HER2阳性乳腺癌的治疗.ppt

1,HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 济医附院内一科病区 山长平,2,HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,HER2检测和结果判定的意义 HER2阳性复发转移乳腺癌治疗 HER2阳性乳腺癌辅助治疗 HER2阳性乳腺癌新辅助治疗 曲妥珠单抗心脏毒性防治原则,3,HER-2检测和结果判定的意义,1.HER-2是乳腺癌重要的预后指标, 和预测靶向HER-2药物疗效的指标,2.靶向HER2药物治疗适应症 是HER2阳性乳腺癌,HER-2：human epidermal receptor 2， 人表皮生长因子受体 2,4,HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,HER2检测和结果判定的意义 HER2阳性复发转移乳腺癌治疗 HER2阳性乳腺癌新辅助治疗 HER2阳性乳腺癌辅助治疗 曲妥珠单抗心脏毒性防治原则,5,HER-2阳性复发转移乳腺癌 解救治疗基本原则(1),HER-2阳性晚期复发转移乳腺癌， 治疗应该首选包含曲妥珠单抗的治疗， 其他内容按常规要求选择 要充分考虑患者肿瘤组织激素受体状况、 既往(新)辅助治疗用药情况、 目前肿瘤负荷和患者一般情况。,6,Baselga J,et al.Semin Oncol.1999;26(4 Suppl 12):78-83 Baselga J,et al.Eur J Cancer. 2001;37 Suppl 1:18-24 Vogel CL,et al.Oncology.2001;61Suppl 2:37-42 Baselga J,et al.J Clin Oncol. 2005 1;23(10):2162-71,曲妥珠单抗单药化疗失败晚期病人新希望,7,曲妥珠单抗联合化疗作为一线治疗 进一步延长MBC生存,中位生存（月）,IHC, 免疫组化; P, 紫杉醇； H, 赫赛汀; D, 多西他赛l; Carbo, 卡铂,H0648g (IHC 3+),M77001,BCIRG 007,US Oncology (IHC 3+),Smith et al 2001; Marty et al 2005 Robert et al 2006; Pegram et al 2007,8,时间 (月),H0648g: 赫赛汀一线联合紫杉醇生存优势显著,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,时间 (月),0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50,18月,25月,生 存 概 率,延长 时间 +40%,7个月,生存期,Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;78392,曲妥珠单抗+ 紫杉醇 92例,紫杉醇 单药96例,9,M77001: 曲妥珠单抗一线联合多西紫杉醇 延长患者总生存期,Extra et al. Eur J Cancer. 2004;2:125.,1.0,生 存 概 率,36,P = 0.0325,+ 8.5 个月,22.7月,31.2月,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,33,30,27,24,21,18,15,12,9,6,3,0,时间 (月),曲妥珠单抗+ 多西紫杉醇 92例,多西紫杉醇 单药94例,10,蒽环类失败的HER2阳性复发转移乳腺癌， 首选赫赛汀联合紫杉醇 或赫赛汀联合多西紫杉醇 作为一线方案。 赫赛汀联合紫杉醇加卡铂比赫赛汀联合紫杉醇更好 赫赛汀联合多西紫杉醇加卡培他滨， 比赫赛汀联合多西紫杉醇疗效更好,HER-2阳性复发转移乳腺癌 治疗基本原则 (2),11,Wardley AM,et al. J Clin Oncol. 2010 Feb 20;28(6):976-83,赫赛汀联合多西紫杉醇加卡培他滨 一线治疗比两药方案可显著延长PFS,赫赛汀联合多西紫杉醇,赫赛汀联合多西紫杉醇 加卡培他滨,(PFS指疾病进展事件或死亡),12,HTX方案一线治疗显著延长患者TTP,Wardley AM,et al. J Clin Oncol. 