如何评价病因研究证据.ppt

病因学和不良反应研究证据的评价和应用,Dec 2015,病因的概念,鬼神、上帝、天意,人,金,木,水,火,土,气,人,活的传染物,人,病原物,环境,宿主,生,物,社,会,物,质,机体,迷信阶段,朴素唯物主义,生物学病因的萌芽,轮状模式,三角模式,病因概念的发展,Lilienfeld的病因定义,A causal relationship would be recognized to exist whenever evidence indicates that the factors from part of the complex of circumstances that increases the probability of the occurrence of disease and that a diminution of one or more of these factors decreases the frequency of that disease.,Dec 2015,病因的定义 从决定论因果观到概率论因果观的发展 传统 (决定论） 一定的原因必然导致一定的结果 现代 (概率论因果观或称广义因果律) 一定的原因只是可能而不是必然导致一定的结果,第一节 病因的概念,Dec 2015,现代流行病学的病因定义 Lilienfeld： 那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。,Lilienfeld AM.（1920-1984） 约翰.霍普金斯大学 流行病学教授,Dec 2015,病因模型,生态学模型 将机体与环境作为一个整体来考虑 分类,流行病学三角,动因,宿主,环境,轮状模型,图10-1 流行病学三角,Dec 2015,生 物 环 境,遗传 内核,社 会 环 境,宿主,理 化 环 境,图10-2 轮状模型,疾病因素模型 特点 病因分类操作性强 较强的实践指导意义 没有动因确定的困难 层次 外围的远因 致病机制的近因,Dec 2015,社会经济因素,疾病,疾病因素模型,Dec 2015,病因网模型,根据生态学模型或疾病因素模型提供的框架可以寻找多方面的病因，这些病因相互存在联系，按时间先后联接起来就构成一条病因链，多个形成病因网（web of causation）。,Dec 2015,Dec 2015,因果联接方式,F R 1,R1,R,F1,F2,F3,F,R2,R3,F1,F2,F3,R3,R2,R1,Dec 2015,寻找病因的条目指南,宿主病因 先天 基因 染色体 性别差异,后天 年龄 行为类型 发育 心理特征 营养状态 获得性免疫 体格 既往史,Dec 2015,环境病因 生物 病原体 感染动物 媒介昆虫 食入的动植物,化学 营养素 天然有毒动植物 化学药品 微量元素 重金属等,Dec 2015,物理 气象 地理 水质 大气污染 电离辐射 噪声 振动,社会 社会/人口 经济 家庭 饮食习惯 嗜好兴趣 教育文化 医疗保健 职业 政治 宗教 风俗,Dec 2015,影响健康的因素,Health field can be broken up into four broad elements: Human biology Environment Life style Health care organization,1974,影响健康的因素,人类生态系统模型 （Hancock and Perkins，1985）,影响健康的因素,The main determinants of health,Exworthy M Health Policy Plan. 2008;23:318-327,Published by Oxford University Press in association with The London School of Hygiene and Tropical Medicine The Author 2008; all rights reserved.,影响健康的因素,个体因素 遗传和生物学因素 生活方式因素 社会经济状况因素 环境因素 自然环境 建成环境 社会和经济环境 卫生服务因素,影响健康的因素,三 、充分病因和必要病因,概念 充分病因(sufficient cause)是指有该病因存在，必定（概率为100）导致疾病发生。 必要病因(necessary cause)是指有相应疾病发生，以前必定（概率为100）有该病因存在。,Dec 2015,按病因是否充分或必要分类 充分且必要病因 传统因果观；几乎不存在 必要但不充分病因 传染病病原体；Vit缺乏症的Vit不足 充分但不必要病因 致死量的毒物；实际也不存在 不充分且不必要病因 吸烟肺癌,Dec 2015,充分病因和必要病因的局限性,充分病因的局限性 充分病因几乎是不存在的，牵强的例子造成病因和疾病结果几乎是一回事（因果同一），失去了因果关系的意义。