NSCLC抗血管生成治疗热点问题.pptxVIP

肺癌抗血管生成治疗热点问题,河南省肿瘤医院内科 呼吸内科1病区 刘杰,抗血管生成治疗对OS的贡献？ 与化疗药物是否存在最佳拍档？ 靶靶联合治疗的前景？ 新的抗血管生成治疗,抗血管生成治疗对OS的贡献？ 与化疗药物是否存在最佳拍档？ 靶靶联合治疗的前景？ 抗血管生成治疗前景？,VEGF-VEGFR传导系统 是肿瘤血管生成中主要的信号通路,VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控，可激活肿瘤的进展和转移。 VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，可促进原有血管基础上的有丝分裂，增加血管通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。 VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。 VEGF与VEGFR-2相结合通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径，使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，从而表达其活性。,Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006),以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物,卡博替尼 Cabozantinib （多靶点）,血管生成抑制剂治疗NSCLC相关重要临床研究,1.Sandler A, et al. NEJM 2006;355:2542-2550. 2. Reck M, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1227-1234. 3. J Clin Oncol. 2010 Apr 10;28(11):1835-42; 17;4. Clin. Oncol.28,4955 (2010);5./scripts/pages/en/news_room/news_room/news_room93.php?30(10):1114-21,(非鳞),(非鳞),(鳞+非鳞),(鳞+腺),(腺),贝伐珠单抗的 III 期临床研究：ECOG4599,主要研究终点: OS 其他研究终点: PFS, ORR, 耐受性等,Sandler et al. NEJM 2006,*不允许交叉,CP* 6 (n=444),贝伐珠单抗(15mg/kg) q3 w+ CP 6 (n=434),PD*,PD,贝伐珠单抗维持 15 mg/kg q3w,*CP: 卡铂 AUC=6 mg/ml/min, 紫杉醇 200 mg/m2, d1, q3w,ECOG 4599: 开放性/多中心/随机对照/III期临床研究 (美国，2001-2005),未经治疗的复发性/ IIIb（湿性）/IV期 非鳞型NSCLC (n=878),Sandler, et al. NEJM 2006,ECOG4599：总体人群 PFS 显著延长,0 6 12 18 24 30,4.5,6.2,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,无进展生存期 (月),无进展生存率,HR=0.66, p0.001 (95% CI: 0.570.77),贝伐珠单抗 + 卡铂/紫杉醇 (n=417; 374 个事件) 卡铂/紫杉醇 (n=433; 405 个事件),Sandler, et al. NEJM 2006,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 6 12 18 24 30 36 42,生存期 (月),总生存率,HR=0.79, p=0.003 (95% CI: 0.670.92),10.3,12.3,贝伐珠单抗 + 卡铂/紫杉醇 (n=417; 305 个事件) 卡铂/紫杉醇 (n=433; 344 个事件),ECOG4599：总体人群OS首次延长至超过一年,生存期 (月),OS概率,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 6 12 18 24 30 36 42 48,Avastin + CP (n=300) CP (n=302),10.3,14.2,OS长达 14.2 个月 死亡风险下降达 31%,Sandler, et al. JTO 2008,贝伐珠单抗为基础的治疗在组织学为腺癌的患者中达到前所未有的生存获益,ECOG4599：腺癌亚组的 OS 最长,Reck et al. JCO 2009,* 顺铂 80mg/m2 D1 + 吉西他滨 1,250mg/m2 D1 D8 + 贝伐珠单抗或安慰剂 i.v. D1 (每3周一次共6周期),贝伐珠单抗,贝伐珠单抗,PD,PD,PD,贝伐珠单抗 15mg/kg + CG *,贝伐珠单抗 7.5mg/kg + CG *,安慰剂 + CG *,未经治疗 IIIB, IV 期或复发非鳞型 NSCLC N=1,043,随机,安慰剂 + CG *,2,2,1,1,主要研究终点：PFS,贝伐珠单抗的 III 期临床研究：AVAiL,AVAiL: 国际多中心/双盲/随机对照/III期临床研究 (20个国家和地区，2005-2007),次要研究终点：OS；缓解率；缓解期； 治疗失败时间；生活质量 (FACT-L) ；安全性,AVAiL:总体人群PFS显著延长,主要分析(意向分析人群) 贝伐珠单抗 7.5 mg/kg vs. 安慰剂汇总,月,0,6,12,18,3,9,15,Bev 7.5 mg/kg + CG,安慰剂+ CG,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,无进展率,安慰剂 + CG (n=347),Bev 7.5 + CG (n=345), ,0.75 (0.62-0.91) .0026,HR (95% CI) p值,主要分析(意向分析人群) 贝伐珠单抗 15 mg/kg vs. 