2010 Feb 20;28(6):976-83,赫赛汀联合多西紫杉醇 加卡培他滨,赫赛汀联合多西紫杉醇,(TTP仅指疾病进展),13,赫赛汀联合紫杉醇加卡铂， ORR 和 PFS显著优势, Median progression-free survival for patients with an immunohistochemistry (IHC) staining score of 3+; *Overall survival for IHC 3+ patients.,Robert N,et al. J Clin Oncol. 2006 Jun 20;24(18):2786-92,14,辅助治疗【TCH】比AC至T好。,15,紫杉类化疗药物治疗失败的HER-2 阳性乳腺癌，曲妥珠单抗可以联合长春瑞滨、铂类、卡培他滨、吉西他滨等其他化疗药物。,HER-2阳性复发转移乳腺癌 治疗基本原则(3),曲妥珠单抗联合其他化疗: 长春瑞滨: 68% RR (Burstein H, JCO 2003) 吉西他滨: 64% RR (Brufsky A, SABC 2004) 卡培他滨: 77% RR (Xu, SABC 2004),16,HER2阳性、 同时ER和/或PR阳性的复发转移乳腺癌， 赫赛汀可以联合 芳香化酶抑制剂治疗,HER-2阳性复发转移乳腺癌 治疗基本原则 (4),17,Wilcoxon 检验较 log-rank 检验 更注重早期时点,总 生 存 率,月,11.3月,95% CI,22.8, 42.4 7.6, 38.1,Wilcoxon p 值*,0.048,中位 OS (月),28.5 17.2,发生事件,58 20,An + H (n=103) An (n=31) ,TanDEM： 赫赛汀联合阿那曲唑显著延长OS,Kaufman et al. J Clin Oncol 27：5529-5537.,17.2月,28.5月,单用阿那曲唑31例 剔除转组后交叉的患者,阿那曲唑 + 赫赛汀103例,18,曲妥珠单抗治疗疾病进展后 继续曲妥珠单抗还是停药?,我们80年代提出的 “效不更方，无效必改” 的治疗理念； 在当今受到部分冲击。,19,HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 曲妥珠单抗治疗疾病进展后治疗策略,20,HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准HER2检测和结果判定 HER2阳性复发转移乳腺癌治疗 HER2阳性乳腺癌辅助治疗 HER2阳性乳腺癌新辅助治疗 曲妥珠单抗心脏毒性防治原则,21,HER-2阳性乳腺癌辅助治疗基本原则,赫赛汀用于HER2阳性乳腺癌术后辅助治疗，可明显降低复发和死亡风险。 因此NCCN和中国抗癌协会临床实践指南，都推荐赫赛汀作为HER2阳性乳腺癌术后标准治疗。,22,曲妥珠单抗辅助治疗选择的方案（1）,多柔比星(或表阿霉素)联合环磷酰胺，1 / 21天4周期，然后紫杉醇或多西紫杉醇4周期，同时曲妥珠单抗周疗 2 mg/kg（首剂 4 mg/kg） 或三周一次 6 mg/kg（首剂8mg/kg），共 1 年,多西紫杉醇75 mg/m2，卡铂 AUC 6 每 21天1个周期，共6个周期 同时曲妥珠单抗周疗, 化疗结束后曲妥珠单抗6 mg/kg，3周1次，至1年,曲妥珠单抗治疗方案为 6 mg/kg,（首剂 8 mg/kg） 每 3周方案，治疗时间为1年,23,赫赛汀辅助治疗选择的方案（2）,24,曲妥珠单抗辅助治疗用法用量,4 mg/kg IV 90分钟 d1,初次负荷剂量,维持剂量,2 mg/kg IV 30分钟，每周1次,8 mg/kg IV 90分钟 d1,6 mg/kg IV 90分钟，每3周1次,周 疗：,三周疗：,持续1年,先注射用水溶解，后置250毫升生理盐水内点滴,25,曲妥珠单抗辅助治疗延迟使用问题,HERA 研究 4 年随访结果显示，初始未接受赫赛汀治疗，延迟使用也可以获益， 辅助化疗已经结束, 但仍处于无病状态的患者可以使用 1 年曲妥珠单抗,26,HER2阳性小肿瘤（0.6-1cm）的治疗,既往研究纳入为原发灶大于1cm患者， 但临床回顾性研究证实，0.6-1cm的HER2阳性、小肿瘤使用曲妥珠单抗能降低复发风险， 原发灶较小（0.6-1cm）但伴高危因素者， 如分级差、Ki67高、脉管癌栓等可考虑赫赛汀的辅助治疗,27,辅助赫赛汀治疗小肿瘤的研究,2002至2008年 入选标准：浸润性乳腺癌、1-10mm、HER2过表达 排除标准：淋巴结转移、既往浸润性乳腺癌史、 肿瘤核心含80%导管原位癌、 微侵润灶和多病灶/多点病变 共收集97例合格病例 41例（42%）接受曲妥珠单抗辅助治疗， 通常为HR阴性、高Elston-Ellis分级、 中/高度有丝分裂指数（MI）,Journal of Clinical