毕业设计（论文）-右旋硫辛酸制备.doc

杭州职业技术学院 实习作业文件（论文） 2007/2008（一）学期（一）学期 题题 目目 右旋硫辛酸制备右旋硫辛酸制备 专专 业业 精细化学品生产技术精细化学品生产技术 班班 级级 精细精细 0511 姓姓 名名 指导教师指导教师 2008 年5月 21 日 右旋硫辛酸制备 毕 业 论 文 1 杭州职业技术学院杭州职业技术学院 毕业论文任务书毕业论文任务书 专业班级学生姓名 题 目右旋硫辛酸制备 选题依据： 要 求（技术要求）： 任务书发给日期年 月 日 毕业论文 工作时间 年 月 日 至 年 月 日 指导教师（签名）： 教研室主任意见（签名）： 系部主任意见（签名）： 右旋硫辛酸制备 毕 业 论 文 2 摘摘 要要 摘要：摘要：硫辛酸是既具水溶性又具脂溶性的两性分子,其氧化型、还原型在水及脂两 相环境中均能发挥很好的抗氧化作用，它的抗氧化效果胜过维生素 a、c、e，并能消除 加速老化与致病的自由基的物质。合成具有右旋硫辛酸的方法主要有手性助剂诱导、 手性拆分、不对称合成等。 本论文中采用 r（+）-甲基苄胺作为手性拆分剂，根据其与硫辛酸合成的盐在 甲苯中溶解度的不同来进行拆分的原理得到了纯度较好右旋硫辛酸。 关键词：关键词：r（+）硫辛酸；r（+）-甲基苄胺；旋光；拆分；消旋 右旋硫辛酸制备 毕 业 论 文 3 目录目录 一前言4 二、右旋硫辛酸的合成6 2.1 手性辅助剂诱导6 2.2 手性合成子的不对称合成法6 2.3 生成非对映异构体法7 2.4 不对称 baeyer villiger 氧化7 三实验部分9 3.1 外消旋硫辛酸拆分原理9 3.2 实验步骤9 3.3 外消旋硫辛酸拆分方法改进原理10 3.4 实验步骤11 参考文献13 致谢14 右旋硫辛酸制备 毕 业 论 文 4 一、前言一、前言 硫辛酸 (alpha lipoic acid) 是一种能消除加速老化与致病的自由基、类似维他 命的物质，硫辛酸是一种存在于粒线体的酵素,硫辛酸在体内经肠道吸收后进入细胞, 兼具脂溶性与水溶性的特性,因此可以在全身通行无阻，到达任何一个细胞部位,提供 人体全面效能，是唯一兼具脂溶性与水溶性的万能活氧剂。美国加州大学柏克莱分校 的派克博士(dr.lester packer)是世界顶尖的硫辛酸和抗氧化剂权威。他发现硫辛酸 不像别的抗氧化剂在体内只有一项特定的任务，它具自由体的身份，能在其它抗 氧化剂短缺时为之代打 ；也就是说，如果您体内缺乏维他命 e 或 c，硫辛酸将暂时 接手它们的工作。而且硫辛酸还能大大增强维他命 c 和 e 的作用, 于是, 如果将 alpha-lipoic acid 和一些其它的抗氧化成份一起制成复方, 可能就会提高这些抗氧 化成份的效果 ,少数的研究报告显示硫辛酸用来预防甚至治疗某些疾病如：aids、糖 尿病及其并发症、神经系统退化及肝机能失调等症状。但由于硫辛酸只少量存在于马 铃薯、菠菜及肉类中，因此若要补充足够的硫 辛酸来预防疾病，最好还是选择已萃取 好的营养补充品 市面上业者常常将硫辛酸与葡萄子, 绿茶, 维他命 c 等成份制成复方 产品。 硫辛酸是一种抗氧化效果胜过维生素 a、c、e，并能消除加速老化与致病的自由基 的物质。同时硫辛酸还有多种对人体有益的作用。一、辅助治疗 2 型糖尿病改善胰岛 功能与葡萄糖代谢。 保护神经细胞。硫辛酸可使糖尿病患者的神经病变明显减轻。对 尚未出现神经病变的糖尿病患者有预防保护作用。二、硫辛酸可预防白内障，因为白 内障是由于眼睛内的晶体受到氧化造成的。三、治疗肝坏死及乙肝、丙肝，硫辛酸可 结合并分解肝内毒素，减轻肝炎症状，恢复肝功能。四、预防肌肉损伤，加速肌肉复 原硫辛酸五、改善艾滋病患者的血液状态 hiv 患者的抗氧化防御系统通常较薄弱。由 于抗氧化剂缺乏，所以在氧化剂刺激病毒时无法防止病毒繁殖。此外，硫辛酸还有预 防心血管疾病、老年性痴呆、帕金森氏病、中风、糖尿病等作用，并有益于皮肤美容， 延缓人体各重要器官的衰老。 硫辛酸是 b 族维生素,在欧洲是用于治疗糖尿病性神经病或神经系统并发症的药物。 而且还是一种超强型的抗氧化剂，被称为“万能抗氧化剂”，更是自由基捕手，是机 体细胞利用糖类等能源物质产生能量所需的一种限制性必需营养物质，广泛用于治疗 和预防心脏病、糖尿病等多种疾病。