



全文预览已结束
下载本文档
版权说明:本文档由用户提供并上传,收益归属内容提供方,若内容存在侵权,请进行举报或认领
文档简介
Sirtuins 在代谢调节中的作用1. 引言 自从发现酵母染色质沉默因子Sir2 (Silent information regulator 2) 可以延长酵母寿命1,2,sirtuin家族在代谢方面的作用被予以广泛关注。在哺乳动物中,sirtuin家族包括7种蛋白质,表1总结了不同sirtuin的分类,细胞中的位置及功能等。目前为止,已有多种研究证明,sirtuins对代谢及代谢相关疾病有重要调节作用。本文主要对实习中学习到的sirtuins相关知识加以总结。2. NAD+在sirtuins去乙酰化过程中的作用NAD+是sirtuins去乙酰过程中的底物,其浓度取决于细胞的营养状况3。烟酰胺单核苷酸(nicotinamide mononucleotide NM) 和烟酰胺核苷 (nicotinamide riboside NR) 是NAD+合成的前体,而PARP(poly ADP-ribose polymerase)是消耗NAD+的蛋白之一4。NM/NR的增加或PARP的减少都能够有效提高NAD+水平5-6。Laurent Mouchiroud等7通过实验证明NAD+水平与年龄成负相关,而通过增加NAD+水平而刺激sirtuins的脱乙酰化,可以延缓与衰老相关的疾病及代谢问题。表1 sirtuin的分布及功能Sirtuin分类分布功能靶标SIRT1Nucleus,DeacetylationPGC1, FOXO1,cytosolFOXO3, p53,Notch, NF-B,HIF1, LXR, FXR,SREBP1c and moreSIRT2cytosolDeacetylationTubulin, PEPCK,FOXO1, PAR3SIRT3Mitochondria DeacetylationLCAD, HMGCS2,GDH, OXPHOScomplexes, SOD2,IDH2 and moreSIRT4Mitochondria ADP-ribosylationGDHSIRT5Mitochondria Deacetylation,CPS1demalonylation,desuccinylationSIRT6NucleusDeacetylation,H3K9,H5K56ADP-ribosylationSIRT7NucleolusUnknownUnknown3. SIRT1 在代谢调节中的作用SIRT1是在哺乳动物中最早发现的sir2的同源蛋白,也是目前为止sirtuin家族研究最多的蛋白质。SIRT1可以使P53、组蛋白等去乙酰化,进而调节人体代谢状况。已有研究表明,SIRT1会影响与热量控制相关的表型8。胆固醇调节元件结合蛋白(Sterol-regulatory element binding proteins SREBPs)是真核生物中调节脂肪和胆固醇动态平衡的重要因子之一9,其与脂肪或胆固醇的形成成正相关。Amy K. Walker等10的研究表明,SREBP在不同生物中的功能具有高度保守性。SIRT1通过去乙酰作用,使SREBP泛素化,降低其稳定性,从而下调其下游通路的表达。此外,SIRT1的激活剂SRT1720可以降低由基因或饮食导致的肝中的脂肪或胆固醇含量。因此,SIRT1可能对由于脂肪或胆固醇导致的代谢疾病有重要的调节作用。下丘脑前部的视交叉上核(suprachiasmatic nucleus, SCN)可以调节哺乳动物的生物钟。Hung-Chun Chang 和 Leonard Guarente11的研究表明,由BMAL1和CLOCK控制的生物节律随年龄的增长呈负相关。老年的野生鼠及SIRT1基因敲除的小鼠中,SCN中的SIRT1、BMAL1和CLOCK基因都有所下降,并伴随有生物钟调节能力的下降,而SIRT1的过表达可以弥补这种下降。因此,SIRT1可能对生物体内生物节律及其相关疾病的调节有重要作用。4. SIRT5可以调节尿素循环在哺乳动物中,尿素循环可以降解由节食或高蛋白饮食引起的多余的氨,而氨甲酰磷酸合成酶 (carbamoyl phosphate synthetase, CPS1)催化尿素循环的第一步11,CPS1缺乏可以导致高氨血症12。Takashi Nakagawa等13的研究表明,节食或高蛋白饮食可以提高SIRT5可以对CPS1的脱乙酰化,而SIRT5基因敲除的小鼠在相同条件下,CPS1的活性下降,血氨含量明显升高。因此,SIRT5可能对氨降解有重要调节作用。5. SIRT6调节TNF的分泌从表1可以看出,SIRT6主要位于细胞核中。Pooneh Memar Ardestani 和 Fengyi Liang14对HeLa细胞的研究发现,SIRT6在有丝分裂间期主要位于核质中,在G1期主要位于核仁中,而在M期主要与纺锤体共定位,而SIRT6的过表达会抑制细胞的有丝分裂和增殖。肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor , TNF )是迄今为止发现的抗肿瘤活性最强的细胞因子,在肿瘤治疗中有重要的作用。Hong Jiang等15的研究表明,SITR6可以从赖氨酸残基上移去长链脂肪酸酰基,如肉豆蔻酰,进而对蛋白质进行修饰。比如,SIRT6通过移去TNF K19和K20上的长链脂肪酰基,促进TNF的分泌,进而杀伤或抑制肿瘤细胞,而这个实验也说明了蛋白质翻译后修饰对生理功能的影响。6. SIRT7可以激活RNA聚合酶I的转录RNA聚合酶I(RNA pol I)主要负责核糖体RNA(rRNA)的转录,进而调节其下游蛋白质的表达。Ethan Ford等16的研究表明,SIRT7位于核仁中,并在肝、脾、睾丸等代谢活跃的组织中含量较高。在SIRT7基因敲除的小鼠中,RNA pol I的转录降低,与rRNA的结合能力减弱,细胞停止增殖,凋亡增加。因此,SIRT7可能对细胞内相关蛋白的合成表达有重要调节作用。7. 总结由以上描述可以看出,sirtuins对代谢平衡的调节有重要作用,但具体的调节机制还有待研究。由于sirtuin家族在细胞中有不同的定位,因此可以在不同水平如转录、翻译等对细胞的功能进行调节。目前对sirtuin家族研究较多的是SIRT1、SIRT2等这些主要位于线粒体或胞质中的蛋白质,对SIRT6、SIRT7这两个位于细胞核的蛋白质研究较少,而基因才是对细胞起调控作用的根本,因此为更透彻的研究sirtuin家族调节的通路,对位于细胞核中的SIRT6、SIRT7的研究必不可少。从表1中可以看出,一种因子可能受多种sirtuin蛋白的调节,如FOXO1可以同时受SIRT1和SIRT2的调节,这样不同比例的sirtuin蛋白在不同水平对相同或不同细胞因子的调节作用形成一个网络,进而调节生物体的生长代谢。因此将各种sirtuin蛋白的调节机制研究透彻后,对sirtuin家族网络整体的研究或调控,可能成为以后的研究方向。此外,sirtuins对代谢平衡的调节将直接影响到与代谢相关的各种疾病,将这种通过抑制或激活作用进行的调节应用于药物的筛选,在代谢相关疾病的治疗会有较好的发展空间。References1. Haigis M. C.& Sinclair D. A. Mammalian sirtuins: biological insights and disease relevance. Annu. Rev. Pathol. 5: 253295 (2010). 2.Guarente L.& Franklin H. Epstein lecture: sirtuins, aging, and medicine. N. Engl. J. Med. 364: 22352244 (2011). 3. Houtkooper R. H., Cant C., Wanders R. J. & Auwerx J. The secret life of NAD+: an old metabolite controlling new metabolic signaling pathways. Endocr. Rev. 31: 194223 (2010). 4. Gibson B.A. & Kraus W.L. New insights into the molecular and cellular functions of poly(ADP-ribose) and PARPs. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 13: 411424 (2012).5. Yoshino J., Mills K.F., Yoon M.J. & Imai S. Nicotinamide mononucleotide, a key NAD(+) intermediate, treats the pathophysiology of diet- and age-induced diabetes in mice. Cell Metab. 14: 528536(2011).6. Canto C., Houtkooper R.H., Pirinen E., et al. The NAD(+) precursor nicotinamide riboside enhances oxidative metabolism and protects against high-fat diet-induced obesity. Cell Metab. 