 ，设计空间是一个重要的概念。 设计空间是指一个可以生产出符合质量要求的参数空间，这个空间是通过对知识 空间的风险分析与试验设计并通过验证而取得的。设计空间的好处在于提供一定的操作范围 ， 在这个范围内 ， 材料的属性和工艺参数可以无需补充申请进行变化，因此 ， 在设计空间范围内改变操作无需申报 ， 如设计空间与生产规模或设备无关，在可能的生产规模、设备或地点 变更无需补充申请。这对于工业界是一个很大的诱惑。 设计空间所涵盖的标准参数范围应该包括核心标准参数区域和延伸标准参数 区域 2。核心标准参数区域是指产品的基本标准参数，对于新药产品主要在产品 开发初始阶段建立起来的，而对于仿制药则是根据药典或专利药标准制定的。那么，延伸标准参数就是在核心标准参数基础上根据产品配方的组成，生产工艺等因素建立起来的。该指导文件容许企业在有确定8 数据支持的情况下适当延伸产品 9 的标准参数。例如某一产品含有树胶，树胶有多种类型。在选定了某种类型的树胶后，仍应当对这种类型的树胶进行批号重 复性的实验。比如，在确定产品黏稠度时应当配制采用具有不同批号的树胶的配方来测定产品的黏稠度。这是由于树胶的生产要通过细菌发酵过程，所以很难控制树胶的重现性，即不同批号的树胶产品其黏稠度可能有几倍的差异。此外，在生产过程中，搅拌时间，速度，湿度等也会影响到产品的黏稠度，进而影响到产品的质量。所以在开展和制定生产工艺验证过程中，按设计空间理念就应该验证所相关的标准参数，比如不同搅拌时间，速度，湿度等对产品黏稠度的影响，同时还应采用至少 2 到 3 个含有不同批号数据的配方用于生产工艺的验证，而不应该只选择同一批号树胶重 复 3 个配方。 传统的生产工艺验证只选用 3 个批号的产品 ， 据此所制定的标 准参数涵盖面较窄，如需改动必 须经药审部门批准。 设计空间理念强调在生产工艺验证 过程中，要将若干可能影响产品质量的不同变量考虑在内，为制定较为宽松的标准参数提供科学依据。在此范围内的任何变化无需药审部门重新批准。 图 1计空间理念的应用 制策略 控制策略是源自于现行产品和工艺理解的一组规划过的控制，用于保证工艺性能和产品质量。这些控制可包括与原料药和药用物质及组分，设施和设备运条 件 ， 过程控制 ， 成品 质 量标 准和监控与控制的关联方法与频次相关10 的参数和属性。 控制策略主要包括两方面的内容，为实时放行检验和工艺分析技术（ 实时放行检验是基于物料属性经过测评的工艺数据和工艺控制，评价和确保生产过程和 /或成品的质量的能力。工艺分析技术作为一个系统，主要用于设计、分析 11 和控制生产，其方法在于实时检验（即在加工期内）原料、过程中物料和工艺的关键质量和表现性能属性 ， 目的是确保成品质量 。 其手段主要有 应用上的优点：更大规模的抽样快速反应时间有限的或无样品 制备， 而且是非破坏性的实时检验工艺性能，使得工艺过程中中间体或成品的实时质量保证成为可能。在线测试结果有助于工艺的调整，因此即使原料或其他方面发生了变化也同样能确保产品的质量 。 应用确保了整个批次产品质量，同时能够防止报废批次和再加工 ， 并减少生产周期时间 。若 功， 可减少成品检验，如图 1示。 表 1纳了原料药生产中 一些应用。 图 1 1料药生产中 一些应用 应监测 终点 测定 动力学 &机理 选择性的控制 结晶 核化始点 /生长 过饱和变更 结晶大小 结晶多形体 过滤 粒度 12 颗粒多形性 13 续表 1点测定 颗粒多形性 研磨 粒度 颗粒多形性 干燥 粒度 统和 法的比较 传统方法的主要特征是以经验为基础的，而且通常为一次一个变量的进行考察，而 法则为系统性的方法 (is 同时进行多变量试验并在设计空间范围内考察。传统方法工艺相对较为 固定，往往只基于初始全规模批次的验证，关注最优化和重现性，而 法不 拘一格，在设计空间内可调整，关注控制策略和稳健性，应用统计学对工艺进行控制。前者处于离线分析状态，仅通过终端检验确认药品质量，后者则运 用 术，实时追踪工艺操作以观察其趋势，具备实时放行检验能力，从而减少了成品检验的可能性。