糖尿病肾病的防治.ppt

教学内容,糖尿病肾病的中西医结合防治进展-4学时 免疫抑制剂治疗免疫性肾小球疾病的进展-4学时,糖尿病肾病的中西医结合防治进展,陈 明 教授,内 容,糖尿病肾病的流行病学特征 DKD的早期筛查 糖尿病肾病的中西医结合防治措施,西医综合治疗 合理血糖控制 合理控制血压 最大限度降低尿蛋白 严格血脂调节,中医治疗 分期辩证论治 分型辩证论治 病症结合辩证论治,糖尿病肾病的流行病学特征,糖尿病是全球最常见的慢性疾病之一,Diabetes Res Clin Pract, 2010;87:4-14,我国的糖尿病流行病学调查情况 Yang W, et al. N Engl J Med. 2010; 362:1090-101,我国新诊断的2型糖尿病 (T2DM)患者以餐后血糖升高为主 随年龄增加，糖尿病及前期患病率逐渐增加,上海瑞金团队2013年最新报告的糖尿病流行病学调查 -Yu Xu, et al. JAMA. 2013; 310:948-958,我国糖尿病患病率高达11.6%（确诊3.5%，未被诊断8.1%） 糖尿病前期患病率高达50.1% 仅有25.8%接受治疗，仅有39.7%得到控制,我国的20岁以上糖尿病患病率已达9240万，占总人口的9.7%, 在糖尿病患者中肾脏病的发病率为30%40%；,糖尿病肾病流行病学,Yang W, Lu J , Weng J , e t a l . N E n g l J M e d , 2010，3 6 2 ( 1 2 ) : 1 0 9 0 -1101,9,1/3的糖尿病患者最后会出现慢性肾脏受累 DKD是发达国家ESRD的首要病因，也是我国的第二主因 蛋白尿和GFR的不断恶化，DKD心血管事件发生和死亡的风险不断增加 国家和家庭及个人沉重的经济负担 我国老龄化现实更增加沉重的负担,Diabetic kidney disease (DKD) 现 状,9,Sheishrimal K, et al. Cleve Clin J Med. 2009,76:649-55,糖尿病肾病在我国的流行病学特点： -呈现“三高两低”,高患病率:在糖尿病患者中肾脏病的发病率为30%40% 致残致死率高 微量蛋白尿患者，最终有10-20%进展到ESRD。 治疗费用高 成都市透析的费用大约每个患者每年需要7-10万。 知晓率低 尤其是早期知晓率更低 有效治疗率低,Yang W, Lu J , Weng J , e t a l . N E n g l J M e d , ,2010，3 6 2 ( 1 2 ) : 1 0 9 0 -1101,DKD的诊断和早期筛查,糖尿病肾病的发展过程,糖尿病肾病 Diabetic Nephropathy, DN,糖尿病肾脏疾病 Diabetic Kidney Disease, DKD,运动后微量白蛋白尿(MAU) DM5年,5-10年,高灌注、高滤过期 DM5年,40-50%,持续性微量白蛋白尿(MAU) DM10-15年,临床蛋白尿期 糖尿病肾病 DM15-25年,肾功能衰竭期(ESRD) DM25年,50%,5-10年,糖尿病肾病的发展过程,2009美国糖尿病协会 糖尿病诊治指南,2007美国肾脏基金会 糖尿病肾病诊治指南,NKF-KDOQI,ADA,三大学科相继推出糖尿病肾病诊治指南,NKF-KDOQI,2012美国肾脏基金会 糖尿病肾病诊治指南,糖尿病患者应该每年常规进行糖尿病肾病筛查 1型糖尿病在确诊5年后进行筛查 2型糖尿病确诊后应该立即开始筛查,糖尿病肾病筛查建议,NKF-KDOQI-2012,糖尿病肾病早期筛查指标的确定,微量白蛋白尿的定义,检测方法 尿Alb排泄率（UAE） 清洁中段晨尿Alb/Cr比率（ACR） 24h尿Alb定量,1981年提出微量白蛋白尿（microalbuminuria）的概念:尿白蛋白的排泄率超过正常范围，但低于常规方法可检测到的尿蛋白水平,Viberti GC, Lancet 1982; 1:1430,ACR: albumin/creatinine ratio PCR:protein/creatinine