15: 838847 (2012).7. Mouchiroud L., Houtkooper R.H., Moullan N., et al. The NAD+/Sirtuin pathway modulates longevity through activation of mitochondrial UPR and FOXO signaling. Cell 154: 430-441 (2013).8. Chen D., Steele A.D., Lindquist S. & Guarente L. Increase in activity during calorie restriction requires Sirt1. Science 310: 1641 (2005).9. Osborne T.F., Espenshade P.J. Evolutionary conservation and adaptation in the mechanism that regulates SREBP action: What a long, strange tRIP its been. Genes and Development 23: 25782591 (2009).10. Walker A.K., Yang F.J., Jiang K., et al. . Conserved role of SIRT1 orthologs in fasting-dependent inhibition of the lipid/cholesterol regulator SREBP. Gene and Development 24:1403-1417 (2010).11. Chang H.C. & Guarente L. SIRT1 mediates central circadian control in the SCN by a mechanism that decays with aging. Cell 153:1448-1460 (2013).12. Yefimenko I., Fresquet V., Marco-Marin C.,et al. Understanding carbamoyl phosphate synthetase deficiency: impact of clinical mutations on enzyme functionality. J. Mol. Biol. 349, 127141 (2005).13. Nakagawa T., Lomb D.J., Haigis M.C., et al. SIRT5 deacetylates carbamoyl phosphate synthetase 1 and regulates the urea cycle. Cell 137: 560-570 (2009).14. Ardestani P.M. & Liang F.Y. Sub-cellular localization, expression and functions of Sirt6 during the cell cycle in HeLa cells. Nucleus 3:5, 442-451 (2012).15. Jiang H., Khan S., Wang
温馨提示
- 1. 本站所有资源如无特殊说明,都需要本地电脑安装OFFICE2007和PDF阅读器。图纸软件为CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.压缩文件请下载最新的WinRAR软件解压。
- 2. 本站的文档不包含任何第三方提供的附件图纸等,如果需要附件,请联系上传者。文件的所有权益归上传用户所有。
- 3. 本站RAR压缩包中若带图纸,网页内容里面会有图纸预览,若没有图纸预览就没有图纸。
- 4. 未经权益所有人同意不得将文件中的内容挪作商业或盈利用途。
- 5. 人人文库网仅提供信息存储空间,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对用户上传分享的文档内容本身不做任何修改或编辑,并不能对任何下载内容负责。
- 6. 下载文件中如有侵权或不适当内容,请与我们联系,我们立即纠正。
- 7. 本站不保证下载资源的准确性、安全性和完整性, 同时也不承担用户因使用这些下载资源对自己和他人造成任何形式的伤害或损失。
最新文档
- 宜昌市重点中学2026届数学八年级第一学期期末监测模拟试题含解析
- 个人转让协议书(15篇)
- 2026届山东省济南市高新区数学七年级第一学期期末综合测试试题含解析
- 四川省眉山洪雅县联考2026届七年级数学第一学期期末考试模拟试题含解析
- 早餐机器人工作站行业投资策略研究
- 2026届山东省菏泽市数学七上期末考试模拟试题含解析
- 2026届内蒙古呼伦贝尔市海拉尔区第九中学数学九上期末监测试题含解析
- 工商银行阿勒泰地区富蕴县2025秋招笔试会计学专练及答案
- 邮储银行百色市凌云县2025秋招笔试英语阅读理解题专练30题及答案
- 邮储银行濮阳市华龙区2025秋招英文面试20问及高分答案
- 协会转让接手协议书模板
- 看板管理管理办法
- 2025至2030镍氢电池隔膜行业市场发展现状及竞争格局与投资价值报告
- 造林质量管理办法
- 高中考试中的数学解题技巧
- 学校保洁服务投标方案(技术标)
- 《商务大数据分析导论》全套教学课件
- 《淞沪会战》课件
- 国庆节课件下载
- 幼儿园中班彩虹泡泡龙课件
- 大量输血课件教学课件
评论
0/150
提交评论