移植与多发性骨髓瘤.ppt

移植与多发性骨髓瘤,多发性骨髓瘤的治疗,1960 1970 1980 1990 2000,马法兰 MP 首次报道大剂量 Tt 1983 VAD 1984 ASCTCC 1996 沙利度胺 1999 双次 ASCT 单次 2003 万珂 2004, Lenalidomide 2005,传统治疗,移植,新药移植,中山大學 附属第一医院,Myeloma Trialists Collaborative Group. J Clin Oncol. 1998;16;12:3832,Years,MP VBMCP VMCP VBAP ABCM MOCCA,1,2,3,4,5,27 Randomized Trials; 6633 patients,传统化疗疗效,CC的CR率10，OS:33mons,中山大學 附属第一医院,MM干细胞移植方法,单次自体骨髓外周血造血干细胞移植 双次自体骨髓外周血造血干细胞移植 单次外周血造血干细胞移植序贯非清髓异基因干细胞移植 异基因干细胞移植,中山大學 附属第一医院,比较双次和单次移植的5个随机对照试验结果,2010年后无新的研究报告,中山大學 附属第一医院,Study Schema of BMT CTN 0102 trial,David G. Maloney 2011,Patients were classified as having standard risk disease if their serum -2 microglobulin was 40 mg/L,中山大學 附属第一医院,PFS and OS for standard risk patients,中山大學 附属第一医院,PFS and OS for high risk patients,中山大學 附属第一医院,异基因移植的发展概况,Bruno B, et al. Medit J Hemat Infect Dis 2010; 2(2),中山大學 附属第一医院,Bruno B, et al. Medit J Hemat Infect Dis 2010; 2(2),中山大學 附属第一医院,自体移植优于传统化疗,9个RCT共纳入2411例NDMM患者的Meta 分析显示单次自体移植的PFS 优于传统化疗,中山大學 附属第一医院,MM一直以来是欧美进行自体移植最多的血液病,NHL,Hodgkin disease,MDS/MPD,Aplastic Anemia,Other Cancer,中山大學 附属第一医院,自体骨髓外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题,1.自体造血干细胞来源（骨髓 vs. 外周血）对长生存有影响吗？ 2.移植前疗效与移植后疗效的关系？移植后VGPR以上疗效PFS、OS相似吗？新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用？ 3.移植后的巩固、维持治疗的必要性？ 4.早期vs晚期移植？ 5.肾功能不全在新药+移植年代是否仍然为独立的预后不良因素？,中山大學 附属第一医院,自体骨髓 vs.外周血造血干细胞移植 传统治疗时代两者长生存无差异,Harousseau et al. Blood. 1995;3077-3085,Data form IFM, 1984-1991,中山大學 附属第一医院,自体骨髓 vs. 外周血造血干细胞移植 传统治疗时代两者长生存无差异,Data form UK, 1989-1995,N Raje, et al. BJH. 1997;1684-1689,中山大學 附属第一医院,在新药时代，自体造血干细胞来源（骨髓 vs. 外周血）对长生存有影响吗,中山大學 附属第一医院,骨髓移植 vs.外周血移植-近期疗效,资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）,中山大學 附属第一医院,骨髓移植 vs.外周血移植长期疗效,骨髓：NR 外周血：NR P=0.485,骨髓：NR 外周血：30.63m P=0.022,OS,PFS,资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）,中山大學 附属第一医院,NDMM, R/RMM eligible for ASCT,Induction: Bortezomib based regimens for2-4 cycles,HD-CTX+G-CSF mobilization,PBSCT,PBSC collection,BMT,Mel 200mg/m2,Hematologic Recovery,Thal 200mg QN Maintenance,Stem Cell reinfusion,Mel 200mg/m2,Schema,中山大學 附属第一医院,小结1,传统治疗时代，自体骨髓移植与外周血造血干细胞移植的预后无差异 我们中心的数据表明，新药诱导序贯自体骨髓移植PFS优于外周血造血干细胞移植 可能的机制探讨： - 大剂量CTX是否有利于MM细胞归巢？ - G-CSF动员骨髓瘤干细胞? - 免疫细胞对移植后MM进展的影响？ - 骨髓间质细胞对MM长生存的影响？,中山大學 附属第一医院,自体骨髓外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题,1.自体造血干细胞来源（骨髓 vs. 外周血）对长生存有影响吗？ 2.移植前疗效与移植后疗效的关系？移植后VGPR以上疗效PFS、OS相似吗？新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用？ 3.移植后的巩固、维持治疗的必要性？ 4.早期vs晚期移植？ 5.肾功能不全在新药+移植年代是否仍然为独立的预后不良因素？,中山大學 附属第一医院,10,20,30,% CR,VAD,5%,自体移植 ASCT,30-40%,VAD诱导治疗自体移植的CR率,中山大學 附属第一医院,含新药的移植前诱导方案,中山大學 附属第一医院,移植前疗效对移植后疗效的影响,RR=0.788，P10-4,资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）,中山大學 附属第一医院,移植后疗效对生存的影响,CR：NR nCR：NR PR：61.6m MR：29.9m P=0.005,CR：NR nCR：42.3m PR：20.7m MR：8.6m P=0.012,OS,PFS,资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）,中山大學 附属第一医院,VD方案诱导后续移植VS.继续原方案对MM患者长期疗效观察,李娟中华内科杂志2012,51(4)期,中山大學 附属第一医院,不同治疗策略的PFS,中山大學 附属第一医院,不同治疗策略的总体生存,中山大學 附属第一医院,目前无任何数据支持长期新药维持治疗优于移植!,小结2,移植前疗效好的MM患者移植后可获得较高的CR 移植后PR. nCR.CR不同缓解水平对病人PFS.OS有影响 新药年代自体造血干细胞移植仍然是年轻MM的主要治疗方法,中山大學 附属第一医院,自体骨髓外周血造血干细胞移植 目前尚存在的几个临床问题,1.自体造血干细胞来源（骨髓 vs. 外周血）对长生存有影响吗？ 2.移植前疗效与移植后疗效的关系？移植后VGPR以上疗效PFS、OS相似吗？新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用？ 3.移植后的巩固、维持治疗的必要性？ 4.早期vs晚期移植？ 5.肾功能不全在新药+移植年代是否仍然为独立的预后不良因素？,中山大學 附属第一医院,时间（年）,适合移植患者的治疗,诱导-/+ASCT,巩固,维持,PR VGPR CR sCR mR,中山大學 附属第一医院,VRD诱导-ASCT-VRD巩固-来那度胺维持 IFM 2008 II期研究,Courtesy of Muriel Roussel,Roussel et al. ASH 2011 (Abstract 1872), poster presentation,中山大學 附属第一医院,VRD诱导-ASCT-VRD巩固-来那度胺维持 IFM 2008 II期研究,缓解率的改善： 巩固治疗: 患者缓解率改善 (P0.05),Roussel et al. ASH 2011 (Abstract 1872), poster presentation,中山大學 附属第一医院,巩固治疗,2例行移植后巩固治疗 1例在1疗程PAD巩固治疗后由nCRCR 1例在2疗程PAD巩固治疗后由PDCR,资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）,中山大學 附属第一医院,维持治疗对生存的影响,有维持治疗：NR 无维持治疗：28.9m P10-7,有维持治疗：40.5m 无维持治疗：20.7m P=0.01,OS,PFS,资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）,中山大學 附属第一医院,小结3,自体移植后的维持治疗可延长PFS和或OS 巩固治疗的作用有待进一步临床研究,中山大學 附属第一医院,自体骨髓外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题,1.自体造血干细胞来源（骨髓 vs. 外周血）对长生存有影响吗？ 2.移植前疗效与移植后疗效的关系？移植后VGPR以上疗效PFS、OS相似吗？新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用？ 3.移植后的巩固、维持治疗的必要性？ 4.早期vs晚期移植？ 5.肾功能不全在新药+移植年代是否仍然为独立的预后不良因素？