总之，运用 法能有效的控制终产品的质量，同时降低了 操作成本，提高了研发效率。两种方法详细的对比分析见表 1 表 1统和 法对照 项目 传统方法 法 药物开 主要依靠经验 系统性的 通常一次一个变量 多变量试验 发总貌 设计空间 产工艺 固定 在设计空间内可调整 基于初始全规模批次 生命周期方法 的验证 关注控制策略和稳健性 关注最优化和重现性 应用统计学的工艺控制方法 10 续表 1目 传统方法 法 工艺控制 过程中检验的目的主 要是为可行 /不可行作决策 离线分析 适当的正向信号 和反馈 控制并用 追踪工艺操作，并观察其趋势，以支持批准后不断改善的努力 产品质量标准 主要控制方法 基于注册时有的批次数据 总体质量控制策略的一部分 基于据有相关支持数据的预期产品性能 控制策略 控制产品质量主要是 通过对中间体（过程中物料）和成品的检验 产品质量是通过基于对产品和 工艺的透彻理解之上的风险控制策略得以确保 质量控制向上游转移 ， 并具备实时放行检验或减少成品检验的可能性 生命周 期管理 反应性的 (即解决问题 和整改措施 ) 预防措施 促进持续性改善 论文研究的主要意义 本文主要针对当前 崇的新理念 行了详细的综述，从念 的提出到发展历程，以及在国际药企的运用实施过程中出现的问题进行了剖析和说明。 21 世纪发展起来的质量管理理念，目前该理念已经在中国制药企业中开始普及，尤其是在由北京大学药物信息与工程研究中心、中国医药国际交流 中心与中国外商投资企业协会药品研制开发行业委员会共同举办的 “2007质量源 于设计（ 讨会 ”的召开，更加深了药物研发人员对 理解和重视。 文中也提出了 付诸实施，存在许多挑战，主 要是因为 念和我国药企的监管模式存在着不协调，如何解决呢？解决的途径就是从研发开始就要考虑最终产品的质量，在配方设计、工艺路线确定、工艺参数10 选择、物料控制等各 11 个方面都要进行深入的研究，积累翔实的数据，在透彻理解的基础上，确定最佳的产品配方和生产工艺。这无形中增加了研发的前期投入，但是在此基础上开展工作就很容易实现对产品质量高度保障 ， 对工业界和监管者来说 ， 可以节约成本，提高效率，简化批准后变更和监管程序，从而达到双赢的局面。 12 第二章 念对中国药企的影响 质量 ： 每一种药物产品都应该通过所建 立的并控制对这种药品的鉴别 、 剂量、纯度以及其它质量要求，来保证该产品达到其设计所要求的安全性和有效性。 通过设计来保证产品质量，也就是在产品研究开发阶段就通过对每一步生产工艺的研究了解和认识，来制定控制手段和控制目标以保证最后的产品质量。 国药物研发所处的当前环境 医药作为关系到国计民生的一个行业，其发展的好坏以及发展的快慢直接影响到国民的健康保障和生活质量，但是我国的医药行业目前却处于一个比较尴尬的境地：进退维谷的朝阳产业。虽然医药与国民的关系是如此之密切，消费群体 是如此之广泛，但却难以在经 济产值上突破瓶颈，2005 年医药产值仅占 尚达不到支柱产业 (5%)的地位。随着 证的实施，国内医药产业的硬件条件有了大幅度的提高，但是同时也使部分企业 面临着生产能力严重过剩、资金短缺、开发投入大幅缩水的困境。 我国的新药研发作为医药行业的一个部分，也是医药行业创新的源泉。温家 宝总理曾经说过： “自主创新是科技发展的灵魂，是一个民族发展的不竭动力，是 支撑国家崛起的筋骨 ”。在 2006 年初，国务院发布的国家中长期科学和技术发 展规划纲要 (2006 中也指出，国家将加大投入，增强自主创新能力，努力 建设创新型国家。今后 15 年，科技工作的指导方针是：自主创新，重点跨越，支 撑发展，引领未来。在国家 “十一五 ”规划有关创新药物研究的基本思路中明确提 出 :我国到 2010 年要居国际新药研发 “第二方阵 ”领先地位 ， 领先韩国等中等发达国 家；实现医药产业由仿制为主向创新为主、由生产主导型向研发主导型的两个根 本转变 。 