妊娠合并肝病.ppt

妊娠相关肝脏疾病暨乙肝母婴阻断的现状及研究进展,肝脏的生理功能（一）,1 肝脏是人体最大的消化腺，由肝组织及一系列管道系统组成，富含血管，质软，易受暴力而破裂。 2 物质代谢中枢：制造、储存、转化机体所需的几乎全部物质和能量。 3 分泌、排泄、生物合成 4 免疫器官 5 维持生命和内环境的稳定起重要作用 6 肝脏血流极为丰富，约为心排的1/4 7 主要功能：糖的分解、储存糖原； 参与蛋白质、脂肪、维生素、激素的代谢； 解毒、分泌胆汁； 吞噬、防御功能； 制造凝血因子； 调整血容量及水电解质平衡、产生热量； 胚胎期具有造血功能。,肝脏的生理功能（二）,1 肝脏的造血功能 2 肝脏在糖代谢中的作用 肝糖原的合成与分解 糖异生作用 3 肝脏在脂代谢中的作用 4 肝脏在蛋白质代谢中的作用 蛋白质的分解 蛋白质的合成 5 肝脏在维生素代谢中的作用 6 肝脏在激素代谢中的作用 7 肝脏的解毒作用 8 肝脏的分泌和排泄功能,妊娠期肝脏及肝功能的变化（一）,一：肝脏的变化：大小正常或轻度增大，但组织学检查正常，相对于妊娠期血容量及心排出量的增加，肝血流不增加反而略减少；妊晚期肝脏被子宫挤向右后方，有右上腹不适感。,妊娠期肝脏及肝功能的变化（二）,二：肝功能的变化：正常妊娠时肝功能基本正常，也可有轻微变化，分娩后迅速恢复。 1 血清酶活性：ALT、AST可在妊晚期轻度增高；碱性磷酸酶增高至孕7个月时可达非孕的2-4倍，产后2周降至正常；LDH在孕晚期也可轻度增高。 2 血清蛋白：总蛋白和白蛋白不同程度下降。 3 血清胆红素：基本正常，一般不引起黄疸。 4 凝血功能：大部分凝血因子增加，血液高凝；纤维蛋白原增加40-50%，妊娠末期可达4-5g/L；PT、APTT可轻度缩短；纤维蛋白溶酶原显著增加，优球蛋白溶解时间延长，标明妊娠期纤溶活性降低。 5 血脂：约50%的病人会增加到40-50%。 6 因增加雌激素的代谢 2/3孕妇会出现轻度的肝掌和蜘蛛痣。,肝功能检查及临床意义（一）,一 血清酶活力测定： 1 ALT肝细胞受损的重要指标，广泛存在于肝、心肌、骨骼肌、肾脏等，其活性检测对于肝炎的诊断、病情的观察、预后的评估意义较大，增高见于：肝胆疾病、心血管疾病、骨骼肌疾病、多发性肌炎、肌营养不良、某些药物和毒物。 2 AST主要分布于心肌，对于肝脏疾病而言，AST（胞浆）与ALT（线粒体）临床意义相似，但只有在肝细胞严重受损时AST才释放入血。 3 ALT/AST反应肝细胞损伤严重程度，估计预后，急性肝炎时比值1,慢性、重型肝炎、肝硬化、时1。 4 GGT 分布广以肾脏最多，主要用于肝胆疾病诊断，尤其对于肝脏肿瘤检测敏感性强但特异性差，结合AFP、AKP则诊断价值较大。,肝功能检查及临床意义（二）,5 ALP或AKP血清中此酶主要来自肝、骨骼及肠，其中骨含量最高，因此儿童高于成人；妊娠期生理性增高；肝脏及胆道阻塞性疾病时增高； 6 LDH临床意义与AST、ALT基本相同，但同工酶的检测对于某些疾病疾病鉴别诊断更有意义。LDH1心脏，LDH2、3肝、胎盘，LDH3肝、骨等。 7 CHE（血清胆碱酯酶）各种肝病时活力均降低，越低提示坏死越重，预后越差。,肝功能检查及临床意义（三）,二 血清蛋白质测定 1 总蛋白：增高见于血液浓缩，降低见于血液稀释及肝功能受损。 2 白蛋白（半衰期21d）:降低程度与肝炎的严重程度平行，主要作用是营养细胞和维持血管内渗透压。 3 前白蛋白（半衰期1d）：比白蛋白更早反应肝脏受损及严重程度。 