ratio,微量白蛋白尿的定义,Viberti GC, Lancet 1982; 1:1430,Relationship among categories for albuminuria and proteinuria,AER, albumin excretion rate; PER, protein excretion rate; ACR, albumin/creatinine ratio; PCR, protein/creatinine ratio.,NKF-KDOQI-2012,微量白蛋白尿的临床意义,微量蛋白尿预示1型糖尿病患者发生糖尿病肾病的危险，预示2型糖尿病患者心血管死亡的危险 UAE 20200g/min或30300mg/24h是预示糖尿病和非糖尿病患者心血管和肾病发展危险因素 尿白蛋白/尿肌酐比值每增加0.4mg/g，主要心血管事件的危险性（纠正的hazard ratio）增加5.9%（95% CI 4.9%-7.0%）,Dinneen SF, et al. Arch Intern Med 1997; 157: 1413,Hillege HL, et al. Circulation 2002; 106: 1777,JAMA 2001; 286: 421,尿微量白蛋白检测有关注意事项,尿白蛋白/尿肌酐比 清晨第一次尿比较好，随意尿样也可以 与Cr比值校正了脱水引起的尿液浓度变化 缺点：女性、老年人Cr排泄低，结果偏高 UAE检测 24h尿标本 一夜尿标本（12h） 优点：排除日间活动对尿白蛋白排泄的影响,糖尿病微量白蛋白尿诊断流程,检测微量白蛋白尿,阳性,存在影响尿蛋白排泌的情况,是,去除影响因素再次检测 白蛋白阳性,否,3-6个月内重复检测2次,是,3次中有2次阳性,确诊微量白蛋白尿，开始治疗,否,是,否,否,1年内复查,是,仅查尿白蛋白排泄率可能漏诊慢性肾脏病,成人T2DM可以无白蛋白排泄率升高，但是此时GFR可能已经明显降低。 相当比例的成人糖尿病尿白蛋白排泄率可以不升高，而GFR60ml/min。,糖尿病肾病的早期筛查,因此，对于所有糖尿病应该每年至少测定一次eGFR,肾小球滤过率（GFR）,同位素法 检测GFR的金标准 放射性污染、价格、设备等因素限制了临床应用 血清肌酐（Scr） 受多因素决定及影响 单纯Scr指标不能用来评价肾功能 (K/DOQI) 内生肌酐清除率（Ccr） Ccr过高估算了GFR,随肾功能这种偏差 需留取24h尿，病人依从性差，样本误差大,公式法校正GFR-eGFR,通过建立数学模型，从Scr推算GFR或Ccr MDRD公式 考虑年龄、性别、种族等因素及部分血清指标 模型建立于肾病患者人群，不一定适用于所有人群 不同实验室检测指标检测差异影响公式结果 Cockroft-Gault（CG）方程 缺点：建立于肾功能正常者，评价CRF时可能高估,eGFR =186血清肌酐 (mol/L)/88.4-1.154年龄-0.203 0.742(女性1.21),Ccr(140-年龄)体重(kg)/72Scr(mg/dl)(女性0.85),Summary of Relative Risks from Categorical Meta-Analysis,NKF-KDOQI-2012,糖尿病患者糖尿病肾病筛查指标 尿微量白蛋白 (B) 血清肌酐和eGFR (B) 微量白蛋白增高时应排除尿路感染，并在接下来36个月收集2次晨尿标本重复检测 (B) 3次检测中至少有2次符合标准方可诊断,糖尿病肾病筛查建议,NKF-KDOQI-2012,糖尿病肾病的综合防治措施,2009美国糖尿病协会 糖尿病诊治指南,2007美国肾脏基金会 糖尿病肾病诊治指南,NKF-KDOQI,ADA,三大学科相继推出糖尿病肾病诊治指南 -强调糖尿病肾病一定综合防治！