课件：ACEI在糖尿病肾病中的应用.ppt

ACEI 在糖尿病肾病中的应用,中山大学第一附属医院肾科,世界各国糖尿病患病率预测,预测患病率(百万),年份,1995,2000,2025,World Health Organization, 1997.,欧洲：糖尿病致ESRD的发病率,Raine AEG. Diabetologia 1993;36:1099-1104.,新病人数,5000,4000,3000,2000,1000,0,1970 1972 1974 1976 1978 1980 1982 1984 1986 1990,年,内 容,糖尿病肾病发病机制和ACEI的作用机制 为什么用？ ACEI在防治糖尿病肾病中的临床研究 怎样用？ 存在的问题及对策 积极降压安全吗？ GFR下降、SCr上升？ 高钾血症？ 肾功能不全患者怎样使用？,内 容,糖尿病肾病发病机制和ACEI的作用机制 为什么用？ ACEI在防治糖尿病肾病中的临床研究 怎样用？ 存在的问题及对策 积极降压安全吗？ GFR下降、SCr上升？ 高钾血症？ 肾功能不全患者怎样使用？,糖尿病肾病病理改变(1),糖尿病肾病病理改变(2),糖尿病肾病病理改变(3),糖尿病肾病病理改变(3),糖尿病肾病发病机制（1）,血流动力学改变 高糖、高胰岛素血症等 肾血流量 GFR 肾小球滤过屏障的改变 GBM中硫酸蛋白聚糖 电荷屏障受损 高糖导致肾小球硬化的分子机制,High glucose-induced tissue injury,HG,Nucleus,Altered Gene Transcription,cytoplasm,Modified from Ha H & Lee HB:KI 58, Suppl 77:S19-S25, 2000,ECM降解,ECM合成,MMPs /TIMPs uPA,tPA /PAI,纤维蛋白原 胶元蛋白 层粘蛋白,HG/TGF-B1/AGE,MMP2,MMP9,TIMP2,TIMP1,MMPs/TIMPs在db/db鼠肾脏中的表达和活性,db/m db/db db/m db/db,MMP2,MMP9,db/m db/db,PAI-1,uPA,tPA,GAPDH,C HG TGF-B1,30mM,2ng/ml,HG/TGF-B1对PA系统mRNA表达的影响,ACEI,肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS),心血管系统: 血管收缩 心肌肥厚 重塑 肾脏: 肾素 水钠潴留 肾上腺素: 醛固酮 儿茶酚胺 脑: 交感兴奋 ADH,血管紧张素原,乳糜酶、 组织蛋白酶,血管紧张素,血管紧张素,AT-1 AT-2 AT-4,血管收缩 PAI-1 EDHF 内皮素 氧应切力,无活性肽,缓激肽,血管舒张 t-PA NO 前列环素 氧应切力,ACE,Tabibiazar R,2001,Valentino VA et al. Arch Intern Med 1991;151:2367-2372.,主要扩张出球小动脉,肾小球,肾小球囊,入球小动脉,出球小动脉,肾小球囊内压 白蛋白排出率,ACEI对肾小球出、入球小动脉的扩张,ACEI的其他作用： 1. 改善肾小球滤过膜选择通透性 A能改变肾小球滤过膜孔径屏障，增加大孔物质通透性。 ACEI 阻断了A生成，故能减少尿蛋白、尤其大分子蛋白 滤过 2. 减少肾小球内细胞外基质(ECM）蓄积 A刺激肾小球系膜细胞增生 ECM产生过多 A刺激纤溶酶原激活剂抑制物（PAI）生成 纤溶酶原激活剂tPA被抑制 纤溶酶及基质金属蛋白酶（MMP）产生减少 ECM降解减少 ACEI阻断了A的上述作用，减少ECM蓄积,糖尿病肾损害的临床与病理联系 分 期 GFR UAE 血压 主要病理改变 期 肾小球高滤过期 正常 正常 - 肾小球肥大 期 间断白蛋白尿期 或 休息正常 肾小球系膜基质 正常 运动后 正常 增宽，GBM增厚 期 早期糖尿病肾病期 大致 持续 正常 上述病变加重 正常 尿蛋白(-) 或 期 临床糖尿病肾病期 渐 尿蛋白(+) 上述病变更重 大量蛋白尿 部分肾小球硬化 期 肾功能衰竭期 大量蛋白尿 肾小球硬化荒废 逐渐 ,肾小球毛细血管高压,肾小球对大分子物质通透性,蛋白质在近端曲管被浓缩,大量蛋白质被肾小管重吸收,内溶酶体与内浆网大量蛋白堆积,刺激炎症和血管活性基因,成纤维细胞增殖,间质炎症反应,合成细胞外基质,肾疤痕化,图. 