课件：老年高尿酸特点及治疗.ppt

西安交通大学第一附属医院,武文红,高尿酸血症及痛风的诊断治疗,前 言,HUA常与传统的代谢性心血管危险因素高血压、高脂血症、2型糖尿病、肥胖、胰岛素抵抗等伴发，因此长期以来HUA仅仅被认为是代谢异常的一种标记。 近20年来10多个前瞻性大规模临床研究，约10万例以上的观察对象，采用多因素回归分析证实HUA是心血管疾病的独立危险因素,高尿酸血症（HUA）诊断标准,正常血尿酸浓度 男性 150-350 umolL (2.5-5.83mg/dl) 女性 100-300 umolL（1.66-5.0mg/dl) 高尿酸血症 男性血尿酸浓度420 umolL(7.0mg/dl) 女性血尿酸浓度357 umolL(6.0mg/dl) 这个浓度为尿酸在血液中的饱和浓度，超过此浓度时尿酸盐即可沉积在组织中，造成痛风组织学改变。,痛风的诊断标准 目前多采用1977年美国风湿病学会(ACR)分类标准进行诊断,关节液中有尿酸盐结晶或 痛风石或 如下12条中的6条 1次急性关节炎发作 1天内关节炎症达高峰 单关节炎发作 关节发红 MTPJ1肿胀或疼痛 单侧MTPJ1发作,可疑痛风石 单侧跗骨关节炎发作 高尿酸血症（HUA） X线上有不对称性关节内肿胀 X线片有不伴骨糜烂的骨皮质下囊肿 炎症发作期滑液培养阴性,Wallace Sl et al. Arthritis Rheuma,1977,20:895-900; J clin Rheumatol,2009,15:22-24,金标准 (确诊项）,流行病学资料,据估算，目前我国约有高尿酸血症患者1.2亿，（约占人口10%），高发年龄为男性50-59岁，女性绝经后。 5%-10%的高尿酸血症患者会发展为痛风,流行病学资料,前瞻性研究发现在美国有6千1百万人有痛风，男性高于女性，3-4：1，随着年龄升高发病人数递增。 只有22%血尿酸大于535Umol/L的患者在5年内会发生痛风。 2/3患者在反复发生痛风之前1年有至少有1关节痛风发作。 在老年人群中，男女差异缩小：原因人口分布特征，饮食结构改变。女性绝经后雌激素下降导致尿酸排泄水平降低。此外胰岛素抵抗，代谢综合征，肥胖，肾功不全，高血压，心血管疾病，脏器移植，肿瘤患者在老年人群中增多也是高尿酸血症及痛风老年人增多原因。 发病机制中基因变异占少数，主要诱因与酒精摄入，利尿剂使用，外科手术，不适当医疗措施有关。,尿酸的来源,尿酸是嘌呤代谢的终末产物人体尿酸来源有两条途径 一是内源性的，由体内核蛋白分解代谢产生，约占总量2/3 二是外源性的，由摄入的富含嘌呤食物分解代谢产生1/3 尿酸主要经肠道(1/3) 肾脏(2/3)排泄,凡是影响血尿酸生成和（或） 排泄的因素均可以导致血尿酸水平增加,尿酸的代谢,尿酸的生物学作用,抗氧化成份 血浆中重要的抗氧化剂，与多种氧化物作用 通过清除过氧化物阴离子，阻断过氧化物与NO的反应，并防止peroxynitrite（细胞毒性物质）的生成 毒性作用 内分泌功能紊乱 损害乙酰胆碱介导的血管舒张，以及NO的释放 血管平滑肌细胞的增殖 促进生长因子、血管收缩和促炎症分子的产生,Adel E. Berbari. ESH 2010.Update on Hypertension Management.,尿酸直接的病理作用,尿酸,OAT,MAP 激酶 Erk1/2, p38,核转录因子 (NF-KB, AP-1), COX2 (TXA2),细胞增殖,炎症, PDGF, MCP-1,血管平滑肌细胞,阴离子交换体/运载体,Johnson et al Hypertension 41:1183-1190, 2003,,M. T. Le et