,NKF-KDOQI,2012美国肾脏基金会 糖尿病肾病诊治指南,糖尿病肾病综合防治措施,合理血糖控制 合理控制血压 严格血脂调节 最大限度降低尿蛋白 DKD的营养疗法,血糖的合理控制,糖尿病肾病综合防治措施（一）,2007年指南： 高血糖是包括肾脏在内的靶器官损害的基础原因，强化(优化)血糖控制可预防糖尿病肾病的发生，延缓已经存在的肾脏疾病进展 不论是否并发CKD，糖尿病患者的HbA1c目标值应该低于7.0%(A) -主要依据DCCT/UKPDS实验,DKD的血糖控制,强化血糖方案减少蛋白尿和ESRD的发生率,强化血糖方案增加低血糖的发生率,Jun M, et al. Contrib Nephrol. 2011, 170:196-208 Zoungas S, et al. N Engl J Med. 2010, 363:1410-8,ADA. Diabetes Care. 2014, 37（Suppl.1）:s14-78.,2012年指南： 建议糖尿病（包括DKD）糖化血红蛋白的控制目标为7%，来预防和延缓伴有CKD的糖尿病微血管并发症。（1A） 不推荐具有低血糖风险的患者糖化血红蛋白控制目标7%。（2C）,DKD的血糖控制,不推荐具有低血糖风险的患者糖化血红蛋白控制目标7%,ADVANCE、ACCORD、VADT显示，常规治疗组低血糖风险降低，但主要临床终点事件（死亡、致命性CVD、非致命性CVD、肾功损害或ESKD）的发生率与强化治疗组相似； 研究发现，1型糖尿病和2型糖尿病、CKD患者，HbA1c水平和死亡风险之间存在U型关系，当HbA1c8.0持续超过4年，死亡率显著增加。,Rhee CM, et al. Semin Dial. 2014, 27:135-45 Ricks J, et al. Diabetes, 2012, 61(3):708715.,血糖管理的历史变革,DCCTUKPDS研究等都证明了严格控制血糖的好处 血糖控制和相关并发症,NICE-SUGAR /ACCORD/VADT/ADVANCE:血糖并非越严越好 最好的治疗方案 最好的时机 最少并发症的 安全就是最好的,Rodbard HW, et al. Diabetes Care. 2012, 35:1364-79,CKD35期的糖尿病患者发生低血糖风险增加，调整药物剂量. CKD35期避免使用完全依赖肾脏排泄的口服降糖药物如第一代磺脲类、糖苷酶抑制剂、双胍类药物等，最好选用胰岛素 。 有研究提出噻唑烷二酮类（TZDs）可减少蛋白尿，但目前循证医学证据不足.,DKD的血糖控制特别提示,DKD的血压控制,糖尿病肾病综合防治措施（二）,糖尿病患者高血压发病率高,高血压在糖尿病人群中的总体患病率,40%-55%,40%-60%,中国,发达国家,患病率,中国高血压防治指南2010年,糖尿病肾病患者高血压发病率高,中国高血压防治指南2010年,中国糖尿病防治指南2010年 Deedwania PC. Arch Intern Med. 2000; 160(11):1585-94.,高血压和糖尿病都是心血管和肾脏病变的重要危险因子 高血压可使糖尿病患者的心血管风险提高近2倍，同样地，糖尿病也可使高血压人群的心血管风险增加2倍。因此二者并存的心血管危害的净效应是普通人群的4-8倍 高血压和糖尿病并存时，动脉粥样硬化大大增加，患心血管疾病的概率可高达50%，心血管疾病死亡风险也显著升高,高血压糖尿病事件增加,Bakris et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-661.,GFR (mL/min/y),-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,95,98,101,104,107,110,113,116,119,平均动脉压 (mm Hg),r =0.69; P.05,未治疗高血压,140/90,130/85,9 项糖尿病肾病和非糖尿病肾病临床研究,强化降压更有效延缓GFR下降,Pohl MA, et al. J Am Soc Nephrol. 