肿瘤研究需要新思路和新技术PPT课件.ppt

肿瘤研究需要 新思路和新技术,肿瘤研究进展报告,1,Cancer, leading killer worldwide,Cancer claims 7.6 million deaths 12.7 million new cases occur Increase to 27 million new cancer cases and 17.5 million deaths in 2050 simply due to the growth and aging of the population,Global Cancer 2008,2,医生喜忧参半,癌症挑战生命,3,科学家带来的喜悦！,4,新发肿瘤病例1200万/年,种类大于100种 Types & Geographical Differences,Global Cancer 2008,5,科研投入与产出 存在巨大反差,2000年，美国国立健康 研究院(NIH)花了15亿美 元用于基因治疗研究，这 项巨额的投资换来了 25000篇研究论文。 近40年来，美国动用 2000多亿美元的科研经 费和大量的人力用于肿瘤 的研究，“收获”了与肿瘤 相关的156万篇研究论 文。,6,7,resection,chemotherapy,radiotherapy,biotherapy,prediction,8,盲人摸象?,9,癌症的现状引发 对抗癌研究的反思,肿瘤研究的思路对吗？,肿瘤防治的方法对吗？,10,18世纪 19世纪 21世纪,肿瘤是局部病变 治疗：手术切除,癌是细胞疾病 治疗：局部放、化疗,全身疾病的局部表现 治疗：综合疗法,近代对肿瘤认知的三阶段,11,Initiation,Promotion,Progression,Mutation,Proliferation,Invade & Spread,Stages of Cancer Formation,Unspecialized Cell,Initiated Cell,Benign Tumor,Malignant Tumor,Latency Period, 20 years or more,12, Small subpopulation of cells within tumors ( 1%) highly efficient in tumor initiation, Display stem-like characteristics of self-renewal, enhanced proliferation, and multipotent differentiation,13,肿瘤防治少有突破的原因?,缺少系统性的医学研究 缺少既懂研究又会治病的医学科学家 缺少转化医学研究 缺少高新技术创新 更缺少新技术的交叉整合应用,挑战肿瘤需要 新思路与新技术,14,肿瘤研究新思路,4P医学 整合医学研究 转化医学研究 炎症与肿瘤 代谢与肿瘤 肿瘤起始细胞 动物模型+临床验证 ,肿瘤研究新技术,干细胞技术 MicroRNA技术 Knockout技术 可视化技术 -Omics 交叉学科 ,15,整合医学研究Integrative Medical Research,肿瘤研究新思路,整体 器官 细胞 分子 整体,用系统整合的视觉重新看生命 系统生物学,17,研究一个生物体系的所有组份及由其相互作用形成的生命活动网络、网络经受各种扰动时的动态变化和构建生命活动的数学模型并用以预测表型与行为; 由分解向在分解基础上的整合发展 由实验科学向定量预测的科学发展,系 统 生 物 学,“组学”等关键技术及其平台是重要支撑条件,18,系 统 生 物 学 的 技 术 平 台,经典分子生物学 (Molecular biology) 基因组学 (Genomics) 转录组学 (Transcriptomics) 蛋白质组学 (Proteomics) 代谢组学 (Metabonomics) 相互作用组学 (Interactomics) 表型组学 (Phenomics) 计算生物学 (Computational Biology),19,环境、宿主和组学间的有机联系,病毒与宿主 癌细胞与微环境 肿瘤异质性 遗传与肿瘤,20,高新技术分析平台整合高通量数据,国家中长期科技规划 (2006-2020) : 生命过程的定量研究和系统整合,21,Robert F. Furchgott Louis J. Ignarro Ferid Murad,肿瘤研究新思路,从基础到临床、从临床到基础的双向转化性研究 From bench to bedside, From bedside to bench.,转化医学研究Translational Medical Research, Nicholas Katsanis Nature, 2008,Tumor Signaling Network,问题：肿瘤的复杂信号网络与抗肿瘤单靶点治疗,23,Signaling of p28GANK,p28 accelerates metastasis via PI3K/AKT/HIF-1 pathways. Reduces Oct4 degradation through binding to wwp2,p28 enhances ubiquitilation and degradation of p53 to suppress apoptosis;,p28 accelerates RB degradation to promote proliferation;,p28 binds to RelA and retains NF-B in cytoplasm through nuclear export;,Hepatology 2010, 2011, 2012 Cell Research 2008, 2009, 2010 Gastroenterology 2005, 2012,24,随着基础科学的发展，人们对于疾病过程的认识有了巨大进步，但对于癌症的挑战，目前只取得微弱进展，主要由于： 从事基础科学发现的研究者和了解病人需求的医生之间没有建立起有效的联系。,How to cross the “valley of death”？