由此可见新药研发对于我国的民族医药行业发展具有着举足轻重的作用。 但是，新药研发的困难在国内己经成为业界的尴尬共识 从实验室研究13 到产业化 发展，甚至到最后的上市推 广，每一步都举步维艰 3。这主要是由于现阶段的我 国新药研发处于这样一种困境：从技术层面上，位于医药产业链的上游，对整个医药行业的整体技术水平有着重要的影响；从资金流向层面上，则位于医药产业 14 链的下游，受到资金和政策因素的双重制约，尤其在承担政策和市场风险的方面 显得格外脆弱和敏感 4。 品研发质控模式的变迁 近年来， “欣弗 ”、 “齐二药 ”等药品不良事件的发生，使药品质量越来越成为 药品研发、生产、评价、监管、使用等各环节关注的焦点。如何对药品生产全过程进行良好的质量控制，从而获得高品质的药品， 以满足临床需要，是药品研发 者、生产者及监管者共同关心的问题。 目前一般认为，质量控制包括过程控制和终点控制两方面，其中过程控制与生产过程同步进行，以经验证的参数为依据，可在全过程中进行多点控制；而终 点控制属于滞后行为，于生产结束后进行，并以质量标准为依据进行单点控制 5。 总体上，在实际生产过程中，应采用过程控制和终点控制双管齐下的模式，以便持续地、规模化地生产出质量稳定、安全可靠、疗效保障的药品。如何与药品研发注册过程结合，有效改进质量控制模式，提升质量控制水平，业界做了大量的探索，取得了一些有益的经验。 分析整个探索历程，不难发现，根据对过程控制 和终点控制权重的认识和把握，质量控制由 “检验决定质量 ”模式 “ 生产决定质 量 ”模式 “ 设计决定质量 ”模式的逐级递进。 验决定质量 ”模式 该模式主要特征为仅通过终端检验确认药品质量。惯常的做法是以药品质量标准为检验依据，根据质量研究及稳定性结果，判断药品质量是否符合标准的限度要求，进而判断药品质量是否符合要求。正常情况下，质量标准的制订是在药品研发和生产都合乎规范的前提下进行的。在我国药品研发的早期，该模式得到普遍应用。但目前基于如下考虑这一模式已不能满足现阶段对药品质量的要求， 主要体现在以下三个方面： （ 1） 终端质量标准无法全面体现药品质量 。 不论自拟标准还是已有国家标准， 都无法将检查项目涵盖药品的方方面面，这样就不可避免地出现药品某一方面质 量虽不符合要求，但仍能通过标准检验的情况。 15 （ 2） 质量标准无法真实反映药品质量 。 即使对于已列入标准的项目 ， 因其自 身的局限性 (有限的取样 )也会导致无法反映药品质量。 （ 3） 质量标准对反映的问题不具有溯源性 。 依据质量标准检验只能进行是非 判断，无法对异常原因进行溯源。 因此，单一的 “检验决定质量 ”模式已不能有效对药品的 质量进行控制。 产决定质量 ”模式 鉴于 “检验决定质量 ”模式的局限，我国在 20 世纪 90 年代，参考国外药品生 产情况进一步提出了 “好的药品是生产出来的，不是检验出来的 ”这一观点，并正 式引入了 “生产决定质量 ”模式概念。该模式的核心是在 “检验决定质量 ”模式的基 础上，将控制重心前移至生产过程中，通过强化过程控制来保证药品质量。与 “检 验决定质量 ”模式相比， “生产决定质量 ”模式在一定程度上解决了以下一些问题： （ 1）全面的过程控制可较好地保证药品质量。 （ 2） 与质量标准不同 ， 只要生产过程的各关键点控 制得当 ， 药品质量即可得到保证。 （ 3）通过过程跟踪，中间体或成品如出现问题可及时追溯到原因。 因此， “生产决定质量 ”模式可较好地保证药品质量。然而，仅通过对生产过 程的监控来被动 “保证 ”产品质量还不够，仍需进一步考虑措施主动 “决定 ”药品质 量。 计决定质量 ”模式 基于 “生产决定质量 ”模式仍不能完全满足质量控制要求，近两年，国外特别 是 “人用药品注册技术要求国际协调会 (提出了 “质量源于设计(的理念，进一步指出如果要保证药品质量，必须有好的设计作 为前 提。也就是说，好的药品是通过良好设计并通过生产过程控制可较好地保证药品 质量而生产出来的。