一般认为它能保存和再生其它抗氧化剂，如维生 素 c 和 e 等，并能平衡血糖浓度。有效增强体内免疫系统，免受于自由基的破坏。 它对多种病症具有治疗功效：肝病、糖尿病、人类后天免疫不全带原者、艾滋病、 牛皮藓、湿疹、烧伤、皮肤癌、多发性硬化症、帕金森氏症、神经科方面的疾病、风 湿病、风湿性关节炎、红斑性狼疮、硬皮症、自体免疫方面的疾病、白内障、其它眼 科疾病、心脏病、中风、动脉硬化、 用于急性及慢性肝炎、肝硬变、肝性昏迷、脂肪 肝等疾病。 硫辛酸还是一种重金属螯合剂。 硫辛酸类药可抑制早老性痴呆，将硫辛 右旋硫辛酸制备 毕 业 论 文 5 酸类药物这种价格低廉的糖尿病辅助治疗药物与治疗阿尔茨海默症的常用药物乙酰胆 碱酯酶抑制剂配合使用，可以有效抑制病人病情发作，并使部分病人的病情得到缓解。 硫辛酸的作用力很强，它参与能量代谢，增加其它抗氧化剂消灭自由基的能力，促进 恢复，提高人体增肌减脂的能力，还可以提高胰岛素敏感性，帮助肌酸导入肌肉细胞, 硫辛酸是挡住衰老的七种营养品之一。可以美颜、活化细胞、改善生发。 硫辛酸具体功效 1、强化肝功能：硫辛酸具有可以强化肝脏活动的机能，因此早期 也被当作是食物中毒或是金属中毒的解毒剂来使用。 2、保护身体：在欧洲特别针对 硫辛酸作为抗氧化物的部分来做研究，发现硫辛酸能保护肝脏及心脏的损害、抑制体 内癌细胞的发生，并缓和体内因发炎所引起的过敏、关节炎及气喘等。3、养颜美容抗 衰老：硫辛酸具有令人惊讶的抗氧化能力，能将造成肌肤老化的活性氧成分去除，且 由于比维他命 e 的 分子还要小，再加上又是兼具水溶性及溶脂性，所以皮肤吸收相当 容易。4、减肥：这是在日本引发风潮的最大原因，硫辛酸当作抗氧化物质，甚至比目 前走红台湾的葡萄籽（opc）的效果还要好，是日本及美国都已知道的事实。但是日本 强调硫辛酸是中老年肥胖的救世主，对于男性的减肥效果能在短短半年内呈现，而对 于皮下脂肪较厚的女性，虽然在几个月要呈现出相同的效果很难，但长期坚持服用也 可以有相同的效果 。另外，硫辛酸也被使用在复方的保肝产品上（特别是经常喝酒的 人群） ，作为肝细胞修复所必要的营养素；健康的年轻人虽然也应该补充抗氧化剂来作 为保养，不过并不完全需要补充硫辛酸（工作压力过大和亚健康群体应该选择） ；中年 45 岁以后，人体合成硫辛酸的能力几乎没有，因此，补充足够的复合硫辛酸，不仅可 以预防慢性疾病，还能在抗氧化、抗衰老方面有明显改善。单方硫辛酸人体不能完全 充分吸收，因此，硫辛酸一般制成针剂（在医院注射使用） ，制成复方制剂则作为防治 疾病和修复早中期病理损伤的功能性营养制剂，专家认为，硫辛酸与绞股蓝皂甙和葡 萄糖耐量因子吡啶酸铬联合运用，可以显著提高硫辛酸的抗氧化活性。 硫辛酸的供应商如下： alstar technology co., ltd，南京博日国际工贸有限公司，台州康多利海洋生 物保健品有限公司，盐城凯虹化工科贸有限公司，宁波东方杰顺经贸有限公司，无锡 桥威国际贸易有限公司，常熟富士莱医药化工有限公司，geodyte resources co. (beijing)，gretech international co., ltd，香港亨利实业有限公司，江苏奥耐斯 特医药化工有限公司，常熟市环发贸易有限公司，king sun chemical & pharmaceutical co., ltd，盐城朗德化学医药有限公司，江苏联环药业集团公司，上 海迈可进出口有限公司，南京法默化工有限公司，上海现代制药股份有限公司，四川 泛银科技有限责任公司，南京齐达国际贸易有限公司，深圳市桑达实业股份有限公司， 湖州圣玛生物化学有限公司，snc international co., ltd，shanghai sochem international co., ltd，杭州维华生物技术有限公司，海南中信化工有限公司 右旋硫辛酸制备 毕 业 论 文 6 二、右旋硫辛酸的合成二、右旋硫辛酸的合成 -硫辛酸的光学活性仅限于其右旋体。合成右旋硫辛酸的方法有很多,可以从外 消旋 -硫辛酸进行化学拆分或动力学拆分1-5得到,也可以通过手性助剂诱导合成6、 中间化合物的不对称环氧化合成7,8或以手性合成子的方式不对称合成。 