,?,“That is the accountability factor that Congress is asking us to address.” Head of the NIH,25,Translational medicine is an emerging discipline A tool to bridge the gap between basic research and clinical studies Allows us to understand the likely behavior of experimental medicines in humans,Transform the finding of cell signaling network into medicine,Translational Medicine,26,Translational Medicine is a New Challenge,Definition Effective transformation of information gained from biomedical research into knowledge that can improve the state of human health and disease Goals Turn basic discoveries into clinical applications more rapidly (“Bench to Bedside”) Provide clinical feedback to basic researchers,Bridge the gap?,27,转化医学的研究内容,转化医学,28,B-to-B,转化医学的运作模式： B-to-B-to-B, 双向运行，螺旋上升,临床需求,基础研究,29,National Center for Liver Cancer Reaearch,Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital,30,肿瘤研究新思路,炎症与肿瘤 Inflammation & Cancer,Barry J. Marshall J. Robin Warren,Gastric Cancer,Helicobacter pylori,重新审视炎症在肿瘤中的重要性,消化系统恶性肿瘤几乎无一例外的与炎症的恶性转化有关，或有炎症相关的癌前病变 食管癌 胃癌 结肠癌 胰腺癌 肝胆肿瘤等,2010年Cell 前沿论坛以 “老问题，新挑战”为主题，宣告了炎症研究的“王者归来”,炎症认识的历程,防御机制,两面性,Resolving & Nonresolving inflammation,Text,红、肿、热、痛,炎性细胞,细胞因子,微环境,千余年,34,炎 症,“可控性”炎症 Resolving inflammation,“非可控性”炎症 Nonresolving inflammation,某些不确定因素存在下（持续或低强度的刺激、靶组织处于长期或过度反应）炎症无法从抗感染、组织损伤模式下转变成为平衡稳定状态，导致炎症持续进行,在正常状态下，当损伤因素消除后，炎症反应随即终结，之后转变成为一种高度活跃、精细调控的平衡状态 ，成为可控性炎症,Cell 2010,35,Nonresolving inflammation contributes significantly to the pathogenesis of many diseases, including atherosclerosis, obesity, cancer, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, inflammatory bowel disease, neurodegenerative disease, multiple sclerosis, and rheumatoid arthritis.,非可控性炎症与肿瘤,Cell 2010,Inflammation: Hallmark of Cancer,炎性成为肿瘤的十大特征之一,Cell 2011,炎症两面性体现在对肿瘤进程的双重调控,肿瘤抑制作用,肿瘤促进作用,炎性细胞的存在意味着良好的预后,结肠癌中的嗜酸性粒细胞；乳腺癌、胰腺癌中的巨噬细胞,合适激活巨噬细胞杀伤癌细胞，诱发癌症血管壁破坏,炎性细胞,炎性因子,炎性微环境,炎性细胞杀伤肿瘤细胞、抑制肿瘤发生发展,炎症与基因稳定性,38,Inflammation inducer,炎症与肿瘤的调控网络,Inflammation sensors,Inflammation mediator,Target tissue,炎症与肿瘤的调控网络，涉及到的不再是个别的基因或蛋白质，也不再是单一的信号转导通路或代谢通路，而是由众多的基因、非编码RNA、蛋白质和代谢小分子等各种生物分子元件作为“网络节点”，彼此间通过复杂的相互作用形成多维、动态的“互联网”。,Cell 2010 Nature 2009,分析关键节点在炎症与肿瘤调控网络的定位，以及关键节点的网络动力学多维调控规律已成为前沿研究的热点与难点； 界定非可控性（nonresolving）炎症的诱导因素，剖析关键节点调控可控性（resolving）与非可控性（nonresolving）炎症之间的平衡发展规律是揭示炎症与肿瘤调控网络的核心科学问题。 了解炎症与肿瘤调控网络关键节点的一维（联系）、二维（互动）、三维（时空优化、分配协作）动态信息变化则是揭示炎症与肿瘤调控网络的关键所在。,非可控性炎症的网络调控关键节点成为复杂恶性疾病研究的关键,实时监控（纳秒、几天） 时空表达（局部、整体）,分子调控元件的有机整合,时间尺度 标准设定,干预尺度 标准设置,基因操纵、小分子拟化 环境因素,终端事件 非终端不可测量事件,非编码RNA 代谢物、未定义成分,mRNA 蛋白分子、后修饰,炎症与肿瘤调控网络,重点关注宿主炎性微环境与肿瘤之间的互动影响,肿瘤研究新思路,医学领域的新理念 4p medicine,Prevention Prediction Personalized medicine Participatory medicine,“十二五”规划,肿瘤的早期预防,Cancer causes 12,000,000 deaths by 2030 30-40% deaths are preventable Prevention is a highly feasible approach to cancer control,43,WHO has identified nine leading risk factors that could reduce cancer incidence.,危险因素和预防,从外界环境,个体行为与肿瘤发生发展密切相关来看 肿瘤是可以有效预防的。