al . NDT, 2008,肾对尿酸的转运-转运子的发现,负责尿酸50重吸收,尿酸的肾脏排泄,尿酸的肾脏排泄,肾小球,排泄,近端小管,100% 重吸收,50% 分泌,40% 重吸收,0%,50%,10%,肾对尿酸的转运,100%经肾小球滤过 近端肾小管的复杂处理过程 S1段98主动重吸收 S2段主动重吸收减少，分泌量增多，达50 S3段被动弥散入血分泌后重吸收4044 最终随尿排出占610,,GFR不是唯一影响血尿酸的因素,,JAMA. 1993;270:354-359,高尿酸血症和肾脏对钠的重吸收增加有关,高尿酸血症的危害,血 尿 酸 升 高,沉积于关节,沉积于肾脏,刺激血管壁,痛风性关节炎,痛风性肾病 尿酸结石,动脉粥样硬化,关节变形,尿 毒 症,加重冠心病 高血压,危险因素包括：高血压，糖耐量异常或糖尿病，高脂血症，代谢综合征，心血管疾病包括：冠心病，脑卒中，心力衰竭，肾功能异常,高尿酸血症治疗流程 -引自无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治中国专家共识,HUA分型诊断,根据尿尿酸水平进行分型：,尿酸清除率=尿尿酸x每分钟尿量/血尿酸,特点,排出减少 混合 合成增加,,成年人的 高尿酸血症,排出减少占90,,肾对尿酸的排泄的特点,代谢综合征 DM,高血压,CKD,男性 高龄 长期用利尿剂 环孢霉素 啤酒 红肉 海鲜,高胰岛素血症和尿酸排泄分数下降有关,,Am J Physiology Endocrinol Metab , 1995,Hyperinsulinemia Normal p SUA (mM) 303 +/- 13 304 +/- 12 0.05 UA ER(mumol/min) 1.66 +/- 0.21 2.12 +/- 0.23 0.03 UA CR(ml/min) 5.6 +/- 0.8 7.3 +/- 0.8 0.03 UA FE(%) 4.48 +/- 0.80 6.06 +/- 0.64 0.03,,青春期前 青春期后 老年期,男,男,男,女,女,女,肾对尿酸的清除率 雌激素,Familial juvenile hyperuricemic nephropathy,一组常染色体显性遗传疾病 高尿酸血症 尿酸的排泄分数下降 进展性的慢性肾脏病，无肾髓质内的痛风结节 也可称为髓质囊肿性肾脏病（MCKD） MCKD 1 1q21,17 MCKD 2 Uromodulin MCKD 3 1q41.18,,慢性高尿酸血症肾病 Gouty /Chronic Urate Nephropathy,病理改变 尸解痛风病有肾病变者100%，慢性肾小管间质病，病变隋质部位最严重 远端集合管和间质内形成痛风结节 肾小管萎缩，官腔扩张 间质纤维化 肾小球硬化 细动脉硬化 动脉壁内膜纤维化及增厚,,肾及关节的痛风结节,痛风性肾病（尿酸盐肾病）,Iseki等对48177例日本成人随访7年，根据性别和基线尿酸值计算终末期肾病的累积发病率，发现: 血尿酸水平 男7.0mg/dl(420umol/l) 女6.0mg/dl(357umol/l) 终末期肾病的发生危险分别增加4倍和9倍。,Am J Kidney Dis,2004,44:642-650,慢性尿酸性肾病的病理改变,典型的尿酸性肾病: 痛风石在皮髓交界处及髓质深部沉积。 尿酸晶体主要在远端集合管和肾间质沉积。这些结晶体形成核心，周围白细胞、巨嗜细胞浸润及纤维物质包裹。 长期患者，肾脏不仅有痛风石形成，伴有一些非特异的病变，如肾间质纤维化、肾小球硬化、动脉硬化及动脉壁增厚。