2.12.1 手性辅助剂诱导手性辅助剂诱导 ravindranathan 合成右旋硫辛酸是从 1,3-丙烷二醇开始,采用手性酮(d-薄荷酮) 作可以循环使用的手性辅助剂,总收率是 70%。路线如图 1 所示。 图图 1 1 ravindranathanravindranathan 法合成路线法合成路线 2.22.2 手性合成子的不对称合成法手性合成子的不对称合成法6 6 以天然的手性化合物为底物进行不对称合成可以得到光学活性的右旋硫辛酸。 rama rao 从 d-葡萄糖开始成功地合成了右旋硫辛酸。路线如图 2 所示。 右旋硫辛酸制备 毕 业 论 文 7 图图 2 2 ramarama raorao 法合成路线法合成路线 2.32.3 生成非对映异构体法生成非对映异构体法6 6 此法属于化学拆分法,通过化学反应,用手性试剂将外消旋体中的两种对映体转变 为非对映异构体盐,再通过盐的物化性质将它们分开。以(r)-(+)-甲苄胺为拆分剂, 合成右旋硫辛酸包括以下方面 2.3.1 用(r)-(+)-甲苄胺(fea)盐化外消旋硫辛酸； 2.3.2 过滤分离出被结晶的 r-(+)-硫辛酸-(r)-(+)-甲苄胺的非对映异构体 盐； 2.3.3 以非极性/极性溶剂(甲苯/甲醇或甲苯/dmf)的混合物为溶剂,通过重结晶提 纯出上述(2)中的盐； 2.3.4 分离非对映异构体盐得到右旋硫辛酸。方法是将盐与酸反应,所用酸为含 36 个碳的脂肪族羟基羧酸(如柠檬酸)和磷酸溶液。 用这种方法得到的右旋硫辛酸纯度极高(99%,hplc),收率在 55%左右,并且外消 旋硫辛酸可以循环使用,因此这是较为理想的合成方法。 2.42.4 不对称不对称 baeyerbaeyer villigervilliger 氧化氧化9 9 以环己酮为起始原料合成外消旋硫辛酸是一种常用的合成方法。该方法中的 2-取 代环己酮是一个具有手性中心的化合物,该类酮通过不对称 baeyer villiger 氧化可以 得到 r 或 s 型的内酯,内酯再转化为右旋硫辛酸。合成路线如图 3 所示。 右旋硫辛酸制备 毕 业 论 文 8 图图 3 3 不对称不对称 baeyerbaeyer villigervilliger 氧化法合成路氧化法合成路线 baeyer villiger 氧化反应可以用生物催化剂(单加氧酶,mo-2),也可以用有机或无机过 氧酸作为催化剂。 右旋硫辛酸制备 毕 业 论 文 9 三、实验部分三、实验部分 3.13.1 实验原理实验原理 本论文中采用 r（+）-甲基苄胺作为手性拆分剂，根据其与硫辛酸合成的盐在甲 苯中溶解度的不同来进行拆分的原理得到了纯度较好右旋硫辛酸。拆分路线如图 4 所 示。 ss o oh nh2 r(+) ss o oh s(-) nh2 r(+) nh2 r(+) ss o oh r(+) + ho o ho ho o o nh2 ss o oh ss o oh nh2 ho o ho ho o o + + 图图 4 4 外消旋硫辛酸的拆分路线外消旋硫辛酸的拆分路线 3.23.2 实验步骤实验步骤 36 克（0.174mol）硫辛酸溶于 360ml 甲苯，3839。 加入 13.5g（0.11mol）r（+）-甲基苄胺。 冷至 25 过滤，用 20ml 甲苯洗涤。 干后得，a 克硫辛酸 r（+）-甲基苄胺。 用甲苯/甲醇 (50:1,29g 粗品用 250ml 甲苯)于 6869 加热，全溶冷至 10。 过滤，用 15ml 甲苯淋洗，干后得 b 克一次重结晶产品。 用甲苯/甲醇（100:3,25.9g 一次重结晶产品用 200ml 甲苯） ，加热 68使其溶解，冷至 10，过滤。 滤饼用 10ml 甲苯淋洗，干后的 cg 二次重结晶产品。 甲苯/甲醇（160:7,20.5g 二次重结晶产品用 160ml 甲苯） ，第三次重 结晶得 dg。 将 r（+）. r（+）盐悬浮于（18.2g 第三次重结晶产品用 120ml 甲苯） ，3637。 右旋硫辛酸制备 毕 业 论 文 10 柠檬酸 10.5g（10.5/208=0.050mol,0.15 当量）/21ml 甲醇，溶液在 45 分钟内滴加入完成。 有机相分层，下层为柠檬酸 r(+).r(+)-甲基苄胺,用 50ml 水洗三次。 