4 球蛋白：由免疫器官产生，发生病毒感染时，免疫刺激增强，产生增加，故肝病时虽然白蛋白减少，总蛋白一般无明显改变。,肝功能检查及临床意义（四）,三 血清胆红素的测定 黄疸分：溶血性、肝细胞性、梗阻性。 溶血性黄疸总胆、间胆增高 阻塞性黄疸总胆、直胆增高 肝细胞性黄疸总胆、间胆、直胆均增高 重肝时，血清胆红素可达10倍以上。,肝功能检查及临床意义（五）,四 血清总胆汁酸测定（TBA）:肝细胞与胆汁酸的合成、分泌、摄取、加工转化均有密切关系。肝细胞损伤或胆道梗阻都会引起胆汁酸代谢障碍，肝细胞轻微损伤时，胆汁酸增高常比其他检查更为灵敏，具有早期诊断价值。且其增高程度与转氨酶、黄疸基本平行。 五 血氨测定：正常情况下，氨在肝脏转化成尿素，肝损害时氨不能从循环中清除引起血氨增高，血氨大于2倍正常值可引起精神神经障碍，常用于肝性脑病的监测。 6 AFP：其动态变化对肝癌的诊断、疗效的判定、和预后的估计有重要的意义，但妊娠、胚胎癌如睾丸癌、卵巢癌和极少数胃、胰腺、结肠直肠癌也可升高。,妊娠相关的肝脏疾病（一） HELLP综合症,（1982年由weinstein首先提出） 是妊娠期高血压疾病的一种严重并发症，以溶血、肝酶升高、血小板减少为主要临床表现，常危及母儿生命，孕产妇病死率高达24%，围生儿病死率60% 及时诊断与正确处理对改善预后意义重大。 病因、发病机制目前未明。 发病时间平均在32-34周，恶心、呕吐、右上腹或剑突下疼痛为常见症状。部分病人出现黄疸、产后大出血、消化道出血、齿龈出血、血尿。 症状出现早于实验室检查,妊娠相关的肝脏疾病（一） HELLP综合症,不一定有重度子痫前期基本特征，20%仅为高血压或轻度子痫前期，15%无高血压也无蛋白尿 多数在产前发生，产后仅占30%,但产后更易发生肺水肿、肾衰。如产后血小板减少应关注溶血及肝酶指标 HELLP诊断标准多样且不断在更新，美国Tennessee大学的Sibai提出根据实验室指标分为 完全性：外周血涂片见异型红细胞、总胆20.5umol/L、以间胆为主LDH600U/L、AST70U/L、或大于正常上限2倍、PLT100*109/L 部分性：三项指标中任1项或2项异常。 妊娠高血压患者出现恶心、呕吐、右上腹痛警惕HELLP，尽快实验室检查。,妊娠相关的肝脏疾病（一） HELLP综合症,治疗： 1 严密监测、控制妊高症：解痉、降压、利尿、扩容 2 改善凝血功能：非常重要，及时补充血制品、必要时输白蛋白、免疫球蛋白、凝血酶原复合物等。 3 PLT40*109 /L术前必需足量输注，以减少术后并发症，但血小板消耗快不必反复预防性输注。 4 激素：可减少血管内皮损伤，促进肝内回流、减少肝细胞坏死及PLT消耗，促胎肺成熟，改善HELLP预后。10mg，iv，12h1次，共2次，然后6mg，iv，6-12h1次，共2次。如果 PLT20*109 /L，则每次剂量加倍。 5 防止肝被摸下血肿破裂：危及生命的并发症，注意避免增加腹压的动作,妊娠相关的肝脏疾病（一） HELLP综合症,终止妊娠：是治疗的有效措施，指征包括32周胎肺成熟、完全性HELLP、出现并发症、胎儿窘迫。 保守治疗：期间可能出现母儿病情突然恶化及并发症，其潜在危险有：胎盘早剥、急性肾衰、肺水肿、肝被膜下出血、颅内出血、孕产妇死亡、死胎等。 终止妊娠方式：多数学者主张csc，必要时术中果断切除子宫，有利于病情康复。术后放置引流管。 麻醉选择：以PLT计数为参考， PLT75*109 /L 可选硬膜外，否则考虑全麻。