,肾脏损害,急性梗阻性肾病 尿酸性肾结石,慢性尿酸性肾病的病理改变,典型的尿酸性肾病: 痛风石在皮髓交界处及髓质深部沉积。 尿酸晶体主要在远端集合管和肾间质沉积。这些结晶体形成核心，周围白细胞、巨嗜细胞浸润及纤维物质包裹。 长期患者，肾脏不仅有痛风石形成，伴有一些非特异的病变，如肾间质纤维化、肾小球硬化、动脉硬化及动脉壁增厚。,肾动脉硬化,痛风石沉积,肾间质纤维化,尿酸盐结晶,慢性尿酸性肾病的病理改变,痛风石在皮髓交界处及 髓质深部沉积,尿酸结晶形成核心，周围白细胞、巨嗜细胞浸润及纤维物质包裹，呈“戒指”样,好发部位 足跟 踝关节 膝关节 肘关节 腕关节 指关节,痛风好发部位,尿酸结石,,尿酸最近被认为是高血压，CVD，CKD的危险因素，并作为代谢综合症与其新诊断的相关肾病发病率升高之间的联系 降低高血尿酸水平可能逆转青少年的新发高血压，并延迟CKD患者肾脏功能不全的进展,尿酸作为多种CV疾病的危险因素 现已得到了越来越多的关注,Adel E. Berbari. ESH 2010.Update on Hypertension Management.,NHANES研究：血尿酸水平每升高 59.48 mol/L 对全因、心血管和缺血性心脏病死亡的危险度的影响.,Curr Med Res Opin. 2004 Mar;20(3):369-79.,HUA是心衰病人死亡的独立危险因素,0,12,24,36,48,60,72,时间 (月),3个危险因素 n=13, all dead after 16 months,6,18,30,42,54,66,78,2个危险因素 n=36, 27 deaths,1个危险因素 n=57, 29 deaths,没有危险因素 n=44, 7 deaths,94%,60%,28%,危险因素: 1. 低射血分数（LVEF） (565 mol/l = 9.50 mg),Kaplan-Meier Survival Plot for the Effect of Multiple Risk Factors in Patients with CHF,HUA是冠心病预后独立危险因素,芝加哥心脏研究共入选患者24 997例，随访11.5年 结果提示: 血尿酸是女性全因死亡的独立预测因子 男性血尿酸与全因死亡相关联，但不独立相关,J Clin Epidemiol,1989,42:257-267,高尿酸诱发高血压发病的机制,动物实验提示: 高尿酸血症时，肾单位近段小管重吸收钠增加 高尿酸水平可增强肾素-血管紧张素系统活性 高尿酸水平降低NO系统的表达,Mazzali M, et al. Hypertension 2001,HUA与糖尿病,II型糖尿病合并HUA，发生率约占25%。 国内外研究显示，HUA可损伤胰腺细胞功能，加重胰岛素抵抗状态，导致糖耐量异常和糖尿病发病。 韩国和日本两项前瞻性临床研究证实HUA对血糖代谢的影响共入选2951例中年HUA患者，随访6-7年 发现基线血尿酸水平398umo/l者远期糖耐量异常和II型糖尿病的发病危险比280umo/l者增加78%。,Euor J Epidem 2003,18:523-530;临床内科杂志，2005，22：797-799,HUA与糖尿病前期,国内HUA合并PDM的老年患者与正常血尿酸的老年PDM患者，对照性研究显示： 血尿酸水平与空腹血糖FPG、空腹胰岛素FNS、HOMA-IR正相关 血尿酸水平与胰岛素敏感指数ISI呈负相关,中国全科医学，2009，1，20-21,从指南更新看GOUT治疗发展,EULAR关于痛风的诊断建议,Zhang W, et al. Ann Rheum Dis, 2006,65:1301-1311,关节炎急性发作时，表现为快速发生的严重疼痛、肿胀和压痛，6-12小时达高峰。