蛋白尿促进肾损害的机理,高血压,蛋白尿,肾小球损伤,肾小管损伤,GFR降低,高血压、蛋白尿与GFR降低之间的关系,蛋白尿与 糖尿病肾病,蛋白尿与肾衰发病率关系,100 80 60 40 20 0,肾衰发生率(%),蛋白尿发生后 (年),Schmitz A, Vaeth M. Diab Med 1988;5:126-134.,0.0,0.5,1.0,5,10,确诊后时间 (年),生存率,尿白蛋白浓度 (g/mL), 15 16-40 41-200,微量白蛋白尿 是2型糖尿病患者死亡的危险因子,2型糖尿病中高血压/蛋白尿与死亡率关系,死亡率,1,000,500,0,P- H-,P- H+,P+ H-,P+ H+,P- H-,P- H+,P+ H-,P+ H+,男性,女性,Wang SL et al. Diabetes Care 1996;19:305-312.,蛋白尿和高血压是导致糖尿病肾病肾功能恶化的主要危险因子，与患者死亡率密切相关。 PARADE(Proteinuria,Albuminuria,Risk Assessment,Detection,Elimination) 报告认为: 降压药物应同时具备降血压和减少蛋白尿的双重功效,常用降压药对尿微量白蛋白 的降低作用比较*,0.40 0.20 0.00 -0.20 -0.40 -0.60,ACE抑制剂 钙通道阻滞剂 受体阻滞剂 对照,蛋白尿 白蛋白尿,与基线比的对数改变,相比钙通道阻滞剂，p0.05 相比对照组，p0.05,*,*,* 汇总100项、涉及2494例2型糖尿病病人的临床研究,5,10,15,GFR ml/min,80,60,40,20,Bp 165/110,Bp 135/85,ACEI,非ACEI,时间（年）,控制血压对肾损害进展速度的影响,0,内 容,糖尿病肾病发病机制和ACEI的作用机制 对血流动力学的影响 对ECM的影响 对蛋白尿、高血压的作用 ACEI在防治糖尿病肾病中的临床研究 怎样用？ 存在的问题及对策 积极降压安全吗？ GFR下降、SCr上升？ 高钾血症？ 肾功能不全患者怎样使用？,糖尿病肾病患者血压控制的目标？,降压剂量,肾保护剂量,药物降压剂量和肾保护剂量与血压的关系示意图,MAP mmHg,120 110 100 90 80,ACEI类用于保护肾脏的剂量,雷米普利（ramipril） 2.5mg/d，10mg/d 依钠普利（enalapril） 5mg/d 苯那普利（benazepril） 10mg/d，40mg/d 卡托普利（captopril） 75mg/d 赖诺普利（Lisinopril）5mg/d，20mg/d 上述剂量缺乏肾保护的目标值,相关的临床研究一览,与肾病进展相关 主要终点 ABCD研究(Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes Trial) MDRD研究 (Modification of Dietary Protein in Renal Disease Trial) Bakris Diabetes Trial Captopril Trial Lebovitz Diabetes Trial 次要终点 UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) HOT研究 (Hypertension Optimal Treatment Trial) HOPE研究 (Heart Outcomes Prevention Evaluation) 心血管试验 FACET(Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Event Trial) Syst-Eur (Systolic Hypertension in Europe) SHEP (Hypertension in the Elderly),UKPDS重要发现：严格控制血压 与非严格控制血压对2型糖尿病的影响,严格控制血压 非严格控制血压 (N=758) (N=390) 血压控制目标(mmHg) 150/85 180/105 实际血压控制水平(mmHg) 144/82 154/87 与非严格控制血压相比，严格控制 对临床终点发生危险的降低（%） 死亡 -32（-51-6） * 糖尿病相关终点 -24（-38-8） * 中风 -44（-65-11）* 微血管终点 -37（-56-11）* * P0.05,UKPDS：严格降压比强化降糖的意义更大,严格降压比强化降糖对心血管事件的影响,0 -10 -20 -30 -40 -50,临床事件下降（%）,*,*,*,*,*与强化血糖控制相比，P0.05 病例数N1428,Tight Glucose Control 强化血糖控制,Tight BP Control 严格血压控制,MDRD研究：严格降压( 125/75mmHg) 进一步延缓肾病进展,普通降压 严格降压 (n=407) (n=430) 病人年龄 18-60岁 140/90 (mmHg) 125/75 (mmHg) 61岁 160/90 (mmHg) 135/80 (mmHg) 用药情况 n % n % ACE抑制剂 129 32 218 51* 钙通道阻断剂 121 30 174 40* -阻滞剂 124 30 128 30 利尿剂 169 42 216 50* 其他 70 17 89 21 * 常规降压与严格降压组比较方差检验值 P 0.05,MDRD研究,-16,-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,0-250,250-1000,1000-3000,起始GFR (92mm Hg MAP),结束GFR (92mm Hg MAP),*：与起始GFR下降比，P0.05; #：与微量蛋白尿较少但GFR下降相比，P0.05;MAP:平均动脉压。,*,*,*,#,蛋白尿，mg/d,GFR,Ml/min,糖尿病合并高血压的治疗,BP130/85mmHg 列入药物治疗 BP140-159/90-99mmHg 与非DM重度高血压(BP180/110mmHg) 同等治疗 美国JNC V 1999 WHO国际高血压协会 中国高血压防治指南,糖尿病肾病患者蛋白尿控制的目标？,从微量白蛋白出现即开始应用 用药目的： 降低系统高血压 减少尿蛋白 延缓肾损害进展 近期的临床研究证实: 蛋白尿较基线水平降低30%可显 著延缓肾病的进展,内 容,糖尿病肾病发病机制和ACEI的作用机制 对血流动力学的影响 对ECM的影响 对蛋白尿、高血压的作用 ACEI在防治糖尿病肾病中的临床研究 血压控制的目标 蛋白尿的目标 存在的问题及对策 严格降压安全吗？ GFR下降、SCr上升？ 高钾血症？ 肾功能不全患者怎样使用？,严格降压安全吗？,进一步降压是否会增加急性心脏或神经系统并发症，降低心血管系统的长期益处? 过去5年发表的文献（包括HOT与UKPDS38） 均表明: 在2型糖尿病合并高血压的病人中,血压降至 85mmHg的水平并不增加心血管与肾脏的 不良反应,单药治疗一般不能达到强化降压的目标 在糖尿病和/或肾功能不全患者的降压方案中 应首选 ACE抑制剂，并在此基础上联合其它 降压药物,ACEI引起高钾血症？,血肌酐133mol/L (1.5mg/dL),长效ACEI 心衰,血肌酐133mol/L,同时使用利尿剂,0 1 2 3 4 5 6 7,相对危险,ACEI与高钾血症的危险因素及相对危险度,ACEI治疗出现高血钾的危险性:总体趋势,发生率: -中-重度肾功能不全患者用ACEI或ARB阻断 RAS系统后发生高血钾的危险性2%; 增加幅度: -血肌酐在133-265mol/L(1.5-3mg/L),ACEI 可使血钾升高 0.4-0.6mmol/L。 -应用最大剂量的ARB仅使血钾平均升高0.05 -0.3mmol/L。,ACEI治疗出现高血钾的几个因素,摄入过多:如大量进食干果、蔬菜和使用代钠钾盐; 排出太少: GFR小于20ml/min时,血钾清除率下降. 醛固酮产生减少和同时使用非类固醇类抗炎药; 存在钾离子从细胞内向细胞外的转移,ACEI引起血肌酐升高？,256(2.9) 239(2.7) 221(2.5) 203(2.3) 186(2.1) 168(1.9) 150(1.7) 133(1.5) 115(1.3) 97(1.1) 80(0.9) 62(0.7),基线 1 2 3 4,周,(A)肾功能正常伴血容量减少，心衰或双侧肾动脉狭窄； (B)肾功能异常但无A组伴随情况； (C)正常肾功能者,血肌酐水平.mol/L(mg/dL),开始使用 ACEI或 ARB,A,B,C,不同肾功能接受ACEI/ARB治疗后血肌酐水平的改变,阻断RAS出现Scr急性升高时需要考虑的因素,有效血容量下降 过度利尿、非利尿作用所致的血容量丢失、 肾病综合征、心衰 使用非甾体类抗炎药(NSAIDS) 伴或不伴血脂异常的老人(65岁) 基线血肌酐水平1.4mg/dL，伴或不伴 (1)DM (2)CHF (3)既往长期高血压史,肾功能不全时怎样使用ACEI？