Oncology, Vol 28, No 28 (October 1), 2010: pp e541-e542,28,赫赛汀辅助治疗 HER2 阳性小肿瘤中 无一出现复发，RFS 达100%,Journal of Clinical Oncology, Vol 28, No 28 (October 1), 2010: pp e541-e542,中位随访:29m 未使用曲妥珠单抗辅助治疗患者出现5例疾病复发 4例远处复发 1例复发后死亡 3例早期复发,29,eBC患者辅助赫赛汀治疗未使用辅助化疗 Dall P; Poster P1-12-21,研究表明赫赛汀单药治疗 对某些eBC患者是一具有吸引力的选择。 RESPECT 研究 (N-SASBC07)将会阐明 赫赛汀单药用于老年患者治疗的地位。,N=2422 eBC,单纯赫赛汀 (n=180),赫赛汀 +化疗 (n=2242),ML20315研究分析单纯接受赫赛汀治疗的患者,单药治疗和 联合治疗的 无复发生存率相似(p=0.38) 给予赫赛汀单药治疗的患者特征: 高龄患者； 低心脏风险 低肿瘤分级,EBC/Small tumours,2011SABCS-EBC/小肿瘤,30,HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准HER2检测和结果判定 HER2阳性复发转移乳腺癌治疗 HER2阳性乳腺癌辅助治疗 HER2阳性乳腺癌新辅助治疗 曲妥珠单抗心脏毒性防治原则,31,HER2阳性乳腺癌新辅助治疗,应考虑含赫赛汀的方案； 可选择辅助治疗推荐的方案，如TCH， 也可选择含蒽环类的联合方案，但是 赫赛汀和蒽环同步使用不超过 4 周期。 术前、后辅助赫赛汀治疗总疗程 1 年。,32,术前新辅助治疗获得病理学完全缓解 （pCR）是生存的重要指标,Rastogi P, et al. J Clin Oncol 2008;26:77885,B-18,生存 (%),100,非 pCR pCR,598 86,266 14,分组,n,死亡,HR,0,2,80,60,40,20,0,4,6,8,10,12,14,16,手术后时间（年）,0.32,p,0.0001,33,NOAH研究： 赫赛汀联合AT/TC/CMF新辅助化疗 能显著提高HER2阳性局部晚期乳腺癌pCR率,Gianni L,et al.Lancet 2010; 375: 37784,34,HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准HER2检测和结果判定 HER2阳性复发转移乳腺癌治疗 HER2阳性乳腺癌辅助治疗 HER2阳性乳腺癌新辅助治疗 曲妥珠单抗心脏毒性防治原则,35,曲妥珠单抗心脏毒性防治原则(1),赫赛汀联合蒽环类化疗可以增加心肌损害， 严重者会发生心力衰竭。 解救治疗不推荐赫赛汀联合蒽环类化疗 辅助治疗要在蒽环以后使用赫赛汀 新辅助治疗可以在严密观察下， 赫赛汀同步联合短程蒽环类化疗（4周期 ）,36,曲妥珠单抗心脏毒性防治原则(2),在临床试验中，发生率不高且多数可以恢复， 但应该注意这批入选的病例 是化疗后经过心脏功能安全筛选的。 临床实践中要全面评估后再开始应用赫赛汀 使用期间应该每 3 个月监测左室射血分数 若病人患无症状性心功能不全， 监测频率应更高(如每 68 周1次),37,曲妥珠单抗心脏毒性防治原则(3),暂停曲妥珠单抗治疗至少 4 周 左室射血分数（LVEF) 较治疗前 下降，16 个百分位点 或 LVEF 低于该检测中心正常范围 并且LVEF较疗前下降，10个百分位点 并每 4 周检测 1次 LVEF 随访 恢复使用曲妥珠单抗 永久停止使用曲妥珠单抗,38,曲妥珠单抗心脏毒性防治原则(3),暂停曲妥珠单抗治疗至少4周 恢复使用曲妥珠单抗 48 周内 LVEF 回升至正常范围 或虽 LVEF 较治疗前下降 ， 但在 15个百分位点以内 永久停止使用曲妥珠单抗,39,曲妥珠单抗心脏毒性防治原则(3),暂停曲妥珠单抗治疗至少4周 恢复使用曲妥珠单抗 永久停止使用曲妥珠单抗 LVEF 持续下降8周 或者 3 次以上因心脏问题 而中断曲妥珠单抗治疗,各研究证实曲妥珠单抗治疗的心脏事件发生率均低,1. Rastogi P, et al. 2007; 2. Perez EA, et al. 2008 3. Slamon D, et al. 2009; 4. Procter M, et al. 2010,NCCTG N9831 ACTH (n=570)2,3.3%,BCIRG 006 ACTH (n=1068)3,2%,BCIRG 006 TCH (n=105