课件：非霍奇金淋巴瘤诊断和治疗讲课.ppt

非霍奇金淋巴瘤,概述,非霍奇金淋巴瘤(NHL)为位于免疫系统的包括淋巴结，骨髓，脾脏和消化道的淋巴样细胞恶性单克隆增殖. 流行病：我国在肿瘤中的排行 男性9位，女性10位,症状和体征,NHL在全身任何器官都可以发生。 淋巴结：为最常见的首发临床表现，约占全部病例的60%70%，尤以颈淋巴结肿大最为常见(49.3%)，其次为腋窝、腹股沟淋巴结(各占12.9%12.7%)淋巴结肿块大小不等常不对称、质实有弹性多无压痛。低度恶性淋巴瘤时淋巴结肿大多为分散无粘连，易活动的多个淋巴结而侵袭性或高度侵袭性淋巴瘤，进展迅速者，淋巴结往往融合成团，有时与基底及皮肤粘连，并可能有局部软组织浸润压迫、水肿的表现。例如纵隔、肺门淋巴结肿块可致胸闷、胸痛、呼吸困难、上腔静脉压迫综合征等临床表现腹腔内(肠系膜淋巴结、腹膜后淋巴结)肿块可致腹痛腹块肠梗阻输尿管梗阻肾盂积液等表现。,症状和体征,结外症状：咽环，胃肠道黏膜下淋巴组织，肝脏，骨髓，颅内。 有些类型的非霍奇金淋巴瘤特别是T细胞淋巴瘤易有皮肤的浸润结节或肿瘤。 蕈样霉菌病及Szary综合征是特殊类型的皮肤T细胞淋巴瘤还有一种类型的结外淋巴瘤，即鼻和鼻型NK/T细胞淋巴瘤，曾被称为“中线坏死性肉芽肿”、“血管中心性淋巴瘤”，临床上最常见的首发部位为鼻腔其次腭部、鼻咽和扁桃体。由于淋巴瘤可从淋巴结(浅表及深部)及各种不同器官的结外淋巴组织发生，在其发展过程中又可侵犯各种不同组织器官，故其临床表现可非常复杂而多样化。不同组织类型的淋巴瘤也常有其临床特点 全身症状：发热，盗汗，体重下降,诊断,实验室检查(血常规、生化、LDH、2微球蛋白、乙肝DNA) 骨髓穿刺及活检 B超、X线、CT、MRI、PET（假阴性，如边缘B，外周T等）、脑脊液、内镜及内镜超声 病理 细针穿刺 淋巴结活检,欧美主要类型NHL分布比例,DLBCL（弥漫大B细胞淋巴瘤） 30.6% FL （滤泡型淋巴瘤） 22.1% MZL（边缘带淋巴瘤） 7.6% CLL/SLL（小细胞淋巴瘤） 6.7% MCL （套细胞淋巴瘤） 6.0% PTCL （外周T细胞淋巴瘤） 7.6% PTCL-U （非特指型） 3.7% Jaffe ES.2001,B细胞肿瘤,前B细胞肿瘤 前B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（急性前B淋巴母细胞白血病） 成熟(外周) B细胞肿瘤 慢性B淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 前B淋巴细胞白血病 淋浆细胞淋巴瘤 脾边缘区B细胞淋巴瘤（绒毛状淋巴细胞） 毛细胞白血病 浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤 结外边缘区B 细胞淋巴瘤MALT型 淋巴结边缘区B 细胞淋巴瘤（单核细胞样B 细胞） 滤泡性淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 弥漫性大B细胞淋巴瘤 -纵隔大B细胞淋巴瘤 -原发鞘膜积液淋巴瘤 Burkitts淋巴瘤/ Burkitt细胞白血病,T细胞和NK细胞肿瘤,前T细胞肿瘤 前T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病（急性前T淋巴母细胞性白血病） 成熟(外周)T细胞肿瘤 前T淋巴细胞白血病 T颗粒淋巴细胞白血病 侵袭性NK细胞白血病 成人T细胞淋巴瘤/白血病(HTLV+) 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 肠病型T细胞淋巴瘤 肝脾T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 蕈样霉菌病/Sezary综合征 间变大细胞淋巴瘤，T/裸细胞，原发皮肤型 外周T细胞淋巴瘤,无其他特征 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤 间变大细胞性淋巴瘤，T/裸细胞，原发全身型,NHL按照临床特点和治疗策略分类,高度侵袭性淋巴瘤 前体T/B细胞淋巴瘤 Birkitts 淋巴瘤 Birkitts样淋巴瘤,惰性淋巴瘤 滤泡型淋巴瘤 小细胞淋巴瘤 淋巴结边缘带淋巴瘤 结外边缘带淋巴瘤 脾边缘带淋巴瘤,侵袭性淋巴瘤 弥漫大B细胞 套细胞淋巴瘤 间变大T细胞 外周T细胞,3组的中位生存时间：7年、2.5年、1年,分期及分级,Cotswold调整后Ann Arbor分期 分期 病变累及部位 病变仅累及单一的淋巴结区 病变累及横膈同侧两个以上淋巴结区 横膈两侧2个以上的淋巴结区受侵犯 病变疑侵犯多处淋巴结及以外的部位 大肿块10cm E 结外播散或单发结外侵犯 A/B B组：体重减少10%，发热，盗汗,惰性B-NHL的特点,为一组具有不同特征和临床表现的B细胞来源的淋巴瘤； 初诊时患者疾病多为III、IV期，骨髓受侵比较常见； 具有相对较长的中位生存期，滤泡型淋巴瘤中位生存超过9年； 初治后倾向于复发，所以被认为是不可治愈的； 往往表达B细胞淋巴瘤特有免疫球蛋白，CD20多为阳性。