,CRF患者应用ACEI的策略,1. 对Scr133309mol/L的慢性肾衰患者,应用ACEI对改善肾脏病的进展是有益的,控制血压的目标值为130/80-85mmHg; 2. 在应用ACEI中,若Scr不升高或升高309 mol/L(3.5mg/dL)时应用ACEI应谨慎,终末期肾病能否应用ACEI,保护残留肾功能的重要性 ACEI应当使用，但需密切监测血钾,The current practice of avoiding ACE inhibitors in severe renal failure, to prevent further renal impairment and hyperkalaemia, is no longer justified. (Ruggenenti P, Lancet 1999,354:359) 严重肾衰患者应避免使用ACE抑制剂以防止进一步肾损害和高钾血症的作法已不再是正确的。,DN患者ACEI的应用策略:,开始ACEI治疗,血肌酐无变化,血肌酐增加大 于或等于50%,逐渐调整药物 剂量直到血压 达到130/85,达到目标血压,血压达不到控制目标,23周后复查 血肌酐,继续应用ACEI;或加其它 降压药,控制到目标血压,排除低灌注状态,34周后查电 解质、血肌酐,血肌酐增加30%,2-3周后复查肌酐和电解质,若稳定,每年复查 1次;如果有 低灌注状态,检 查间隔应缩短,将ACEI用量减半 或加其它降压药 控制到目标血压,4周后复查;如果 稳定,1年复查1 次;如果30%, 停用ACEI改用 其它药物控制 血压,若肌酐增加 30%,血压达到 目标,每年复查 1次肌酐,如果肌酐增加30%, 血压没有达到控制目标 加其它药物使血压达到 目标,3-4周后复查血肌酐,如果肌酐增加30%,ACEI减 50%的量,并加用其它降压药,做血管造影排除 双侧肾动脉狭窄,血肌酐30%,无电解质改变,12周后电解质和肌酐,微白蛋白尿,血压超过目标值,总 结,糖尿病肾病发病机制和ACEI的作用机制 对血流动力学的影响 对ECM的影响 对蛋白尿、高血压的作用 ACEI在防治糖尿病肾病中的临床研究 血压的目标 蛋白尿的目标 存在的问题及对策 严格降压安全吗？ GFR下降、SCr上升？ 高钾血症？ 肾功能不全患者怎样使用？,谢谢！,ARB的作用机制,血管收缩,血压调节,醛固酮分泌,缓激肽 P物质 脑啡肽,胃促胰酶 CAGE Cathepsin G,交感神经激活,血管紧张素原,A I,A II,ARB,非-ACE*,ACE,无活性的碎裂片段,肾素,AII受体 (AT1亚型),Effects of AT1-receptor blockade on vascular tone and cell growth under consideration of the additional effects of the AT2-receptor,Losartan Valsartan Irbesartan Candesartan,ANG II,ANG II AT2,Vasoconstriction Growth,Growth Differentiation Regeneration Vasodilation？,Vasodilatation Growth inhibition,ACEI与ARB比较,ARB 完全阻滞Ag II生成（ACE和非ACE） 只阻滞AT1受体 不阻滞AT2、AT3、AT4 受体 不发生咳嗽 无Ag II、Ald逃逸,ACEI 只阻滞ACE途径生成AgII 抑制所有AT1、AT2、AT3、AT4受体效应 咳嗽相对常见 Ag II、Ald逃逸,氯沙坦对2型DM和肾病患者肾功能和心功能的保护作用,BARRYM.BRENNER，MD et al N Engl J Med，Vol .345，No.12，2001,方法： 随机、双盲研究， 3.4年 1513名 2 型 DM 合并肾病的患者纳入研究 随机分为氯沙坦组 ( 50 to 100mg/d ) 和安慰剂组 结果: 血Ccr升高2倍的发生率25% ( P=0.006 ) 终末期肾病28% ( P=0.002 ) 蛋白尿35% (P 0.001) 对死亡率无影响 氯沙坦组主要终点事件16%( P=0.02 )，,结 论,氯沙坦对2型DM合并肾病患者的肾功