水相用 20ml 萃取三次，合并有机相，在用 100ml 水洗三次。 有机相合并，真空浓缩近干。 残渣溶于 75ml 环己烷/5ml 乙酸乙酯，加热 3940。 母液冷至 7在让 r（+）硫辛酸好结晶。 过滤，用 10ml 环己烷淋洗。 干后，得 e 克 r（+）硫辛酸。 3.33.3 外消旋硫辛酸拆分方法改进原理外消旋硫辛酸拆分方法改进原理 先加入 s（-）-甲基苄胺，去掉大部分 s（-）硫辛酸。在用 r（+）-甲基苄胺 与 r（+）硫辛酸成盐在甲苯中溶解度较小的原理。对外消旋硫辛酸拆分方法改进，改 进路线如图 5 所示。 ss o oh nh2 ss o oh s(-) nh2 nh2 ss o oh r(+) + s(-) s(-) s(-) ss o oh nh2 r(+) ss o oh s(-) nh2 r(+) nh2 r(+) ss o oh r(+) + ho o ho ho o o nh2 ss o oh ss o oh nh2 ho o ho ho o o + + 图图 5 5 外消旋硫辛酸的拆分改进路线外消旋硫辛酸的拆分改进路线 3.43.4 实验步骤实验步骤 36 克（0.174mol）溶于 360ml 甲苯，3839。 右旋硫辛酸制备 毕 业 论 文 11 加入 10.5g（0.087mol）s（-）-甲基苄胺。 冷至 25，过滤，用 20ml 甲苯洗涤，干后得，x（17.9）克 s(-).s(-)盐。 母液用 6.0g 柠檬酸/12ml 甲醇, 溶液在 30 分钟内滴加入完成 有机相分层，下层为柠檬酸 r(+).s(-)-甲基苄胺,用 50ml 水洗三次。 水相用 20ml 萃取三次，合并有机相，在用 100ml 水洗三次。 有机相合并，真空浓缩近干，得 21.7g 硫辛酸。测得比旋光度为 48.18。 21.7g 硫辛酸溶于 217ml 甲苯，3839。 加入 11.5g（0.11mol）r（+）-甲基苄胺，冷至 25，过滤，用 20ml 甲苯洗涤。 干后得，h（28）克粗品。 用甲苯/甲醇 (50:1,29g 粗品用 250ml 甲苯)于 6869 加热，全溶冷至 10。 过滤，用 15ml 甲苯淋洗，干后得 i（23.6）克一次重结晶产品。 用甲苯/甲醇（100:3,25.9g 一次重结晶产品用 200ml 甲苯） ，加热 68使其溶解， 冷至 10，过滤。 滤饼用 10ml 甲苯淋洗，干后的就 j（20.9）g 二次重结晶产品。 甲苯/甲醇（160:7,20.5g 二次重结晶产品用 160ml 甲苯） ，第三次重结晶得 k（16.2g） 。 将 r（+）. r（+）盐悬浮于（18.2g 第三次重结晶产品用 120ml 甲苯） ，3637。 柠檬酸 9.3g（10.5/208=0.050mol,0.15 当量）/18.61ml 甲醇，溶液在 45 分钟内 滴加入完成。 有机相分层，下层为柠檬酸 r(+).r(+)-甲基苄胺（15.7g）,用 50ml 水洗三次。 水相用 20ml 萃取三次，合并有机相，在用 100ml 水洗三次。有机相合并，真空浓 缩近干。 残渣溶于 75ml 环己烷/5ml 乙酸乙酯，加热 3940。 母液冷至 7在让 r（+）硫辛酸好结晶。过滤，用 10ml 环己烷淋洗。干后，得 l（6.4）克 r（+）硫辛酸。 （=110.7） 3.53.5 实验结果与讨论实验结果与讨论 目前，制备 r（+）-硫辛酸的各合成路线收率均不超过 30%（基于原料） 。且大部 分路线成本极高,合成步骤烦琐。用此方法虽然只能达到 1820%的收率，但方法简单实 用，适合工业化生产。 由上面的实验结果中可以看出，文献方法得到的收率低，且得到的产品比旋光度 不高（84.0101.6） 。但改进后的方法收率虽然没有大的提高，但其比旋光度比改进 前的方法要大大提高（110.7） 。改进后的方法可以在某些方面可以进一步完善，比 如加苯乙胺的量（包括加 s（-）和 r（+）苯乙胺） 、冷却方法、减压蒸馏甲苯的温度 等，因而改进后的方法在收率方面还可以有所提高，值得进一步研究。 