安慰剂汇总,月,0,6,12,18,3,9,15,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,无进展率,Bev 15 mg/kg + CG,安慰剂+ CG,安慰剂 + CG (n=347),Bev 15 + CG (n=351), ,0.82 (0.68-0.98) .0301,HR 95% CI p值,HR=0.75, p=0.003,Reck et al. J Clin Oncol 27: 1227, 2009,HR=0.82, p=0.03,Time (months),OS estimate,0 6 12 18 24 30 36 42 48,1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0,13.1,13.4,13.6,安慰剂 + GC (n=347),贝伐珠单抗 7.5mg/kg + GC (n=345),贝伐珠单抗 15mg/kg + GC (n=351),AVAiL : OS结果（无统计学意义）,Reck, et al. Ann Oncol 2010,主要终点：OS 次要终点：PFS、ORR、安全性、患者报告结局 分层因素： EGFR PS 0 vs. 1 性别 既往维持治疗 人种,Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.,Ramucirumab的 III 期临床研究：REVEL,比较Ramucirumab+多西他赛与安慰剂+多西他赛二线治疗NSCLC的随机、双盲、III期研究,按RECIST v1.1的肿瘤缓解 (ITT人群，研究者评估),Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.,PFS (ITT人群，研究者评估),Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.,PFS亚组分析(组织学),Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.,非鳞癌,鳞癌,OS (ITT人群),Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.,OS亚组分析(组织学),Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.,非鳞癌,鳞癌,REVEL研究满足主要终点，即OS改善。 鳞和非鳞组织学亚组中OS和PFS的改善一致。 REVEL研究是首个表明在含铂类化疗进展的IV期NSCLC患者标准化疗中增加新药物可以改善生存的研究。,基于REVEL研究，美国FDA于2014.12.14批准其用于治疗转移性的非小细胞肺癌。,Nintedanib-多靶点抑制剂（VEGF/FGFR/PDGF）,N. H. Hanna, et al. 2013 ASCO Abstract 8034.,Nintedanib的肺癌二线治疗研究（LUME-LUNG1/2）,主要终点: PFS 次要终点: OS；缓解率；安全性,N. H. Hanna, et al. 2013 ASCO Abstract 8034.,LUME-LUNG 2,LUME-LUNG 1,LUME-LUNG1,LUME-LUNG1（Docetaxel+/- Nintedanib ）：PFS及OS,LUME-LUNG1,LUME-LUNG1结论：Nintedanib延长腺癌患者PFS及OS,欧盟已批准Nintedanib+多西他赛用于肺腺癌二线治疗,LUME-LUNG 2： 培美曲塞+/- Nintedanib 研究,Nintedanib + PEM组SAE无增加； 该研究中期分析发现未达到预期结果后，被提前终止。,N. H. Hanna, et al. 2013 ASCO Abstract 8034.,抗血管生成治疗对OS的贡献？ 与化疗药物是否存在最佳拍档？ 靶靶联合治疗的前景？ 抗血管生成治疗前景？,血管生成抑制剂治疗NSCLC相关重要临床研究,1.Sandler A, et al. NEJM 2006;355:2542-2550. 2. Reck M, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1227-1234. 3. J Clin Oncol. 2010 Apr 10;28(11):1835-42; 17;4. Clin. Oncol.28,4955 (2010);5./scripts/pages/en/news_room/news_room/news_room93.php?30(10):1114-21,*DC101：a VEGFR2 blocking antibody,抗血管生成治疗对OS的贡献？ 与化疗药物是否存在最佳拍档？ 靶靶联合治疗效果？ 抗血管生成治疗前景？,贝伐单抗加厄洛替尼在未经选择NSCLC 二线治疗中未显示OS获益,其中EGFR突变患者贝伐+特罗凯二线治疗有OS获益趋势,J025567:NSCLC一线EGFR突变患者特罗凯贝伐期研究,一线EGFR突变患者特罗凯贝伐组PFS显著延长,KATOT,et al, 2014 Lancet Oncol.,JO25567：不同突变类型（19/21）的PFS,KATOT,et al, 2014 Lancet Oncol.,JO25567：低VEGF-A水平患者获益,Presented By Joel Neal at 2015 ASCO Annual Meeting,E1512：厄洛替尼，卡博替尼与厄洛替尼+卡博替尼二/三线治疗EGFR野生型NSCLC期随机研究,卡博替尼 （cabozantinib, XL184）,小分子TKI抑制剂； 2012年11月FDA批准用于不可手术切除的 局部晚期或转移性甲状腺髓样癌(MTC)的 治疗，剂量：140mg/d。 对NSCLC有活性； 主要靶点：MET，VEGFR2，RET，ROS-1，AXL KIT，TIE-2,E1512: Trial Design,E1512：厄洛替尼，卡博替尼与厄洛替尼+卡博替尼二/三治疗EGFR野生型NSCLC 期随机研究,Progression-Free Survival,Presented By Joel Neal at 2015 ASCO Annual Meeting,E1512：厄洛替尼，卡博替尼与厄洛替尼+卡博替尼二/三线治疗EGFR野生型NSCLC 期随机研究,Overall Survival,Presented By Joel Neal at 2015 ASCO Annual Meeting,E1512：厄洛替尼，卡博替尼与厄洛替尼+卡博替尼二/三线治疗EGFR野生型NSCLC 期随机研究,抗血管生成治疗对OS的贡献？ 与化疗药物是否存在最佳拍档？ 靶靶联合治疗的前景？ 抗血管生成治疗前景？,晚期NSCLC靶向治疗抗血管生成治疗的位置究竟在哪里？,Sid P. Kerkar and Nicholas P. Rest