尤其是皮肤表面发红，虽对痛风诊断无特异性，但高度提示晶体性炎症。 有典型痛风（如复发性痛风足），单纯诊断应是准确的，但未正式证实晶体的存在不能确诊痛风 滑液或痛风石吸取物中证实有尿酸盐结晶可确诊痛风 对不能确诊的炎性关节炎,均推荐在其滑液中常规找尿酸盐结晶 无症状性关节内证实有尿酸盐结晶可确诊痛风间歇期 痛风与败血症可同时存在,故怀疑化脓性关节炎时,即使证实有尿酸盐晶体存在,也应行革兰染色和滑液培养 作为痛风最重要的危险因素,血尿酸的高低不能证实或排除痛风,因不少的高尿酸血症者不发展为痛风,而在痛风急性发作期,血尿酸水平可正常 某些痛风患者,尤其是有家族史的年轻痛风患者(年龄小于25岁的发作者)或有肾结石者,应行肾脏尿酸分泌测定 虽然放射线有助于鉴别诊断,且可显示慢性痛风的典型特征,但对早期或急性痛风的确诊无帮助 应评估痛风和相关并发症包括代谢综合症(肥胖、高脂血症、高血糖、高血压)的危险因素,目的减轻急性痛风导致关节功能障碍和疼痛 降低痛风发作次数 降低心脑血管疾病和慢性肾功不全发生或延缓终末期肾病出现。,治疗目的,痛风的治疗,遗传因素家族易感性 （不可控） 环境因素生活方式相关 （可控） 最佳治疗方案 非药物治疗+药物治疗,预防及治疗建议,改善生活方式 积极治疗与尿酸升高有关的心血管和代谢危险因素 避免长期应用使血尿酸升高药物 应用降尿酸药物,降尿酸治疗应使症状体征得到有效而持续的改善。 所有痛风患者降尿酸目标：血尿酸 360mol/L 血尿酸控制300mol/L更佳 （痛风石能逐渐被吸收，可预防关节破坏及肾损害）,美国ACR2012年痛风治疗指南 血尿酸控制目标,Arthritis Care Res (Hoboken), 2012, 64(10):1447-1461,人群因素：随年龄增加、男性、肥胖、一级亲属中有HUA史、受教育程度高、静坐的生活方式和经济状况好的人群易发生HUA。 饮食因素：进食高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内脏、浓的肉汤等，饮酒（尤其是啤酒）以及体育锻炼均可使血尿酸增加。 疾病因素：HUA多与高血压、高血脂、动脉硬化、冠心病、糖尿病伴发 药物因素：某些药物长时间应用可导致血尿酸增高，如小剂量阿司匹林，袢利尿剂和噻嗪类利尿剂、胰岛素、糖皮质激素、钙离子拮抗剂和受体阻滞剂等都阻止尿酸排泄。,控制高尿酸危险因素,饮食控制,低嘌呤饮食（海鲜，动物内脏） 控制蛋白摄入1.0克/公斤/天 少食豆制品 多吃蔬菜水果 避免酒精饮料（啤酒葡萄酒） 多饮水1.5升-2升,碱化尿液,碳酸氢钠：口服 尿PH维持在6.2-6.9范围 碱化尿液有利于尿酸盐晶体溶解和从尿液排出,治疗建议,NSAIDs和秋水仙碱是急性痛风一线用药。 两者疗效差异目前不明。 无法耐受上述药物者，可选用糖皮质激素,治疗建议,非甾类抗炎药： 是控制痛风急性发作症状的首选药， 其药物发挥 作用的速度不及秋水仙碱， 但抗炎镇痛作用显着， 药物常见不良反应相对较少。主要通过抑制环氧合酶活性而发挥抗炎作用。作为治疗痛风发作的经典非甾类抗炎药吲哚美辛在临床上应用已久,疗效早已得到肯定。但应注意，阿司匹林因小剂量使用即能增高血尿酸水平， 所以应选 择水杨酸类以外的其他非甾类抗炎药,除此以外，治疗痛风有效的药物还包括双氯芬酸、 洛索洛芬、 美洛昔康、 萘普生等。,非甾类抗炎药,有研究表明， 非甾类抗炎药对严重单关节 炎发作的疗效 比中度多关节炎发作 的疗 效好非甾类抗炎药通常对 胃肠道有不 良反应， 需使用 C O X一 2抑制剂减少胃 肠道的不良反应,本药对心血管疾病的影 响与他其他非甾类抗炎药相比，是否具有 优势尚无结论。