2005 Oct;16(10):3027-37,肌酐加倍或终末期肾病患者比例(%),149mmHg 141-149mmHg 134-140mmHg 134mmHg,随访时间(月),IDNT研究 DKD肾脏终点事件与治疗后SBP水平正相关,0,20,40,60,80,6,24,30,36,42,48,54,12,18,0,大多糖尿病并发CKD患者存在高血压，降压治疗可延缓慢性肾病进展 合并高血压的糖尿病患者: 目标血压：130/80mmHg (B) 糖尿病肾病一经诊断,即使血压正常也应使用ACEI或ARB治疗 (A),糖尿病肾病的血压控制建议,第一步,首选ARB/ACEI,利尿剂,CCB,阻滞剂,第二步,第三步,第四步,降压达标,糖尿病肾病血压达标 抗高血压药物联合用药方法,糖尿病患者血压130/80mmHg (eGFR50ml/min),SBP高于目标血压20mmHg) 起始应用ARB或ACEI 并逐步加至足量,SBP高于目标血压20mmHg) 起始应用ARB 或ACEI + 噻嗪类利尿剂 或CCB,加用长效噻嗪类利尿剂或者CCB,加用CCB或受体阻滞剂,2-3周内复查血压仍未达标,使用醛固酮受体阻滞剂 若已用CCB，加用另一亚类CCB药物,4周内复查血压仍未达标,建议高血压专科医生会诊,ASH推荐的糖尿病伴高血压降压达标流程,2-3周内复查血压仍未达标,2-3周内复查血压仍未达标,George L et al.J Clin Hypertens.2008;10:707-13,糖尿病患者强化降压未能降低主要终点,SBP120mmHg,SBP140mmHg,*主要结果伴有心肌血运重建术或非致死性心衰 *主要冠状动脉疾病是指致死性冠心病、非致死性心肌梗死和不稳定型心绞痛 ACCORD Study Group.N Engl J Med March 14,2010.Epub,49,ACCORD：强化降压治疗严重不良事件发生率显著增高,*eGFR:肾小球滤过率评估值；*ESRD：终末期肾脏疾病 + 分别于随机化后12月、36月和48月评估969例患者健康相关生命质量，症状超过30天 ACCORD Study Group.N Engl J Med March 14,2010.Epub,2013年美国高血压指南“三连发”,2013年AHA/ACC/CDC 高血压管理科学建议,2013ASH/ISH高血压管理指南,2014 JNC8 美国高血压指南,2013年11月15日,2013年12月17日,2013年12月18日,JNC8推荐高血压管理流程,所有人种,JNC8推荐高血压管理流程（续）,推荐5,证据来源： SHEP、Syst-Eur 和UKPDS 结 论： 1）在高血压合并糖尿病患者中，将SBP降低至150 mmHg 以下，可以改善心血管和脑 血管预后，并降低死亡率，但没有RCT证据表明降至140mmHg以下是否会带来更好的 预后。 2）根据专家共识，指南将这一人群目标血压定义为SBP 140 mmHg，DBP 90 mmHg， 与推荐3 中60 岁以下高血压患者的目标血压值一致，这样更有利于指南的推广,5.在18岁糖尿病患者中，在SBP140mmHg或DBP90mmHg时起始药物治疗， 将血压降至SBP140mmHg和DBP90mmHg的目标值。 专家意见E级,最大限度降低尿蛋白,糖尿病肾病综合防治措施（三）,不同程度蛋白尿对糖尿病肾病GFR的影响,基线蛋白尿是糖尿病肾病心血管危险的强预测因子,蛋白尿每增加1g/g,心血管复合终点和心力衰竭危险增加17%和26%,60 40 20 0,0,12,24,36,48,60 40 20 0,0,12,24,36,48,心血管复合终点,心血管复合终点(%),月,3.0g/g,1.53.0g/g,1.5g/g,心力衰竭终点(%),心力衰竭,月,3.0g/g,1.53.0g/g,1.5g/g,蛋白尿以晨尿标本的ACR计算,Zeeuw DD,et al. Circulation. 2004; 110: 921-927,Summary of Relative Risks from Categorical Meta-Analysis,NKF-KDOQI-2012,积极有效的控制血压与血糖水平是治疗MAU、 改善患者心血管预后的根本保障。 对于伴MAU的糖尿病患者，既要强调血压和（或）血糖达标，也要强调 尿蛋白排泄量的达标。