由此，以 代表的 “设计决定质量 ”模式概念应运而生。在 量体系框图中 6，明确提出：要达到理想的质量控制状态，必须从药物研发 (质量风险管理及药物质量体系三方面入手，即 括 16 加合 。 其中 分明确说明质量不是通过检验注入到产品中 ，而是 通过设计赋予的。要获得良好的设计，必须增加对产品的认知和工艺的全过程控 制，进而达到两个目的： 一是建立设计空间 (设计空间实际上是已被证明有质量保障作用的物料变量和工艺参数的多维组合和交互作用，即各种影响质量的关键因素和参数范围的组合，也就是药品生产全过程中各参数的可允许变化范围，由此可知 设计空间的建立对于质量控制的重要性。 二是可借此拓展出更灵活的管理办法。具体为：可根据风险评估协助做出药政管理决定。通过 “实时 ”控制，减少产品的放行检验。通过增加过程控制的 比例，既有效保证了产品质量，也避免对终点控制的过度依赖 7。一旦可确认 设计空间，则在此设计空间中的各种工艺等方面的变化，无需进行工艺变更的注 册审批，减 少了上市后的申报，赋予了注册审批灵活而科学的管理方式。 “设计决定质量 ”模式的核心是在 “生产决定质量 ”模式的基础上，将控制重心 进一步前移，在最初确定研发目标时就强化全盘设计的理念。在建立药品的质量标准后 ,通过系统的设计，预估、模拟得出药品生产过程中重要参数及其控制的 范围，并严格控制生产过程，以达到预期的药品质量。与生产模式相比，设计模 式使得提升药品质量成为可能。 由此可见， “设计决定质量 ”模式对目前的药品质量控制有很大优势。 影响药品质量的过程包括开发设计过程质量、制 造过程质量、使用过程质量和服务过程质量，它们形成了影响药品质量的四个方面相对应的药品监管法规就 是 良试验室 管 理规范 ） ， 品 生产质量管理规范 ） 、品使用质量管理规范）和 品经营质量管 理 规范 ） 。 随着药品生产质量管理研究的深入和实践经验的积累，人们已经从药品质量是检验出来的观念进步到药品质量是生产出来的观念，近几年来，在科学监管和 市场对高质量药品的要求下，质量源于设计成为业界的共识。 基于对产品和工艺的了解基础上，符合药品监管法规的要求下，17 生产 出符合质量要求的产品。它是先 进的质量管理体系的根本，实现了法律法规和产 18 品工艺的紧密结合，更准确地说是药监科学与工程的结合。 引入 念最初是由 华、强生等国际知名药 品生产企业总结多年几类的经验，为降低药品研发成本、提高药品质量提出的， 所以，可以说 源于药品设计、研发环节的。众所周知，在药品尤其是专利 药的产品生命周期中，研发费用几乎占据总费用的50%，要从根本上降低药品上 市成本，首先当从研发入手；另外，今年来全球范围内原料、能源、人力成本不断上涨，新药研 发难度加大，通过审批的新药却在逐年减少，因此，提高研发成功率，规避质量风险，减少人力、物力、时间的浪费迫在眉睫；还有一点，全球各国的药品注册标准、法规都不相同，工艺要求不能统一协调，这样也增加了药品的研发成本 ， 而提出也是不同国家政府注册部门交流产生的 。 而通过实 践经验的总结，大家一致认为 实施，将药品生命周期的流程规范化，可以 更快捷、更有效地降低药品生命周期的综合成本，加快药品上市时间。 当然， 提出并非一蹴而就，而是伴随着制药生产企业的痛苦、磨难。 此前的很长一段时间里，制药企业的各个部 门，如研发、生产、工艺、设施设备、 工程 、 项目管理都是各司其职 ， 少有往来 。 当完成各自的部分交付给下一环节时，经常会出现不和谐之处，需要进行再磨合，延误项目进展。有时甚至导致生产工艺的改变，耽误时间的同时，造成极大的浪费。所以，引发的思考就是，如果将可能出现的问题提前考虑在内，并据此进行更加有效的研发、产品设计，就可以在后续的生产中避免很多可能的问题。如果在产品设计中对于各国药品标准、法规符合性不研究透彻，在药物注册、临床试验中就可能遇到很大的困难，甚至导致药品不能上市，损失无疑是巨大的。以工艺研发为例，如果小 试比较稳定，并 考察了关键工艺参数的放大效应，那么到了中试或大生产上也会比较顺利，避免 一些工艺放大问 题 。