,中山大學 附属第一医院,含新药方案诱导治疗疗效 已明显提高ASCT的作用和时机？,中山大學 附属第一医院,在Imid-based 诱导治疗中 早期vs晚期ASCT的作用比较,回顾性研究 N=290 诱导：TD or RD 早期ASCT：诊断12月内(n=173) ；晚期ASCT：诊断时间大于12月(n=112) 结果：4年OS两组均为78%，但TTP在早期20月：晚期16月,Kumar et al, Cancer，2011,中山大學 附属第一医院,含硼替佐米的诱导化疗序贯ASCT治疗多发性骨髓瘤的时机选择：早期移植 or 晚期移植,Chin J Cancer Res,2013,25(2):166-174 中山大学附属第一医院血液科,中山大學 附属第一医院,结果疗效,# Newly diagnosed VS. relapsed/refractory, P0.05,中山大學 附属第一医院,结果干细胞采集,# P0.05 vs newly diagnosed and R/R without exposure to alkylating agent * P0.05 vs newly diagnosed and R/R without exposure to alkylating agent,中山大學 附属第一医院,结果造血重建,# P0.05 vs newly diagnosed and R/R without exposure to alkylating agent * P0.05 vs newly diagnosed and R/R without exposure to alkylating agent,中山大學 附属第一医院,结果：OS,P=0.522,中山大學 附属第一医院,结果：PFS,46,P=0.005,中山大學 附属第一医院,结果：PFS的影响因素,47,接受移植的时机、不同M蛋白类型、ISS分期均是影响PFS的独立因素,中山大學 附属第一医院,我们的结论,接受早期移植患者的OS和晚期移植患者的OS无差别 接受早期移植患者的PFS明显长于晚期移植患者 多因素分析显示移植时机的选择是影响PFS的独立因素,中山大學 附属第一医院,目前能否区分出哪些患者可晚期ASCT？NOT YET,IFM2009Study：ISS. FISH.GEP.CGH危险度分析方法 msMART-off-study:,中山大學 附属第一医院,IFM/DFCI 2009 Study Newly Diagnosed MM Pts (SCT candidates),Randomize,RVD 3,CY (3g/m2) MOBILIZATION Goal: 5104 cells/kg,Melphalan 200mg/m2+ASCT,RVD2,Revlimid,PET-CT/MRI/MRD evaluation,PET-CT/MRI/MRD evaluation,Stratification ISS, FISH Systematic GEP,CGH Risk-adapted strategy,RVD 3,CY (3g/m2) MOBILIZATION Goal: 5104 cells/kg,RVD 5,Revlimid,PET-CT/MRI/MRD evaluation,SCT at relapse MEL 200mg/m2 if 65 yrs， 65 yrs 140mg/m2,中山大學 附属第一医院,mSMART-Off-Study Transplant Eligible,Dispenzieri et al. Mayo Clin proc 2007;82-323-341;Kumar er al. Mayo Clin proc 2009 84:1095-1110 v9 Revised and updated:Jun 2011,中山大學 附属第一医院,小结4,晚期移植： 增加复发和耐药的机会 肾功能衰竭PS 相关死亡率 早期：晚期移植符合条件90%：75%,早期移植： 自体移植相关死亡率小于2% 费用早期比晚期少 OS:早期移植与晚期相当 PFS:早期移植优于晚期 预后差早期优于晚期,早期移植仍是大部分适合移植MM病人的首选,中山大學 附属第一医院,自体骨髓外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题,1.自体造血干细胞来源（骨髓 vs. 外周血）对长生存有影响吗？ 2.移植前疗效与移植后疗效的关系？移植后VGPR以上疗效PFS、OS相似吗？新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用？ 3.移植后的巩固、维持治疗的必要性？ 4.早期vs晚期移植？ 5.肾功能不全在新药+移植年代是否仍然为独立的预后不良因素？,中山大學 附属第一医院,肾功能不全与预后的关系,西班牙423例MM患者，94例(22.3%)伴有RI,Blad J, Arch Intern Med. 1998