,血压、血糖、MAU均达标,高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识. 中华高血压杂志。2012;20（5）:423-428,MAU的治疗原则,MAU的治疗原则: 多因素综合防治,Tu ST et al. Arch Intern Med. 2010;170(2):155-161,中国糖尿病患者4年前瞻性研究 血压、血糖和血脂达标可显著降低MAU发生风险,HbA1c7%,SBP130mmHg,HDL- C 50mg/dL(F) HDL- C 40mg/dL(M),27%*,35%*,28%*,最重要,1. 尿蛋白排泄量减少至正常水平 (UACR10mg/g或24小时尿蛋白定量30 mg) 2. 在患者耐受的情况下，努力使MAU降低至可能达到的最低水平,经过治疗后尿白蛋白排泄量减少越明显，心血管事件减少也越明显。 即使尿蛋白排泄量已经达到目前所定正常范围，使其进一步降低可 使患者更多获益，因此有学者认为目前使用的MAU正常值可能过高。 在控制MAU时应努力达到可能达到的最低水平。,高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识. 中华高血压杂志。2012;20（5）:423-428,Rachmani. Diab Res (2000) 49:187,蛋白尿 (mg/24h),相关风险,MAU强化达标：The Lower The Better,2型糖尿病患者，即使在正常MAU范围内 MAU降低越显著，心血管风险越低,0-10 1 1 10-20 2.34 1.9 20-30 12.4 9.8,进展为 大量蛋白尿,心血管终点,对于伴MAU的高血压和（或）糖尿病患者，应首选ARB 或ACEI治疗。 以PRIME研究（包括IDNT和IRMA-2试验）为代表的多项随机化临床试验，均有力证实了ARB对于 糖尿病患者的MAU具有可靠的治疗作用。,控制MAU：首选ARB或ACEI,高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识. 中华高血压杂志。2012;20（5）:423-428,为最大程度的减少尿蛋白排泄，MAU患者常需较大剂量的ARB或ACEI治疗。 我国患者应用较大剂量ACEI时其咳嗽发生率可能较高，用药过程中需予注意。与之相比，ARB类药物具有更佳的安全性与耐受性。 参照多项临床研究方案，可以在34周内增加ARB用药剂量，以期获取最佳的治疗效果。,控制MAU： ARB足量是关键,高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识. 中华高血压杂志。2012;20（5）:423-428,糖尿病肾病综合防治措施（四）,糖尿病肾病的血脂调节,Kidney Int. 2001; 59(1):260-269 BMJ. 2008; 336(7645):645-651 Am J Cardiol. 2006; 97(11):1602-1606 Int J Cardiol. 2011; 152(2):242-244,服用他汀显著降低CKD患者心血管死亡率,Kidney Int. 2002;61(1):297-304.,服用他汀显著降低CKD患者心血管死亡风险约37%,纳入3717例CKD伴糖尿病或不伴糖尿病患者，其中362例患者使用他汀类治疗，评估这些患者的心血管死亡率,Kidney Int. 2002;61(1):297-304.,服用他汀显著增加CKD患者生存率,Kidney Int. 2002;61(1):297-304.,纳入3717例CKD(腹膜透析和血液透析) 伴糖尿病和非糖尿病患者，其中362例患者使用他汀类治疗，评估这些患者的心血管死亡率,Kidney Int. 2002;61(1):297-304.,4D研究：他汀长期治疗 未能降低伴2型糖尿病透析患者心血管风险,N Engl J Med. 2005, 