,妊娠相关的肝脏疾病（一） HELLP综合症,产后HEELP： 大多数HELLP产后能很快恢复，产后迟发者高血压的控制必须更加积极，加大激素量并输PLT可缩短病程、恢复快、减少并发症。如病情72h不缓解可行血浆置换，胆红素、肌酐增高为置换指征，但置换后病情或有反复，因此不宜过早进行，且一旦并发MOD则此法效果不肯定。,妊娠相关的肝脏疾病（二） 妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）,曾命名为妊娠期复发性黄疸、特发性妊娠期黄疸，20世纪60年代后由Hammerli首次用ICP命名，以与其它胆汁淤积症区别。 主要在妊娠中、晚期出现，以皮肤瘙痒（较重）、胆汁淤积和黄疸（轻）为特征，发病率0.8-12%。 分娩后消失，再妊娠可复发，良性疾病，对母亲无严重损害，对围生儿预后不良，可引起胎儿缺氧、早产、死产。 有明显地域分布，北欧、南美个别地区高发，中国各地均见报道。,妊娠相关的肝脏疾病（二） 妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）,可能病因及机制： 雌激素增高为诱因，证据：孕期发生，生后消失；双胎高于单胎6倍；使用外源性雌激素妇女发生胆汁淤积的表现与ICP相似。 药物：孕期使用氯丙嗪、硫脲嘧啶、呋喃妥因、地西泮可发生ICP。 硒与ICP。 遗传和环境：有地域、种族（印第安人）、 家族（常染色体隐性遗传）聚集性。,妊娠相关的肝脏疾病（二） 妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）,临床特征： 1 瘙痒：自手、脚掌面开始向近端扩展，可累及面部，极少侵及及粘膜，无皮损，大多自28-32周开始，少数可早自12周。瘙痒日轻夜重，分娩后数小时至7天消失，否则考虑其他淤胆性疾病。 2 黄疸：瘙痒后1-2周约20%患者出现，伴尿色加深，仅见于巩膜，分娩后2周消失,最迟1个月。 3 消化道症状：少数出现且症状轻微。 4 失眠、疲乏。,妊娠相关的肝脏疾病（二） 妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）,诊断：（重要的是所有症状在分娩24-48消失后消失，实验室检查4-6周恢复） 1 病史：孕前无肝炎病史，经产妇既往有ICP史，有用OC后瘙痒及黄疸史，ICP家族史。 2 实验室： 血清总胆汁酸（TBA）：最敏感指标，瘙痒和ALT升高前1-2周即可增高，且可达10-100倍，产后5-8周恢复正常，与病情程度相关。 ALT、AST：80%轻至中度增高，一般低于正常值4倍。 胆红素：是ICP的重要特征之一，20-50%患者轻中度增高，总胆一般85umol/L，以直胆为主，而单纯瘙痒很少升高。 HBV检测：阴性。 凝血酶原时间延长达30%以上。 尿三胆：尿胆原、尿胆红素、尿胆素均阳性。 病理：肝脏、胎盘可见胆汁淤积。,妊娠相关的肝脏疾病（二） 妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）,对妊娠的影响： 对孕妇： 产后出血发生率为正常妊娠的2倍，CSC切口、软产道血肿发生增加，原因可能是胆盐分泌不足，脂溶性维生素K吸收减少，肝脏合成凝血因子减少。 对胎儿： 胆盐血管收缩胎盘血流灌注不足 FGR、胎儿缺氧甚至死亡。 胆酸胎儿肠蠕动增加羊水胎粪污染达21-58%，黄疸者羊水粪染增加，ICP孕妇有无黄疸与胎儿预后关系密切。 