另外 ， 如果研发使用的设备与批量生产的相似 ， 也可以减少 批量生产中可能出现的问题，加快药品上市时间。 19 为 科学的、基于风险的全面主动的药物开发方法，从产品概念到工业化 均精心设计，是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解。对按照 念开发的药品 ， 审评的过程 中 将乐意更多地与企业进行沟通 ， 并在 日常的监管中对于设计空间范围内的操作变更不再要求进行审批，实行更为宽松 的 “弹性监管 ”。 这一 切 都是因为公司对其产品和生产工艺有了更多的了解和控制， 从而能稳定地生产出高质量产品。所有这些都会增加 其产品质量的信心，也有利于申报项目获得批准。 从药品生产企业的角度来说，生产出符合预期的质量要求，对患者有效的安全药品是其职责。由于原研药开发的高投入和高风险性，国内大多药品生产企业 在做仿制药的研发和生产 。 仿制药研发的第一步就是从 书开始 ， 寻找 相应的参照药物，从原研药注册的标签信息，确定目标产品质量概况，进行配方试验和工艺研究，确定物料特性和工艺参数，经生产部门工艺放大试验，然后再 经过工艺验证后，从而实现规模生产和效益。 遇和挑战 个概念虽好，但目前只是我们的远大理想，距离在中国的实际操作和 应用仍有一段距离。在全球经济一体化的背景下，众多中国制药企业还在为生存而奋斗，尚无能力考虑施行这种理念。许多企业在生产中经常出现产品质量不稳定的情况，这一批合格下一批就可能出现问题，其中不少原因在于，在设计初始没有仔细研究最好的工艺路线，工艺参数也没有经过科学的验证。与其说质量源 于设计是对传统监管方式的挑战，不如说是对投资理念和经营思想的挑战。 可喜的是，国家局质量审评人 员已经有意识迎接这一挑战。 2009 年 2 月份，在国家局月度新闻发布会上，新闻发言人讲到了 为 “ 从过去单纯依赖终产品检验 ， 到对生产过程的控制， 再到产品的设计和研究阶段的控制。简单讲，就是从源头上强化药品注册监管， 确保药品质量和安全 ”，权威之声给业界以信心。 20 据 算，由于设计缺陷导致产品召回占召回总量的 40。采用 21 行管理的半导体行业，其质量缺陷率可以达到 6 西格玛，即百万分之三点四，质 量成本占 1而采用传统管理方式的制药行业，其质量 缺陷率仅可以达到2 西格玛，即百分之三十，质量成本占 25这就是数据对比之后给人的惊诧， 同时也是降低制药企业产品成本的一扇幸福之门。 另一方面 ， 现有 不矛盾 ， 而是加深 。 和 调的过程控制，产品质量和工艺控制的可控性相比， 强调了如何实现产品质量和工艺的可 控制性，那就是从产品研发阶段就考虑患者的需要，从设计输入开始就通过设计把质量筑进产品中。这是对我们原来对药品质量管理的理解停留在从原料药采购 到药品上市完成的过程的认识的革命性提高。 我国制药业追赶国际水平的 重要机会 当我国企业正为刚刚跨过 槛松口气时，却发现发达国家已经在推 概念 。 当大家在议论 时候 ， 美国 又推出 了 药品质量监管 新的风向标 调通过设计来提高产品的质量。 2007 年 6 月 2 日 3 日，在由北京大学药物信息与工程研究中心、中国医药国际交流中心与中国外商投资企业协会药 品研制开发行业委员会共同举办的 “2007 质量源于设计（ 讨会 ”上，应邀而来的 员和 来 自几家大型跨国公司主管质量 、 工艺的高级管理人员 ， 与大 家交流了这个对于中国制药业来说 完全陌生的新概念。 根据 念，药品从研发开始就要考虑最终产品的质量，在配方设计、工 艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入的研究，积累翔实的数据，在透彻理解的基础上，确定最佳的产品配方和生产工艺。 这次研讨会是北京大学国际药物工程管理硕士培养项目的课程模块之一，为了推广 实施，主办方扩大了邀请范围，国内许多企业主管质量、注册的人 员也参加了这次研讨。虽