353(3):238-48.,一项多中心、随机、双盲、前瞻性研究，纳入1255例伴2型糖尿病透析患者，随机接受阿托伐他汀20mg/d或安慰剂治疗，平均随访4年，主要复合终点为心源性死亡、非致死性心梗和卒中,AURORA研究：他汀长期治疗 未能降低ESRD患者心血管风险,N Engl J Med. 2009, 360(14):1395-407.,一项国际、多中心、随机、双盲、前瞻性研究，纳入2776例50-80岁ESRD透析患者，随机接受瑞舒伐他汀10mg/d或安慰剂治疗，平均随访3.8年，主要复合终点为心源性死亡、非致死性心梗或非致死性卒中,AURORA研究针对糖尿病患者事后分析： 瑞舒伐他汀长期治疗可能降低心血管风险,J Am Soc Nephrol.2011, 22: 13351341.,最新meta： 为降脂治疗预防肾脏损害提供理论依据,对于血脂异常的干预应以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）为主要治疗目标，以矫治不良生活方式为基础，以他汀类药物为首选调脂药物。 对于无合并症的糖尿病患者，其LDL-C目标值为2.6 mmol/L(100 mg/dl)，若糖尿病合并冠心病，可考虑将LDL-C降低至2.07mmol/L (80mg/dl)以下。 若合并高血压或冠心病，应将LDL-C降至2.6mmol/L(100 mg/dl)以下。,调脂治疗,高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿的筛查干预中国专家共识. 中华高血压杂志。2012;20（5）:423-428,糖尿病肾病新的治疗措施：,_ PKC-抑制剂：ruboxistaurin _ 氨基葡聚糖舒洛地希 _ 糖基化终末产物抑制剂维生素B6 _ 抗纤维化治疗吡非尼酮，抗CTGF抗体 _ 内皮素拮抗 avosentan SP301 _ 肾素直接抑制剂阿利吉仑 _ 醛固酮拮抗剂螺内酯，epleronone _ 抗炎症己酮可可碱 _ 过氧化物酶体增殖激动剂(TZDs) 罗格列酮,糖尿病肾病综合防治措施（五）,糖尿病肾病的中医治疗,糖尿病肾病综合防治措施（六）,糖尿病肾病的中医认识,糖尿病肾脏疾病多属“消渴”、“肾劳”、“水肿”、“尿浊”、“肾消”等范畴。 中医认为消渴病的主要病因是禀赋不足，饮食不节，情志失调和劳欲过度。消渴病日久则阴损及阳，热灼津亏血瘀，而至气阴两伤，阴阳俱虚，肾脏受损。 故“本虚标实，虚实夹杂。本虚指正气的亏虚主要指气阴两虚；标实指痰湿、水湿、瘀血、湿浊、气滞等病理产物停聚”，便是糖尿病肾病的主要病机。,糖尿病肾病的中医治疗,分期辩证论治 分型辩证论治 “病症结合”辩证论治 先辨病分期辩证论治,糖尿病肾病的辨病和分期,消渴病肾病蛋白尿期（相当于Mogensen糖尿病肾病期和期） 消渴病肾病肾功能不全期（相当于Mogensen糖尿病肾病期和期）,中华中医药学会肾病分会的糖尿病肾病诊断、 辨证分型及疗效评定标准（试行方案）（上海中医药杂志，2007，41（7） 糖尿病及其并发症中西医诊治学（第二版）（吕仁和、赵进喜主编，人民卫生出版社，2009年）,糖尿病肾病的中医辩证,主证 阴虚证：怕热汗出，或有盗汗，咽干口渴，大便干，手足心热或五心烦热，舌瘦红而裂，脉细数。具备两项可诊断。 阳虚证：畏寒肢冷，腰膝怕冷，面足浮肿，夜尿频多，舌胖苔白，脉沉细缓。具备两项可诊断。 气虚证：神疲乏力，少气懒言，自汗易感，舌胖有印，脉弱。具备两项可诊断。 血虚证：面色无华，唇甲色淡，经少色淡，舌胖质淡，脉细。具备两项可诊断。,中华中医药学会肾病分会的糖尿病肾病诊断、 辨证分型及疗效评定标准（试行方案）（上海中医药杂志，2007，41（7） 糖尿病及其并发症中西医诊治学（第二版）（吕仁和、赵进喜主编，人民卫生出版社，2009年）,糖尿病肾病的中医辩证,次证 血瘀证：定位刺痛，夜间加重，肢体麻痛，或偏瘫，肌肤甲错。口唇舌紫，或紫暗、瘀斑、舌下络脉色紫怒张，有一项可诊断。 痰湿证：胸闷脘痞，纳呆呕恶，形体肥胖，全身困倦，头胀肢沉，舌苔白腻。具备三项可诊断。 湿浊证：食少纳呆，恶心呕吐，口中粘腻，口有尿味，神识