糖尿病及降糖药物ppt医学课件

糖尿病及降糖药物 糖尿病分型： 四种类型 1 型 5% 细胞破坏 2 型 90% 胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足 特异型 23% 继发性 妊娠期 2% 妊娠中发生 脂毒性与糖毒性作用环节 肝糖输出 和 周边组织利 用糖能力 胰岛素分泌功能不全 胰岛素分泌 细胞功能损伤 胰岛素抵抗作用 组织对胰岛素反应 高血糖 血症 糖毒性 高胰岛素血症 脂毒性 2型糖尿病的发病机理 胰 岛 素 分 泌 减 少 肝 糖 生 成 增 加 肝 脏 高 血 糖 症 葡 萄 糖 摄 取 减 少 肌 肉 I) 3rd 1994 胰 腺 2型糖尿病的发病及发展 : 确诊： 三条标准 空腹血糖 重复一次 餐后血糖 重复一次 2小时血糖 调节异常（ 糖尿病前期（ 空腹血糖异常（ 糖耐量减低（ 2h 血糖 1 评估病情： A 糖化血红蛋白（ 6% 糖化白蛋白（果糖胺 280 胰岛素抵抗和心血管危险性 遗传 肥胖 老年 运动 ，久坐 胰岛素抵抗 高胰岛素血症 血糖 平滑肌细胞 脂蛋白合成 肾上腺活性 留 潴留 2型糖尿病 脂蛋白血症 粥样硬化 高血压 998； 2： 110 危险因素和并发症 微血管病变 眼睛 肾脏 神经 大血管病变 缺血性心脏病 中风 周围血管病变 足 高血糖 高血压 血脂异常 凝血功能障碍 吸烟 治疗： 血糖目标水平 一般人群 70岁者 空腹血糖 餐后血糖 糖化血红蛋白 治疗： 其他目标水平 血压 130/80 体重指数 25 总胆固醇 国际糖尿病联盟的代谢综合症定义 危险因子 腹型肥胖 * 男 女 甘油三酯 女 血压 空腹血糖 判定水平 腰围 90 80 150 mg/.7 ) * 乳酸水平 5、血 乏力肌痛、呼吸困难、嗜睡、非特异性腹部不适 体温不升、低血压、顽固性心动过缓 乳 酸 酸 中 毒 禁 忌 症 - 肾功能不全 : 血清肌酐水平高于 (男 ) 或 (女 ) - 急、慢性代谢性酸中毒 (包括酮症酸中毒 ) - 慢性心功能不全 - 对盐酸二甲双胍过敏 - 行肠外碘化造影剂的放射学检查 注 意 - 肝功能不全者慎用 - 避免饮酒 - 监测肾功能 (肌酐清除率 ) - 不推荐在孕妇使用 格 华 止 使 用 注 意 事 项 轻中度尤其是肥胖型 2 型糖尿病首选 磺脲类药物效果不理想 , 可联用 1 型糖尿病患者使用胰岛素血糖波动大者 , 可联用 对糖耐量异常者可防止其发展成糖尿病 (非说明书适应症 ) 减少大血管病变的危险性 小剂量开始，逐渐 (4周 )增至较高水平 (1000 2000 ) 格华止适应症和临床应用 格华止特点 格华止作用于胰岛素受体后过程 ， 提高胰岛素靶细胞对胰岛素的反应 格华止可降低糖代谢异常患者的餐后血糖和空腹血糖 格华止可以调节胰岛素抵抗 /糖尿病患者的脂代谢紊乱 ，减轻体重 格华止有效剂量应在 500 2550 ， 必要时可达 2500 格华止乳酸性酸中毒罕见 ， 主要与肾功能有关 。 任何可能降低肾清除的状态 ， 不应使用格华止 。 临床研究 临床终点和替代终点 临床终点：以病人生存时间或直接威胁生命的严重疾病 (如心肌梗死 、 脑卒中)发生为研究目的 替代终点：以某些可以预测病人生命危险性的临床指标 (如血糖下降程度 ， 血脂改善 ， 尿蛋白 ， 脑血流量等 ） 为研究评价指标 重大的格华止临床研究 以糖尿病患者为研究对象 ， 考察抗糖尿病药物或其他有关药物对病人生存时间或直接威胁生命的严重疾病 (如心肌梗死 、 脑卒中 )的作用 以糖代谢异常 ， 但尚未能诊断糖尿病的病人为研究对象 ， 考察对各种干预人体代谢过程的方法和药物对糖尿病发生发展以及其他临床终点或危险因素的影响 。 国前瞻性糖尿病研究 by 4th 01998 第一项表明可以在多种族高危（ 群 中预防 2型糖尿病发生的大规模临床试验 由权威的美国糖尿病、消化和肾病研究 院 (头 全美 27个临床研究中心参与 格华止第二个里程碑意义的研究 N 002; 346: 393 分组： 第 1组： 改变生活方式，（低脂，锻炼 150分钟 /周 体重 7。 