右旋硫辛酸制备 毕 业 论 文 11 试验 次数 a bcde yield (%) 熔 点 比旋 光度 15 d 熔 点 比旋 光度 15 d 熔 点 比旋 光度 15 d 熔点 1 5d 比旋光 度 15d 熔 点 比旋光度 15d 质 量 26.2g23.8g20.5g15.5g8.4g23.33 第一 次 124.5 126.4 35.4 126.4- 128.6 40.5 127.4 129. 5 46.7 131.9 133.9 53.6 50.1 52.2 84 质 量 27.4g22.9g19.5g14.7g6.4g17.78 第二 次 124.6 126.5 45.1 126.4 128.3 51.2 128.4 130.1 57.5 132.1 133.6 64.9 51.5 53.0 101.6 右旋硫辛酸制备 毕 业 论 文 12 试验 次数 hijkl yiel d(%) 熔 点 比旋 光度 15 d 熔 点 比旋 光度 15 d 熔 点 比旋 光度 15 d 熔点 1 5d 比旋光 度 15d 熔 点 比旋光 度 15d 质 量 28.0g23.6g20.9g16.0g6.8g 18.8 9 第一 次 124.5 126.4 51.2 126.4- 128.6 57.6 127.4 129. 5 64.4 131.9 133.9 70.7 50.1 52.2 110.7 质 量 31.3g28.2g24.5g18.6g9.9g 第二 次 124.6 126.5 45.1 126.5 128.3 51.2 128.1 130.2 57.5 131.7 133.8 64.9 51.5 53.0 101.6 右旋硫辛酸制备 毕 业 论 文 13 参考文献参考文献 1 rainer,g. and gunter,l. process for the preparation of enantiomerically pure 3 - hydroxyoctanedioic acid diesters by asymmetric catalytic hydrogenation: us, 6 229 042 p .2001. 2 ian o， s. philip c b p, christopher mr. method of producingenantiomerically pure r - ( + ) - alpha - lipoic acidand s- ( - ) - alpha- lipoic acid: us, 4 772 727 p . 1988-09- 20. 3 rainer g, gunter l. process for the preparation of enantiomericallypure 3 - hydroxyoctanedioic acid diesters byasymmetric catalytic hydrogenation: us, 6 013 833 p .2000- 01- 11. 4 flavio v, antonio n, annibale s, et al. synthesis of r( +) .alpha.- lipoic acid: us, 6 864 374 p . 2005- 03- 08. 5 孙耀冉. - 硫辛酸合成工艺研究d . 河北师范大学, 2004. 6annibale s,stefano m,francesco c.process for the pro-duction of a racemic thioctic acid:us,6 844 450p.2005-01-18. 7 gunter l, wolfgang s, annegret j. modifications of thetrometamol salt of r- thioctic acid as well as a process fortheir production: us, 6 844 449 p . 2005- 01- 18. 8 flavio v, antonio n, annibale s, et al. process for theproduction of r( +) . alpha.- lipoic acid: us, 6 670 484 p .2003- 12- 30. 9michael a b,mecague r,michael r s.process for