胆酸刺激宫缩、诱发PG释放、35-37周CSC终止妊娠早产13-36%。 新生儿颅内出血 不能预测的胎死宫内，6.3-13%，发生突然，无法预测，且与病情不相关。,妊娠相关的肝脏疾病（二） 妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）,治疗： 无特异性治疗，目的是缓解瘙痒、恢复肝功能、降胆酸、监测胎儿、改善妊娠结局。 轻度：适当镇静、左侧卧位增加胎盘血流、能量合剂促进肝代谢并提高胎儿对缺氧的耐受。 中重度：需药物治疗，并严密监护。 能量合剂：VC2g、VB6 200mg、ATP40mg、Co-A100U、10%GLU，gd，ivD，也可加肌苷0.4g。 苯巴比妥30-60mg,tid 考来烯胺（消胆胺）3g，2-3次/日，可阻止胆酸重新进入肠肝循环，但同时影响VK的吸收，易导致出血。 熊去氧胆酸：1-2g/d，po，服3周。降低母血胆汁酸浓度，防止在胎儿蓄积。 地塞米松12mg/d，7天。减少E及胆酸水平、促胎肺成熟 血浆或白蛋白：结合有游离的胆红素，减小胆红素进入胎体，提高绒毛腔灌注。 VK：10mg，im，分娩前使用3天。 中药：清热利湿、利胆退黄。茵陈汤、胆郁合剂。,妊娠相关的肝脏疾病（二） 妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）,产科处理： 唯有分娩才能治愈ICP 因妊晚期易发生胎儿窘迫、羊水粪染及突然死亡，应加强监护，确认胎儿成熟应尽快终止妊娠。 监测胎儿：NST比较可靠，有报道脐血流检测敏感度高于NST，其血流阻力指数（S/D、PI、RI）异常升高预示围生儿结局不良，35周前应每周1次，35周后每日1次。 动态监测胆酸水平可有效预测胎儿预后。 根据病情严重程度可在35-37周主动干预csc终止妊娠，阴道分娩会加重胎儿缺氧。 产后避孕不宜用雌激素，因可诱发ICP的发生。,妊娠相关的肝脏疾病（三） 妊娠期急性脂肪肝（AFLP）,是妊娠期特发而且致死性的严重并发症，是急性肝衰的原因之一。 20世纪80年代以前发病率1/100万，母儿病死率85%以上，近年报道发病率1/60001/10000，孕产妇病死率降到0-18%，围生儿病死率降到15-23%。 由于确切病因尚不清楚，目前还无有效的治疗方法，早诊断，及时终止妊娠并施以有力的多学科合作是取得母儿良好预后的关键。 起病急、病情凶险，如不能及早诊断常陷入窘境。 多发于妊娠晚期（32-38周），也有中妊及产后的报道。多见于初产和多胎，50%合并先兆子痫。 临床表现和实验室检查无特异性，常见有恶心、呕吐、头痛、上腹痛、黄疸、低血糖、低氯血症、凝血功能障碍、肾衰、DIC、肝性脑病。,妊娠相关的肝脏疾病（三） 妊娠期急性脂肪肝,治疗： 终止妊娠是共同治疗的唯一手段。 CSC能快速结束分娩，但凝血障碍时有一定危险，主张皮肤纵切有利于止血。 重症常同时合并高血压、低血糖、抽搐、凝血障碍、肝肾衰竭，此时需多学科参与治疗。 临床恢复需数周时间，肝组织学改变科持续数月。,妊娠相关的肝脏疾病（四） 妊娠合并病毒性肝炎（分类）,病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的肝细胞炎性坏死，临床表现主要有疲乏、食欲减退、肝大、肝功异常。 目前已确定的有五型：甲、乙、丙、丁、戊，此外还有庚型，TTV（输血传播病毒）的致病性尚无定论。 