,Dec 2015,必要病因的局限性 传染病的特定病原体为必要病因。 对于一般的慢性病，从字面或定义上，我们不可能得到“必要病因”的启示。 对某些按“病因”分类的慢性病，可知道它们的必要病因。 如“血管性痴呆”，脑血管病变就是它的必要病因。,Dec 2015,总之，对于按某病因进行分类的疾病（包括非传染病），该病因就是它的必要病因，而正因为有该病因才被分类为该疾病。,Dec 2015,因果推断的标准，Hills criteria,因果推断,关联的时序性（temporality）,指因与果出现的时间顺序 怀疑病因X疾病Y，则X必须发生于Y之前，这在病因判断中是唯一要求必备的条件。,关联的强度（strength）,指疾病与暴露因素之间关联程度的大小，常用 OR 或 RR 值来描述 关联强度越大，存在因果关联的可能性也越大,关联的可重复性（consistency）,指某因素与某疾病的关联在不同研究背景下、不同研究者用不同的研究方法均可获得一致性的结论； 系统综述和meta分析方法为多项研究结果的定性和定量合并提供技术支撑。,指某因素只能引起某种特定的疾病（某疾病的发生必须有某因素的暴露才会出现）,关联的特异性（specificity）,剂量-反应关系 （dose-response relationship）,指某因素暴露的剂量、时间与某种疾病的发生之间存在的一种阶梯曲线； 暴露剂量越大、时间越长，疾病发生的概率也越大。,生物学合理性 （biologic plausibility）,指能从生物学发病机理上建立因果关联的合理性； 但是，在当前虽不能用已有的生物医学知识解释的因果假设，不一定没有成立的可能性，也可能在未来被科学进步所证实。,关联的一致性（coherence）,指某因素与疾病之间的关联与该病已知的自然史和生物学原理相一致。,实验证据（experimental evidence）,指用实验方法证实去除可疑病因可引起某疾病发生频率的下降或消灭，则表明该因果关联存在终止效应（cessation effect），其作为因果关联的判定标准论证强度很高,Hill标准的综合判断,关联的时间顺序是必需满足的；关联的强度、关联的可重复性、剂量反应关系及实验证据有非常重要的意义；其他标准可作为参考。 在因果关系的判断中，并不一定要求8条标准全部满足。但满足的条件越多，则其因果关联成立的可能性越大。,Example,某女性64岁，以“无痛性肉眼血尿1周”主诉入院。患者吸烟20年，有高血压病史10年，长期服用钙通道阻滞剂控制血压。入院后经B超、膀胱镜等检查后，发现膀胱左侧壁、三角区3枚乳头状新生物，怀疑膀胱肿瘤。在即机术前准备后，于入院后3天行经尿道膀胱肿瘤电切术，术后病理检查证实为膀胱移行细胞癌。出院前患者问：她的吸烟史和钙通道阻滞剂使用是否与膀胱癌有关？术后是否必须戒烟或改用其他降压药？,Dec 2015,提出问题： 1、吸烟是膀胱移行细胞癌的危险因素吗？ 2、使用钙通道阻滞剂是否与膀胱移行细胞癌有关联？,Dec 2015,检索相关的最佳临床研究证据： 使用相关的关键词检索PubMed和Cochorane图书馆等电子数据库，没有找到相应的系统评价和随机对照试验研究，只有两个队列研究涉及上述问题：,Dec 2015,Tripathi A, Folsom AR, Anderson KE. Risk factor for urinary bladders carcinoma in post-menopausal women. Cancer, 2002,95:2316-2323 内容简介：为了解吸烟史与绝经妇女膀胱癌的关系，该研究从1986年纳入37459名5569岁妇女，随访至1998年，共11年。吸烟人群发生膀胱癌69例，不吸烟人群发生膀胱癌42例，吸烟的相对危险度为5.49(现在吸烟）和2.10（既往吸烟）。,Dec 2015,Pahor M, Guralnik J M, Ferrucci L, et al. Calcium-channel blockade and incidence of cancer in aged populations. Lancet, 1996,348:493-497 内容简介：该研究为钙通道阻滞剂与癌症关系的队列研究。收集了美国3个地区71岁以上未患癌症的老年队列，分为服用钙通道阻滞剂和未服用钙通道阻滞剂组。随访3.7年，服用钙通道阻滞剂组451例患者中47例发生癌症。两组的癌症发病率分别为3.03%和2.17%，相对危险度为1.4。在同期杂志上，还刊出了编者按、读者来信、专家评论，开展钙通道阻滞剂与癌症关系的讨论，对该队列研究的结论，尚未取得一致意见。