相比非甾类抗炎药物， 选 择性 C O X一 2抑制剂对肾功能亦有不 良 反应。因此,对正在服用降压药和利尿剂 的老年高血压合并痛风肾病的患者应及时监测肾功能,联合用药时注意 2种的 非甾类抗炎药不能同时合用。除药物过敏、外周血 白细胞和血小板计数明显降低、消化道活动性溃疡、 长期服用抗凝药 及肝、 肾功能不全者 ， 绝大多数患者应首选非甾类抗炎药。 使用非甾类药物时， 应在发作的 1 2天给予最大量，症状缓 解后迅速减至常规量， 5 7天后停用。,治疗建议,秋水仙碱 :对已存在肝肾功能减退的患者， 以及老年患者应慎重使用， 除非病 情急需而其他药物又不能奏效时,可减量或短期应用 。 目前有研究表明开始1.2mg负荷剂量，继之1小时后服0.6mg，有50%患者疼痛可以缓解，继之传统方法疗效相当，副作用小。（我国患者 的用 法及 用 量， 第 1天 1 5 3 0 m g ， 分 2或 3次服用， 以后每 日0 5 1 5 r a g ， 分 2或 3次服用； 连续 71 4天为 1 个疗程。当痛风急性发作时， 可每 1小 时服用 0 5 r a g 或每 2小时服用 1 m g ， 直到 症状解除或患者产生恶心、 呕吐、 腹泻等 胃肠症状， 每 日最大量 6 m g为极限， 一般 均可在当天见效。以后应 减少 至每 日 0 5l m g ， 直至关节肿痛完全消退 即可停药或再维持几天，以免反跳现象的出现）。该疗程在 3天内不得重复进行。,治疗建议,糖皮质激素激素 ： 包括强的松、 促皮质激素和去炎松等。能迅速缓解急性发作 ，但停药后往往出现“ 反跳” 现象， 只限于对秋水仙碱及非甾体抗炎药有禁忌者。 痛风急性发作时， 多表现为脚踝关节或脚 指， 手臂、 手指关节处疼痛、 肿胀、 发红， 常 累及 l 2个关节 ， 治疗 以关节腔内或局 部注射长效激素如曲安奈德或复方倍他 米松。注射糖皮质激素前应排除关节 内 感染 ， 并注意药物不 良反应 ， 糖皮质激素 不宜长期使用。未长期使用过激素的患 者可选 用促 肾上腺 皮质激 素， 一般 为 4 0 I U， 肌肉注射 ， 8小时后重复 1次， 疗效 与每日3次的5 0 m g吲哚美辛相似。,治疗建议,生物制剂（尿酸结晶可以激活 NLRP3炎症因子）如抗肿瘤坏死因子( T N F ) 或抗白细胞介素 一1 ， 当少数痛风患者经 上述药物治疗后仍不能控制痛风的急 性发作时可考虑用生物制剂。 研究显示，应用 I L一1受体 阻滞剂 阿那白滞 素， 1 0 0 m g 日， 皮下注射 ， 治疗 3天后 ， 患者的 关节症状很快缓解 ， 且不良反应少， 但其疗效和安全性尚需要进一步的对照研究。注意使用前需排除感染( 尤其是结核) 、 肿瘤和充血性心力衰竭等。,治疗建议,缓解期治疗 减少尿酸合 成： 别嘌醇片( 1 0 0 mg ) ， 亦作别嘌呤醇， 普遍用于治疗减低血中尿 酸浓度 ， 这种可以与“ 嘌呤” 衍生物复合 的药品， 可以引发原来积蓄在软组织的尿 酸结晶重新溶解 ， 这时可诱发并加重关节 炎。故在发炎时 ， 应该停止使用。此外该药副作用大：（皮疹，肝损，骨髓抑制，耐药等）。 非布索 坦为新型的非嘌呤类 X O抑制剂（非布索坦80mg=300mg别嘌醇片）， 能增强 体内嘌呤和嘧啶代谢酶的活性。能有效 降低血尿酸水平 ， 临床疗效显著， 耐受性 好且不 良反应小 ，在治疗高尿酸血症及痛 风上具有很大的应用前景。通常剂量300毫克/日,有效达到控制目标，国外在肾功正常患者有的应用800毫克每日。老年人及肾功不全患者剂量酌减。 增加尿酸排出： 丙璜舒肝毒性大，肾