临床分类： 1 急性肝炎：急性无黄疸型急性黄疸型 2 慢性肝炎：轻度中度重度 3 重型肝炎：急性重型肝炎亚急性重型肝炎、 慢性重型肝炎 4 其它：淤胆型肝炎和肝炎肝硬化,妊娠相关的肝脏疾病（四） 妊娠合并病毒性肝炎（相互影响）,一 妊娠对各型病毒性肝炎的影响： 妊娠期甲肝：临床经过同非孕期，一般较轻，只有个别演变为重肝。1988年上海甲肝大流行150名孕妇患病无一例发展为重肝。 妊娠期乙肝：发展中国家最常见，发生在早期病变轻，发生在晚期则较重，大部分HBV无症状携带者妊期肝功无变化近个别可致病变活跃。 妊娠期丙肝：与乙肝相似，但病变更严重，尤其是妊晚期发生者，重肝及病死率（10-20%，最高达39%，非孕妇女仅1-2%，最高12%）明显增加。虽然多数HCV携带者安全度过妊娠期，但肝炎可在产后急剧加重。 妊娠期戊肝：相对症状明显，宜发生重肝，病死率（30%以上）高，且黄疸者多以HEV感染多见，恢复慢，转归差。印度有戊肝发展为重肝全部死亡的报道。,妊娠相关的肝脏疾病（四） 妊娠合并病毒性肝炎（相互影响）,二 妊娠使肝炎加重的可能原因： 1 孕期营养物质消耗多 2 孕妇新陈代谢率高，加之胎儿的代谢和解毒增加 3 孕期内分泌的变化，胎盘、卵巢、肾上腺皮质产生大量激素须在肝内代谢和灭活，并妨碍肝脏对脂肪的转运和胆汁的排泄，增加肝脏的毒性。 4 分娩的体力消耗，身体抵抗力的下降，加重肝脏病变，可诱发急重肝导致肝细胞坏死，往往在产后1-3天死亡。 5 肝炎时，凝血因子合成减少，产时产后出血，肝脏缺血坏死加重肝损害 6 分娩或手术时镇静及麻醉药大部分经肝脏代谢 7 妊娠期易于产生非特异性超敏反应 8 妊晚期肝脏血流相对不足,妊娠相关的肝脏疾病（四） 妊娠合并病毒性肝炎（相互影响）,三 妊娠对不同临床类型病毒性肝炎的影响： 1 对急性无黄疸型、轻度慢性与非孕期相似，一般较轻，仅部分病情较重但不易发展为重肝。 2 对急性黄疸型肝炎则不同，重肝和致死率均比非妊娠者明显增加。 3 妊娠合并中、重度慢性肝炎和失代偿性肝硬化临床少见，由于此类女性常有闭经、无排卵周期、性欲减退极少怀孕，一旦妊娠常导致肝炎恶化，诱发慢性重症肝炎，如果肝硬化失代偿，食道胃底静脉曲张；可由于妊娠期血容量和心排出量增加。腹压增加导致肝性脑病及食管静脉曲张破裂出血。,妊娠相关的肝脏疾病（四） 妊娠合并病毒性肝炎（相互影响）,四 病毒性肝炎对妊娠的影响： 1 对孕妇的影响： 增加妊娠、分娩期并发症，孕早期可致早孕反应严重，晚期可使妊高症、水肿、肾炎、等的发生率增加（肝脏对醛固酮的灭活能力下降），产前出血、妊娠期糖耐量异常、糖尿病发生率增高（HBsAg阳性是RDM的独立危险因素） HCV-Ab阳性孕妇胆汁淤积发生率高于阴性孕妇。 凝血因子减少，产后出血、DIC、死亡率增加。 2 对胎儿的影响： 孕早期患肝炎胎儿畸形发生率增加2倍（有研究与Town发病关系密切），流产、早产、死胎、死产、胎窘、新生儿窒息、新生儿死亡均较正常孕妇高。另外由于HBV的母婴传播，有研究显示HBeAg阳性的携带者分娩的婴儿60-90%科成为慢性乙肝感染者。,妊娠相关的肝脏疾病（四） 妊娠合并病毒性肝炎（母婴传播）,五：母婴传播：包括宫内、产时、产后、生殖细胞传播四种类型。 妊娠合并肝炎患者，新生儿可以通过垂直传播被感染，尤以乙肝危害最大，不同地区报道的传播比例不同。 