,惰性B-NHL的治疗,惰性B- NHL在临床表现和治疗上有一定的相似性； 滤泡型是最常见的惰性B-NHL，约占25，其治疗原则往往作为惰性B-NHL的范例。 例外者包括：胃粘膜相关淋巴瘤 抗生素治疗 局限性粘膜相关淋巴瘤 手术或放疗 小细胞淋巴瘤 福达拉宾为主的联合方案 优于烷化剂为主的方案。,低度恶性NHL化疗,该型病程缓慢存活长（通常8-10年） 大多数诊断时即为广泛病变 化疗可使肿块暂时缩小但不能达到治愈 加大化疗剂量未见疗效提高 自身骨髓移植也未取得明显成功 化疗取得一定控制后，可长期使用干扰素大都可耐受3年，无病存活明显延长,滤泡（I/II级)NHL治疗指南NCCN 2004,I/II期: 放疗化疗或观察 II期伴巨块，IIIIV期: 视治疗指征而定， 观察或治疗 治疗指征 巨大肿瘤 脏器功能受累伴症状 继发性血细胞减少 6个月内持续进展 患者要求,滤泡（I/II级)NHL治疗选择NCCN 2004,参加临床试验 单药或联合化疗 局部姑息放疗 美罗华化疗 SCT,推荐滤泡型淋巴瘤化疗的一线治疗方案,美罗华 苯丁酸氮芥 CTX CVP 美罗华 福达拉宾 美罗华 FND 美罗华 CHOP 美罗华,美罗华治疗惰性 NHL,已经明确 单药治疗复发和难治的低度恶性NHL 单药治疗初发的低度恶性NHL 新近的临床研究结论 美罗华联合化疗方案（R-CVP、R-CHOP) 维持治疗,美罗华在 B 细胞恶性肿瘤中单药的疗效,B-cell in CLL,DLBCL/MCL,FL,LPC cell of WM,Plasma cell of MM,ORR 15%-40% 30% 50%-60% 30%-60% 5%-15%,CD20,美罗华在复发惰性 NHL中的疗效,P0.05, multivariate analysis. McLaughlin P, et al. Semin Oncol. 1999;26(suppl 14):79-87.,CHOPR 治疗初治滤泡性淋巴瘤,随机,CHOP x 46,CHOP x 46 + 美罗华,CR, PR,随 机,HDT+ASCT,2 x CHOP +/- 美罗华 + 标准干扰素维持,2 x CHOP +/- 美罗华 + 强化干扰素维持,2 x CHOP +/- 美罗华 + 标准干扰素维持,CR, PR,Hiddemann W, et al. Blood 2003;102:104a (Abstract 352), 60 岁患者, 60 岁患者,MALT淋巴瘤,1983年Isaacson与Wright教授首次提出黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的概念 除回肠末端Peyers结外，在胃肠道没有淋巴组织，经反复感染，人体自动免疫而产生获得性淋巴组织，在抗原刺激下，基因发生突变，形成MALT型结外边缘区B细胞淋巴瘤 这些观察引深到肺、唾液腺、甲状腺、泪腺、眼眶、结膜、咽、气管、胸腺等部位。 过去假性淋巴瘤诊断绝大多数为该型，少数为淋巴组织反应性增生,MALT结外边缘区淋巴瘤临床特点,具有从黏膜到黏膜的特点，可到远处黏膜，但很少累及深层如胃肠道转移到甲状腺、腮腺黏膜等 预后较好，骨髓浸润罕见 局部治疗即可控制该肿瘤,胃MALT淋巴瘤特点,典型的免疫表型 CD20+ ,cyclin D1 - ， bcl-2-，CD5-,CD10-,CD23+/-； 病变表现为惰性行为，预后较好，发病与幽门 螺旋杆菌（HP）的慢性感染有关； 约90的患者，抗HP治疗有效； 约10表达 t(11;18)(q21;q21)基因异位产生 的AP12-MALT1融合蛋白，抗HP治疗无效。,t(11;18)(q21;q21)的作用机制,表达产生 AP12-MALT1 融合蛋白； AP12-MALT1表达 胞核 BCL10 异常表达 激活 NF-kB 途径 细胞增殖； 病变为非幽门螺旋杆菌依赖性生长，呈现侵袭性的病情 。,原发胃的MALT淋巴瘤的治疗,World J Gastroenterol,2004 January 15;10(2):223-226,结 论,原发于胃的MALT淋巴瘤，抗幽门螺旋杆菌治疗可以使80的早期患者获得完全缓解； 早期患者应首选抗生素治疗，判断抗生素治疗失败可以12月为限，如12月未观察到完全缓解，再选择放疗，也可取得很好的疗效。