第 2组： 格华止治疗（ 850天两次） 第 3组： 对照组，应用安慰剂药片 第 4组： 接受标准饮食、运动与曲格列酮治疗 格华止第二个里程碑意义的研究 N 002; 346: 393 1 2 3 4 0 10 20 30 40 安慰剂 (n=1082) 二甲双胍 (n=1073, P慰剂 ) 糖尿病累积发生率(%) 危险性下降 二甲双胍： 31% 生活方式改变： 58% 强化生活方式改变 (n=1079, P慰剂 ) N 002; 346: 39344% 31% 11% 5 44 n = 1000 45 59 n = 586 60 n = 648 转为2型糖尿病患者数(人数/1000人) 安慰剂 格华止 6 12 8 4 0 华止更有利于预防中青年 2 002; 346: 3936 12 8 4 0 2 30 n = 1045 30 35 n = 955 35 n = 1149 转为2型糖尿病患者数(人数/1000人) 安慰剂 格华止 华止更有利于预防超重 2 002; 346: 393格华止停用后的疗效 0 20 40 60 80 无糖尿病 糖尿病 无糖尿病 糖尿病 停药前 停药后 格华止 安慰剂 95% P 停药前 停药后 003;26:977 论 两种干预手段的耐受性与安全性均良好。 两种干预手段对所有种族、无论男女均有效。 强化生活方式能降低糖尿病发生危险达 58%, 格华止能降低糖尿病发生危险达 31%. 格华止更适用于超重 及 青、中年 格华止预防 2型糖尿病发生的疗效稳定，可靠 N 002; 346: 393003;26:977 “ 将糖尿病发病每向后延缓 1年，意味着多得到了 1年无痛苦、无残疾的生活，并且无需因此而增加医疗支出， 型糖尿病高发的目标迈出了重大的一步” 国家糖尿病、消化和肾病研究所 (任 格华止第二个里程碑意义的研究 竞争销售 针对拜唐苹 格华止 格华止 拜糖苹 降糖 全面降糖 主要降餐后血糖 改善 能 不能 大血管保护 有 无 体重 维持或减轻 不改变 循证医学证据 超重、肥胖 一线 三线 非超重、肥胖 一线 一线 价格 脲类和 格列奈类 二甲双胍 列酮类 ) 药理作用 作用机理 促进胰岛素分泌 抑制胰腺 细胞 +通道 减少肝脏糖异生 , 增加肌肉对胰岛素敏感性 不明确，可能是 加肌肉对胰岛素敏感性，减少肝脏糖异生 激动 抑制胃肠道吸收碳水化合物 抑制小肠 mg/6070 6070 3540* 2030 %) 高或无作用 下降 下降或无作用 A 轻度增加 升高 C 降 升高或无作用 重 增加 * 下降 升高 血清胰岛素 增加 显著下降 显著下降 无作用 不良反应 低血糖 * 胃肠道反应，乳酸性酸中毒 水肿 , 肝毒性 * 胃肠道功能紊乱，肝毒性 1999;131:281 近期研究表明匹格列酮对 (J 2000; 88:1637) *格列奈类增加体重和低血糖作用较弱或无 *肝毒性主要为曲格列酮，罗格列酮和匹格列酮较少 拜唐苹联合用药的顺应性极差 拜唐苹胃肠道副反应的发生率达 40 在 1%和 61% 因胃肠道不良反应而退出治疗的比例高 从 到 1 荟萃分析： 阿卡波糖是否 真正 降低 2型糖尿病患者的终点事件危险？ 对使用阿卡波糖治疗 2型糖尿病患者的 7 项随机对照试验进行荟萃分析 采用 主要终点： 1）心血管事件的发病率和死亡 率 2）代谢指标：血糖、胰岛素和血脂 3）不良反应 et . 2004 5(1):10 阿卡波糖对 2型糖尿病患者 心血管事件的影响 例风险模型 一心血管事件 心血管死亡 卒中 /脑血管意外 外周血管病变 心衰 血管再通术 心肌梗死 心绞痛 P 值 95% 可信区间 危险系数 心血管事件 et . 2004 5(1):10 阿卡波糖是否 真的 降低糖尿病相关终点事件 景（一） 不同糖尿病治疗指南对阿法糖苷酶抑制剂（ 重要性并未达成一致 荷兰糖尿病治疗指南和英国皇家全科医师学会： 建议只有当其它降糖药物有禁忌症时，才使用 提供相应的文献支持 欧洲糖尿病治疗指南和美国糖尿病协会： 推荐 未提供相应的文献支持 A, et 2005;28(1):154 型糖尿病患者的心肌梗死危险 对至少历时 12周、使用 1项随机、双盲、对照试验进行荟萃分析 采用 1项研究结果进行系统评价和定量统计合并 主要终点： 1）糖尿病相关终点事件的发病率和死亡 率2）代谢指标：血糖、胰岛素和血脂 3）不良反应 A, et 2005;28(1):1540 . 9 100 . 20 . 40 . 60 . 811 . 