东南亚地区每年新发病例中35-45%由母婴传播 北美和欧洲较少 我国乙肝母婴传播率在40%以上 垂直传播与孕妇感染HBV时间有关,妊娠相关的肝脏疾病（四） 妊娠合并病毒性肝炎（母婴传播）,宫内传播：一般5-10%，方式：通过损伤的胎盘，母血直接进入胎儿循环母亲的感染状态（与DNA高水平复制、HBsAg滴度、HBeAg阳性成正比）与病毒变异PBMC HBV感染（病毒通过蜕膜细胞到绒毛毛细血管内皮细胞之间的细胞传递引起胎儿感染）其它包括孕中期性行为、胎儿吞食羊水、羊穿、过期妊娠 产时传播：仍为主要传播途径，占40-50%，出生时脐血HBsAg阴性，三个月内转为阳性，可能为产时感染，这与肝炎的潜伏期吻合。孕妇分娩时若处于病毒复制期即使没有肝炎表现也可传播给后代。 影响因素：HBsAg滴度、孕妇e-Ag阳性、高水平HBV-DNA、产程长（超过9小时感染率增高）。,妊娠相关的肝脏疾病（四） 妊娠合并病毒性肝炎（母婴传播）,产后传播：与母乳、母亲唾液有关，调查显示:“大三阳”的产妇乳汁中HBV-DNA阳性率100%。 生殖细胞传播：,妊娠相关的肝脏疾病（四） 妊娠合并病毒性肝炎（母婴传播）,丙型肝炎： 可在母婴之间垂直传播，但传播率远比HBV低，因为HCV在血液中浓度很低（约为5%）。其传播风险与妊娠时期有关，孕中期患急性乙肝未见有围生期传播，孕晚期患病约2/3发生母婴传播，其次孕妇静脉注射毒品或合并HIV感染以及HCV-RNA阳性、HCV病毒量也是传播的危险因素，一般新生儿仅转氨酶升高无其它表现，约1/3以后可发展为慢性肝炎、肝硬化、原发肝癌。,妊娠相关的肝脏疾病（四） 妊娠合并病毒性肝炎（母婴传播）,其他肝炎病毒的母婴传播： HDV可与HBV同时或重叠感染，其传播方式基本相同但传播相对少见。 HEV可经胎盘传播导致新生儿急性肝炎，也可在产时或产后母儿之间密切接触通过粪-口传播。 TTV（输血传播病毒）可经胎盘或产后传播，被感染的新生儿一般不会发展为严重肝炎或急性重症肝炎。,妊娠相关的肝脏疾病（四）,乙肝母婴阻断的现状及研究进展,我国的流行,Epidemic situation,WHO的数据显示：,全球约20亿人曾感染过HBV，3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝癌。,现状,一般人群的携带率为7.18%；5岁以下携带率为0.96%。我国现有的慢性HBV感染者约9300万。 -慢性乙型肝炎防治（2010版）,近年来关于乙肝的社会新闻,关爱乙肝患者,任重道远,意义重大,阻断母婴垂直传播,Care of patients with HBV,美国阻断HBV母婴传播的现状,母亲为HBsAg阳性者，仅有62.1%的新生儿在出生后12小时内给予了乙肝免疫球蛋白+乙肝疫苗。,对于孕期没有检查HBsAg的妇女，新生儿乙肝疫苗的接种率仅为52.4%。,Willis BC, Wortley P, Wang SA, et al. Gaps in hospital policies and practices to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus. Pediatrics. 2010; 125(4): 704-711.,我国阻断HBV母婴传播的现状,在乙肝疫苗推广后的20年 ，江苏省妊娠女性的HBV感染率约为6.71% (6.60%-6.97%)，上海市抽样调查15岁以下的儿童感染率约为2.5% 。(2008年）,自武汉的数据显示，在孕妇给予被动免疫、剖宫产终止妊娠、人工喂养及新生儿被动免疫+主动免疫等方法的综合努力后，阻断失败率仍为6.7%（与单纯新生儿被动免疫+主动免疫的阻断效率相近） 。,其他数据,2009年城市地区传染病的死亡率6.3