,Dec 2015,病因和不良反应研究证据的评价：,一、研究真实性 1、是否采用了论证强度高的研究设计方法？,设计类型 性质 可行性 论证强度 随机对照试验 前瞻性 差 队列研究 前瞻性 较好 病例对照研究 回顾性 好 横断面研究 断面 好 病例报告 前瞻/回顾 好 /-,Dec 2015,钙通道阻滞剂是否增加患癌症危险？,模拟一个随机对照试验： 在伦理委员会同意并获得病人的知情同意书后，将研究对象随机分为两组:,Dec 2015,可行性差：样本量、病程、论理学等 论证强度：最强。随机化分组保证了两组的可比性。,Dec 2015,模拟队列研究：,可行性：差（病程、样本量） 论证强度：较强。时间的先后顺序，但一些未知的混杂因素很难控制。,Dec 2015,模拟病例对照研究：,回顾性调查,回顾性调查,钙通道阻滞剂 暴露率,钙通道阻滞剂 暴露率,可行性：好，尤其是用于少见病和潜伏期较长的疾病，研究用时少，省钱省力，对患者无害。 论证强度：较差。存在回忆偏倚。如以住院病人威严就对象，存在入院率偏倚。,Dec 2015,个案报道或系列病例报告：,描述疾病的情况，根据其临床及流行病学规律提出病因假设。 可行性：好。 论证强度：没有对照，只能提供病因假设，不能确定病因，论证强度差。 如：妊娠早期服用反应停会引起胎儿海豹短肢畸形。,Dec 2015,2、试验组和对照组的暴露因素/治疗措施及结局的测量方法是否一致？,应保持疾病的诊断标准及测量结果指标的方法在两组的一致，且观测方法宜为盲法。 如队列研究中，如果观察者对服用钙通道阻滞剂的暴露组更关心，那么会更主动、更详尽随访追查是否发生膀胱癌，病人也更容易回忆起过去曾经接触的暴露因素；如为随机对照试验，观察者对试验组更关心，病人的心理暗示，会产生霍桑效应。如发生不良反应的受试对象更关注自己的病况。,Dec 2015,3、观察期是否足够长？结果是否包括了全部纳入的病例？,慢性非传染性疾病发病因素的致病效应需要较长潜伏期，要足够时间才能观察到结果的发生，观察期过短易得假阴性结果。 如吸烟与肺癌 随访过程中的失访率不应吵过总观察人数的10，一旦超过20，结果可能失去真实性。（样本量、退出的特征）,Dec 2015,4、病因学和不良反应研究因果效应的先后顺序是否合理？,危险因素或治疗措施的出现早于疾病或不良反应的发生，研究结果的真实性就高。 “钙通道阻滞剂” 肺癌 “吸烟” 肺癌,Dec 2015,5、危险因素（或治疗措施）和疾病不良反应之间有无剂量效应关系？,危险因素和疾病之间的剂量效应关系是指致病效应与有关危险因素的剂量或暴露的时间具有显著的相关性。 如吸烟量、吸烟时间长短与肺癌的发生率 血压水平与心脑血管疾病发生率,Dec 2015,单位：/10万人年,“六五”队列收缩压水平与冠心病、脑卒中发病率,中华流行病学杂志，2005,Dec 2015,6、病因学和不良反应研究结果是否符合流行病学的规律？,疾病在人群中的分布特点和消长变化，与相关因素消长变化相吻合,全国居民脂肪摄入量变化趋势,g/d,冠心病死亡变化趋势,1/10万,Dec 2015,7、病因致病和不良反应发生的因果关系是否在不同研究中的结果一致？,对某危险因素与某疾病关系的研究，如果在不同地区和时间、不同研究者和不同设计方案的研究中都获得一致结论，结果更可靠。 如吸烟与肺癌的关系： 病例对照研究 队列研究 试验研究：,Dec 2015,8、病因致病效应和不良反应发生的生物学依据是否充分？,因果关系有生物学可解释性，可增加因果联系的证据强度。 如：小树和我的成长,Dec 2015,总结：,必须满足以上8条标准的前3条，否则结果的真实性差，不能做为知道临床医疗实践的证据。 是否应用了论证强度高的研究设计方法 两组的暴露因素、结局的测量方法是否一致？是否采用盲法？ 观察期足够长，结果包括所有病例,Dec 2015,二、评价病因学和药物不良反应研究证据的临床重要性,因果相关性强度的指标：相对危险度(RR)和比值比（OR) RR：暴露组发病率与非暴露组发病率的比值，或治疗组不良反应发生率与非治疗组不良反应发生率的比值。 OR：病例组中暴露于该因素与未暴露于该因素的比值与对照组中该因素的比值。 RR或OR越高或远小于1，因果联系强度越强。 RR或OR的95可信区间范围小，则精确度高。,Dec 2015,发生一例不良反应所需治疗的患者数,NNH（number need to harm)：对患者采用某种防治措施处理，出现一例副作用需要处理的病例数。 RRI（Relative risk increase)相对危险增加率：试验中某不利结果的发生率为EERb，对照组不利结果的发生率为CERb， RRI= (EERb CERb )/ CERb 该指标反映了采用试验因素处理后，患者的不利结果增加的百分比。,Dec 2015,ARI (absolute risk inc