,44,18世纪 19世纪 21世纪,肿瘤是局部病变 治疗：手术切除,癌是细胞疾病 治疗：局部放、化疗,全身疾病的局部表现 治疗：综合疗法,肿瘤认知新概念,45,肿瘤治疗新理念,机体的反应性，对癌症的治疗最为重要； 癌的自然增长速度是可变的； 有效的治疗，并不需要肿瘤的完全消退； 核心：即控制肿瘤又最大限度保存机体,癌是一个发展过程而不是形态学实体, 有可逆性； 杀伤治疗产生的副作用，能破坏机体的正常反应性，使本已失衡的机体调控作用更加恶化。,46,肿瘤的个体化综合治疗,传统手术、放化疗； 生物靶向治疗针对肿瘤； 免疫调节治疗针对机体； 个性化治疗基因与遗传,机体 神经、内分泌、免疫,癌周 微环境,癌细胞,47,再次挑战 治疗肿瘤的目标？,无瘤生存 ： 消灭肿瘤事实上不可能，致 肿瘤的进化、转移和复发； 带瘤生存： 追求长期生存率可控的肿瘤， 和谐相处，长期共存。,从带瘤生存的角度, 肿瘤是可以治疗和/或在有限的时间内“治愈”。,48,肿瘤研究新技术,干细胞技术 MicroRNA技术 Knockout技术 可视化技术 -Omics 交叉学科 ,Next-generation sequencing Gene ID Personalized medicine,49,肿瘤研究新技术,干细胞技术 Stem Cell Research,克隆羊多利 1996年7月5日，英国科学家伊恩维尔穆特（Wilmut）博士用一个成年羊的体细胞成功克隆出小羊。,1999年科学杂志公布干细胞为世界十大科技进展榜首。 此后，科学家相继证实成体干细胞具有可塑性。,人类克隆胚泡,50,Cancer Stem Cell A Hot Topic in Cancer Research,A cell within a tumor that possess the capacity to self-renew and to cause the heterogeneous lineages of cancer cells that comprise the tumor.,The consensus arrived by AACR (American Association for Cancer Res.) Workshop in 2006.,An Old Idea Reemerging at an Important Time,51,Tumor-Initiating Cells (T-ICs),- Hallmarks,Present in most (all) tumors Small fraction of population Often resistant to therapy Important target of therapy Cancer initiating cells in mice No universal marker,52,肿瘤干细胞 在肿瘤研究中的重要价值,寻找更有效的肿瘤干细胞分子标记和治疗靶标； 研究肿瘤干细胞自我更新、维持多潜能分化的信号途径和调控机制； 建立靶向肿瘤干细胞的特异性治疗策略对肿瘤的诊断、治疗至关重要。,53,A Model for the Regulation of Oct4 by p28 in liver T-ICs,54,“Self-Renewal of T-ICs: Whats New About HCC?” Qian et al provided evidence that the combination of p28 and OV6 can be an independent prognostic predictor for HCC. Their results highlight a central role of p28 in the expansion of T-ICs. P28 overexpression enhanced T-IC resistance to conventional chemotherapeutic, making it an attractive target for novel strategies to treat HCC.,Editorials (Gastroenterology, 2012):,55,Signaling of p28 is encouraging and may spark the development of more effective therapies. Anti-p28GANK therapy,56,肿瘤研究新技术,MicroRNA技术,Model of the microRNA mechanism,MicroRNA与组织分化、发育及糖尿病、艾滋病、癌症等多种疾病密切相关,第一个MicroRNA 1993年, Lee等在秀丽新小杆线虫中发现了第一个定时调控胚胎后期发育的基因lin-4，成为人类发现的第一个MicroRNA。,2000年，RNA的研究进展被美国科学杂志评为重大科技突破。,57,MicroRNAs & Cancer,MicroRNAs表达谱的改变在肿瘤的早期诊断、分子分型、预后判断及靶向治疗中均具有重要的应用价值,Peer-reviewed MicroRNA publication,58,肿瘤研究新技术,基因敲除技术 Knockout Mice,美国马里奥-R-卡佩奇(Mario R. Capecchiand),奥利弗-史密斯 (Oliver Smithies) 和来自英国的马丁-J-伊文思 (Martin J. Evans ) 赢得2007年度诺贝尔生理学/医学奖，以表彰他们在基因敲除研究中所作的贡献。,2007 Nobel in Medicine Awarded to Three for “Knockout“ Mice,59,Uses of Knockout Mice,Can discover the action gene in cancers; Insight into how human cancers progress