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文档简介

Sirtuins 在代谢调节中的作用1. 引言 自从发现酵母染色质沉默因子Sir2 (Silent information regulator 2) 可以延长酵母寿命1,2,sirtuin家族在代谢方面的作用被予以广泛关注。在哺乳动物中,sirtuin家族包括7种蛋白质,表1总结了不同sirtuin的分类,细胞中的位置及功能等。目前为止,已有多种研究证明,sirtuins对代谢及代谢相关疾病有重要调节作用。本文主要对实习中学习到的sirtuins相关知识加以总结。2. NAD+在sirtuins去乙酰化过程中的作用NAD+是sirtuins去乙酰过程中的底物,其浓度取决于细胞的营养状况3。烟酰胺单核苷酸(nicotinamide mononucleotide NM) 和烟酰胺核苷 (nicotinamide riboside NR) 是NAD+合成的前体,而PARP(poly ADP-ribose polymerase)是消耗NAD+的蛋白之一4。NM/NR的增加或PARP的减少都能够有效提高NAD+水平5-6。Laurent Mouchiroud等7通过实验证明NAD+水平与年龄成负相关,而通过增加NAD+水平而刺激sirtuins的脱乙酰化,可以延缓与衰老相关的疾病及代谢问题。表1 sirtuin的分布及功能Sirtuin分类分布功能靶标SIRT1Nucleus,DeacetylationPGC1, FOXO1,cytosolFOXO3, p53,Notch, NF-B,HIF1, LXR, FXR,SREBP1c and moreSIRT2cytosolDeacetylationTubulin, PEPCK,FOXO1, PAR3SIRT3Mitochondria DeacetylationLCAD, HMGCS2,GDH, OXPHOScomplexes, SOD2,IDH2 and moreSIRT4Mitochondria ADP-ribosylationGDHSIRT5Mitochondria Deacetylation,CPS1demalonylation,desuccinylationSIRT6NucleusDeacetylation,H3K9,H5K56ADP-ribosylationSIRT7NucleolusUnknownUnknown3. SIRT1 在代谢调节中的作用SIRT1是在哺乳动物中最早发现的sir2的同源蛋白,也是目前为止sirtuin家族研究最多的蛋白质。SIRT1可以使P53、组蛋白等去乙酰化,进而调节人体代谢状况。已有研究表明,SIRT1会影响与热量控制相关的表型8。胆固醇调节元件结合蛋白(Sterol-regulatory element binding proteins SREBPs)是真核生物中调节脂肪和胆固醇动态平衡的重要因子之一9,其与脂肪或胆固醇的形成成正相关。Amy K. Walker等10的研究表明,SREBP在不同生物中的功能具有高度保守性。SIRT1通过去乙酰作用,使SREBP泛素化,降低其稳定性,从而下调其下游通路的表达。此外,SIRT1的激活剂SRT1720可以降低由基因或饮食导致的肝中的脂肪或胆固醇含量。因此,SIRT1可能对由于脂肪或胆固醇导致的代谢疾病有重要的调节作用。下丘脑前部的视交叉上核(suprachiasmatic nucleus, SCN)可以调节哺乳动物的生物钟。Hung-Chun Chang 和 Leonard Guarente11的研究表明,由BMAL1和CLOCK控制的生物节律随年龄的增长呈负相关。老年的野生鼠及SIRT1基因敲除的小鼠中,SCN中的SIRT1、BMAL1和CLOCK基因都有所下降,并伴随有生物钟调节能力的下降,而SIRT1的过表达可以弥补这种下降。因此,SIRT1可能对生物体内生物节律及其相关疾病的调节有重要作用。4. SIRT5可以调节尿素循环在哺乳动物中,尿素循环可以降解由节食或高蛋白饮食引起的多余的氨,而氨甲酰磷酸合成酶 (carbamoyl phosphate synthetase, CPS1)催化尿素循环的第一步11,CPS1缺乏可以导致高氨血症12。Takashi Nakagawa等13的研究表明,节食或高蛋白饮食可以提高SIRT5可以对CPS1的脱乙酰化,而SIRT5基因敲除的小鼠在相同条件下,CPS1的活性下降,血氨含量明显升高。因此,SIRT5可能对氨降解有重要调节作用。5. SIRT6调节TNF的分泌从表1可以看出,SIRT6主要位于细胞核中。Pooneh Memar Ardestani 和 Fengyi Liang14对HeLa细胞的研究发现,SIRT6在有丝分裂间期主要位于核质中,在G1期主要位于核仁中,而在M期主要与纺锤体共定位,而SIRT6的过表达会抑制细胞的有丝分裂和增殖。肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor , TNF )是迄今为止发现的抗肿瘤活性最强的细胞因子,在肿瘤治疗中有重要的作用。Hong Jiang等15的研究表明,SITR6可以从赖氨酸残基上移去长链脂肪酸酰基,如肉豆蔻酰,进而对蛋白质进行修饰。比如,SIRT6通过移去TNF K19和K20上的长链脂肪酰基,促进TNF的分泌,进而杀伤或抑制肿瘤细胞,而这个实验也说明了蛋白质翻译后修饰对生理功能的影响。6. SIRT7可以激活RNA聚合酶I的转录RNA聚合酶I(RNA pol I)主要负责核糖体RNA(rRNA)的转录,进而调节其下游蛋白质的表达。Ethan Ford等16的研究表明,SIRT7位于核仁中,并在肝、脾、睾丸等代谢活跃的组织中含量较高。在SIRT7基因敲除的小鼠中,RNA pol I的转录降低,与rRNA的结合能力减弱,细胞停止增殖,凋亡增加。因此,SIRT7可能对细胞内相关蛋白的合成表达有重要调节作用。7. 总结由以上描述可以看出,sirtuins对代谢平衡的调节有重要作用,但具体的调节机制还有待研究。由于sirtuin家族在细胞中有不同的定位,因此可以在不同水平如转录、翻译等对细胞的功能进行调节。目前对sirtuin家族研究较多的是SIRT1、SIRT2等这些主要位于线粒体或胞质中的蛋白质,对SIRT6、SIRT7这两个位于细胞核的蛋白质研究较少,而基因才是对细胞起调控作用的根本,因此为更透彻的研究sirtuin家族调节的通路,对位于细胞核中的SIRT6、SIRT7的研究必不可少。从表1中可以看出,一种因子可能受多种sirtuin蛋白的调节,如FOXO1可以同时受SIRT1和SIRT2的调节,这样不同比例的sirtuin蛋白在不同水平对相同或不同细胞因子的调节作用形成一个网络,进而调节生物体的生长代谢。因此将各种sirtuin蛋白的调节机制研究透彻后,对sirtuin家族网络整体的研究或调控,可能成为以后的研究方向。此外,sirtuins对代谢平衡的调节将直接影响到与代谢相关的各种疾病,将这种通过抑制或激活作用进行的调节应用于药物的筛选,在代谢相关疾病的治疗会有较好的发展空间。References1. Haigis M. C.& Sinclair D. A. Mammalian sirtuins: biological insights and disease relevance. Annu. Rev. Pathol. 5: 253295 (2010). 2.Guarente L.& Franklin H. Epstein lecture: sirtuins, aging, and medicine. N. Engl. J. Med. 364: 22352244 (2011). 3. Houtkooper R. 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Ardestani P.M. & Liang F.Y. Sub-cellular localization, expression and functions of Sirt6 during the cell cycle in HeLa cells. Nucleus 3:5, 442-451 (2012).15. Jiang H., Khan S., Wang

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