2糖尿病相关终点事件 微血管病变相对危险度P NS 慰剂 糖尿病相关终点事件包括心肌梗死、心绞痛、中风、截肢、失明和肾衰 阿卡波糖对 2型糖尿病患者终点事件的 发生率和死亡率无影响 R, et 1999;22(6):960 阿卡波糖用量超过 50 降糖效果无改变 - 0 . 9- 0 . 7 6 - 0 . 7 7- 0 . 7 8 . 8- 0 . 6- 0 . 4- 0 . 20糖化血红蛋白降低幅度（）阿卡波糖用量（ 50000000an A, et 2005;28(1):154卡波糖的不良反应具有剂量依赖性 1 . 9 54 . 1 26 . 9 78 . 3 10123456789不良反应 50000000an A, et 2005;28(1):154卡波糖对 2型糖尿病患者的血脂水平 无影响 血脂种类 药物影响 甘油三酯 降低 l P 胆固醇 影响 无影响 影响 A, et 2005;28(1):154论 阿卡波糖不能降低 2型糖尿病患者终点事件的发生率和死亡率 阿卡波糖不能改善 2型糖尿病患者的血脂异常 阿卡波糖用量超过 50疗效无改变，不良反应明显增多 A, et 2005;28(1):154选试验 41项 联合检索权威的生物医学文献数据库 7项 包括医药公司内部资料 试验方法 单药和联用 其它降糖 药 单药治疗 调查偏倚 发表偏倚 无 有 有 无 混杂偏倚 有 无 A, et 2005;28(1):154 et . 2004 5(1):10 药物 胰岛素分泌 肝糖输出 外周糖摄取 磺酰脲类 二甲双胍 罗格列酮 胰岛素 2001, 24(格华止是唯一被证实减少大血管并发症的口服降糖药 心血管保护作用 循证医学证据 格华止 4 有 独立于降糖 糖苷酶抑制剂 不确定 格列酮类 磺脲类 无 待研究 无 格列奈类 待研究 无 口服降糖药 3 共 9个国家 40个研究中心参与 评价拜唐苹对 型糖尿病的延缓或预防作用 阿卡波糖在不同年龄的 型糖尿病进展危险程度比较 格华止对中青年 包括白人、非洲裔美国人、西班牙人、美洲印第安人和亚洲人 不同人群 格华止干预 阿卡波糖干预 减少 细胞功能衰竭的影响 格华止对 格华止，有效增加胰岛素敏感性 to or as a in is be as an to in a to to as an to a to a is to of a as a a of 球 2型糖尿病指南（ 2005） 2005） 超重和肥胖 2型糖尿病患者的药物治疗 2005）： 非肥胖 2型糖尿病患者的药物治疗 竞争销售 针对文迪雅 (罗格列酮 ) 格华止 格华止 文迪雅 降糖 全面降糖 降糖效果弱 对餐后血糖无影响 大血管保护证据 充分 不充分 体重 维持或减轻 增加 循证医学证据 超重、肥胖 一线 三线 不良反应 胃肠道不良反应 肝毒性 、水肿、心衰等 脲类和 格列奈类 二甲双胍 列酮类 ) 药理作用 作用机理 促进胰岛素分泌 抑制胰腺 细胞 +通道 减少肝脏糖异生 , 增加肌肉对胰岛素敏感性 不明确，可能是 加肌肉对胰岛素敏感性，减少肝脏糖异生 激动 抑制胃肠道吸收碳水化合物 抑制小肠 mg/6070 6070 3540* 2030 %) 高或无作用 下降 下降或无作用 A 轻度增加 升高 C 降 升高或无作用 重 增加 * 下降 升高 血清胰岛素 增加 显著下降 显著下降 无作用 不良反应 低血糖 * 胃肠道反应，乳酸性酸中毒 水肿 , 肝毒性 * 胃肠道功能紊乱，肝毒性 1999;131:281 近期研究表明匹格列酮对 (J 2000; 88:1637) *格列奈类增加体重和低血糖作用较弱或无 *肝毒性主要为曲格列酮，罗格列酮和匹格列酮较少 罗格列酮作用局限 罗格列酮为胰岛素增敏剂 罗格列酮只局限性地增加脂肪组织对糖的利用 罗格列酮降糖机制有限 ,不能抑制肝糖输出 , 不刺激胰岛素分泌 ,降糖作用有限 文迪雅降糖作用差 mg/6098%) mg/903 -L et 994; 121: 928J. 996; 16: 327J et 997; 103: 491on 脲类 /瑞格列奈 二甲双胍 胰岛素增敏剂 (药物剂量不同而不同 ) 2000 文迪雅 30 10 0 吡格列酮 罗格列酮 二甲双胍 20 30 999;48():迪雅副反应令人担忧 全身性水肿 水钠储留、导致心衰 可能发生在任何服药的患者，包括健康志愿者 文迪雅副反应令