,胃MALT淋巴瘤治疗指南NCCN 2004,III/IV期治疗：单药或联合化疗 放疗 化疗方案可按滤泡型淋巴瘤治疗 手术切除通常仅限于某些特殊的临床情况，比如威胁生命的出血,原发胃MALT淋巴瘤治疗指南NCCN 2004,I/II期: HP（+）抗HP抗生素治疗 HP（）抗HP抗生素治疗 或 放疗（2030Gy) III/IV期: 视治疗指征而定， 观察或治疗 治疗指征 有巨块 胃肠出血 脏器功能受累伴症状 6个月内持续进展 患者要求 t(11;18)是抗生素治疗是否有效的预测指标。伴有t(11;18)的病人，会出现抗生素治疗无效，此类患者应考虑其它治疗方案。,原发肠MALT淋巴瘤治疗指南NCCN 2004,I/II期患者：局部放疗，剂量为2030Gy 或手术切除 IV期患者：按照I-II级滤泡型淋巴瘤的治疗原 则，可选择局部放疗或化疗,Lefrere F, Leukemia 2002, 16:587-593,套细胞淋巴瘤的特点,具惰性淋巴瘤表现的侵袭性非霍奇金淋巴瘤 诊断时多为III/IV期，易出现结外受侵 化疗中度敏感，CHOP或类似方案的完全缓解率10%50% 中位生存期 2.53 年，5年生存率20% 高剂量化疗加造血干细胞移植可提高完全缓解 率和延长无事件生存期,中高度恶性NHL的化疗,20多年前已了解包括阿霉素联合化疗方案如CHOP可使40%大细胞型淋巴瘤长期缓解或治愈 80年代以后提出COMLA、m-BACOD、ProMace-MOPP等所谓第二代方案和MACOP-B、ProMACE-CytaBOM等第三代治疗方案 90年代以来前瞻性研究提示长期生存率无显著性差异 目前认为CHOP方案仍是中高度NHL的标准方案 通常CHOP方案每3周1周期，共6-8周期，应在CR后至少再加2周期,弥漫大B 细胞淋巴瘤,弥漫性大 B 细胞淋巴瘤是成人淋巴瘤中最常见的一种类型，并且是一组在临床表现、组织形态和预后等多方面具有很大异质性的恶性肿瘤。 在欧美国家，DLBCL 的发病率约占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的 31%，在亚洲国家占 NHL 大于 40%，而中国的发病率缺乏确切的统计资料。DLBCL 可发生于任何年龄，但以老年人多见，中位发病年龄为6064 岁，男性稍多于女性。临床上以迅速增大的无痛性肿块为典型表现，约三分之一患者伴有 B 症状，骨髓累及的发生率为 16%。肿瘤主要发生在淋巴结内，约超过 30%的患者表现为局限的淋巴结外首发病灶。结外病灶常见于胃肠道、骨和中枢神经系统。,弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗NCCN2004,/期 无不良预后因素：CHOP34 + 局部放疗 /期有不良预后因素或有巨块： CHOP 68 + 局部放疗 /期：CHOP 68 + 美罗华 其他以蒽环类为基础的方案。 若睾丸、鼻窦和CNS受累， 应鞘注或头部放疗。,危险因素：年龄60，LDH升高，ECOG2-4分，III/IV期，结外病变1,复发或难治DLBCL的挽救治疗,ICE（异环磷酰胺，卡铂，足叶乙甙） DHAP（地塞米松，顺铂，阿糖胞苷） MINE（美斯纳，异环磷酰胺，米托蒽醌，足叶乙甙） ESHAP（足叶乙甙，甲基强的松龙，阿糖胞苷，顺铂） miniBEAM（卡莫司丁，足叶乙甙，阿糖胞苷，苯丙氨酸氮芥） 骨髓移植,R-CHOP与CHOP的比较,R-CHOP一线治疗DLBCL,B.Colffier NEJ 2002;346,GELA LNH 98.5 study a median 4-year follow-up,4-yr Overall survival,0 1 2 3 4 5,Years,Probability of overall survival,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,59% MabThera + CHOP,GELA LNH 98.5 study,47% CHOP,侵袭性NHL的治疗,4-yr Event-free survival,Probability of event-free survival,Years,MabThera + CHOP 51%,CHOP 29%,0 1 2 3 4 5,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,GELA LNH 98.5 study,高度侵袭性NHL,淋巴母细胞淋巴瘤治疗指南NCCN 2004,I IV期: 按全身性疾病治疗 临床试验 对预后不良者考虑自体 或异基因造血干细胞移植 急性淋巴细胞白血病方案治疗,T淋母推荐方案NCCN2004,急性淋巴细胞白血病治疗方案，包括： Hyper CVAD + MTX + A