课件：风湿病总论.ppt

,风湿病学概论 General Introduction of Rheumatology,定义,风湿病是指一大类以关节为主侵犯全身结缔组织系统的疾病。它是一门与多专业有关的边缘学科，涉及内科、儿科、骨科、皮肤、五官、神经以及病理、生理、生化、代谢、免疫和遗传等许多临床和基础学科。它概括了风湿病、自身免疫病、结缔组织病、代谢、遗传、内分泌及感染等多种疾病。,现代含义的风湿性疾病是泛指影响骨、软骨、关节及其周围软组织、肌肉、滑囊、肌腱、筋膜等的一组疾病，其发病原因可以是由于感染性、免疫性、内分泌、代谢性、遗传性、肿瘤性、退化性以及地理环境等因素所引起,中轴关节与外周关节,儿童风湿病的分类,1. 儿童时期炎症性风湿性疾病（Inflammatory Rheumatic Diseases of Childhood） 1) 慢性关节病 幼年类风湿关节炎 少关节型起病、多关节型起病、全身型起病 脊柱关节病 幼年起病强直性脊柱炎、幼年起病银屑病关节炎、炎性肠病性关节炎、瑞特综合征 与感染因素相关的关节炎 感染性关节炎 细菌性、螺旋体引起（莱姆病）、病毒性等 反应性关节炎 急性风湿热、肠道感染后、泌尿生殖系感染后等,儿童风湿病的分类,2) 结缔组织紊乱 系统性红斑狼疮 幼年皮肌炎 硬皮病 系统性硬化症、局限性硬皮病、混合结缔组织病、嗜酸性筋膜炎等,血管炎 多动脉炎 结节性多动脉炎、川崎病、显微镜下结节性多动脉炎等 白细胞破碎性血管炎 过敏性紫癜、过敏性血管炎等 肉芽肿性血管炎 变态反应性肉芽肿、韦格纳肉芽肿等 巨细胞动脉炎 大动脉炎（Takayasus arteritis）、颞动脉炎（Temporal arteritis）,儿童风湿病的分类,3) 与免疫缺陷相关的关节炎和结缔组织病 补体成分缺陷、抗体缺陷综合症、细胞介导免疫缺陷,儿童风湿病的分类,2. 非炎症性病症（Noninflammatory Disorders） 1) 良性关节过度活动综合征（Benign Hypermobility Syndrome） 广泛的、局限的,儿童风湿病的分类,2）疼痛扩散综合征和相关的病症（Pain Amplification Syndromes and Related disorders） 生长痛、原发性纤维肌痛综合征、反射性交感神经营养不良、急性一过性骨质疏松症、红斑性肢痛症 3）应用过度综合征（Overuse Syndrome） 髌骨软骨软化、应力性骨折（Stress Fractures）、胫骨骨赘、网球肘、腱鞘炎 4）外伤 分离性骨软骨炎、外伤性关节炎，非意外伤害性关节炎、先天性疼痛感觉障碍、冻伤性关节病变 5）背、胸或颈部疼痛综合征 椎骨脱离和脊椎前移、椎间盘突出、肋软骨炎、斜颈、无神经痛性肌缩,儿童风湿病的分类,3骨骼发育不良 1）骨软骨发育不良 全身性 软骨发育不全、畸形侏儒 骨骺发育不良 脊柱骨骺发育不良、多发性骨骺发育不良 2）骨软骨炎 幼年变形性骨软骨炎、胫骨粗隆骨软骨病、幼年期脊柱后凸 (Scheuermanns Disease),儿童风湿病的分类,4结缔组织遗传性疾病 1）成骨不全 2）埃-唐二氏综合征 3）皮肤松弛征 4）假黄瘤（Pseudoxanthoma Elasticum） 5）马凡氏综合征,儿童风湿病的分类,5贮积性疾病（Storage Disease） 1）粘多糖贮积病（Mucopolysaccharidoses） 2）粘脂贮积病（Mucolipidoses） 3）鞘脂沉积病（Sphingolipidoses）,儿童风湿病的分类,6代谢紊乱 1）骨质疏松 2）佝偻病 3）坏血病 4）维生素A过多症 5）痛风 6）大骨节病 7）淀粉样变性,儿童风湿病的分类,7伴有肌肉骨骼表现的全身性疾病 1）血红蛋白病 2）血友病 3）糖尿病 4）高脂蛋白血症 5）假性甲状旁腺功能低下 6）继发性肥大性骨关节炎 7）结节病,儿童风湿病的分类,8骨质增生（骨肥厚） 1）婴儿骨皮质增生症（Caffeys Disease） 2）其他,风湿性疾病的临床特点 风湿性疾病，尤其是弥漫性CTD的共同的特点： 一、自身免疫反应： 常有自身抗体，可有免疫球蛋白升高，病变 中有纤维样坏死、血管炎和免疫复合物沉淀。 二、炎症 ESR加快，CRP升高 三、与遗传的关联： 如AS大多HLA-B27阳性。RA与 HLA-DR4、SLE与HLA-DR2、DR3有关。 四、病程：大多呈慢性、迁延反复。 五、临床表现错综复杂： 不规则发热、关节痛、侵犯多系 统、多器官，常有重叠症状。 六、激素、免疫抑制剂治疗有效,常见风湿病的组织病理学,病史采集 一般项目-(年龄和性别)其意义 疼痛，僵硬和肿胀，乏力，发病前的健康状况、发病的年龄和诱因、起病方式、前驱表现、首发部位、演变过程、病变范围、加剧或缓解的因素，伴随全身表现（如发热、咽痛、腹泻、尿频、尿痛、眼红、红斑、结节、肌痛、口干、眼干、指端变色和乏力等），接受过的检查、治疗及对治疗的反应；家族史。,风湿性疾病的诊查,查体,全面 关节检查 周围神经的检查,RA进展期 天鹅颈样畸形及腕关节滑膜增厚,RA 屈肌肌腱断裂（注意腕前面肿胀）,RA 伸肌肌腱断裂（注意腕部肿胀）,RA 明显的足趾外翻及腓侧偏斜,蝶形红斑口唇溃疡,雷诺现象,SLE 面部红斑,SLE 典型的甲周红斑,冻疮样改变,SLE 脱发,脱发,SLE 明显的甲周毛细血管,甲周毛细血管,实验室检查,重视常规检查 自身抗体的检测,五、实验室检查：(1) 对其实验结果的判断应该结合临床，客观全面地加以分析。常用的实验室检查： 1、类风湿因子（RF） 2、抗核抗体（ANA） 3、抗双链DNA抗体（抗ds-DNA） 4、抗ENA多肽抗体谱 5、抗组蛋白（Histon）抗体 6、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA） 7、补体，8、免疫球蛋白（Ig） 9、抗磷脂抗体（APL抗体） 10、抗链球菌溶血素O（ASO）,炎性实验室指标,主要针对疾病活动性 ESR: CRP:2周内80%, 大于4周25% OTHER:1.白细胞及中性粒 细胞. 2.糖蛋白及粘蛋白等.,抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体是类风湿性关节炎（RA）的一种高度敏感和特异的新指标，越来越多的专家认为抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体将成为RA早期诊断的金标准。该抗体比类风湿因子RF(诊断类风湿性关节炎的传统指标)具有更高的特异性（抗CCP抗体：97%，RF：62%），而敏感性相同（抗CCP抗体：80%，RF：79%）。抗CCP抗体在疾病的很早期阶段即可出现阳性，并且具有很高的阳性预期值（91%）。,抗核抗体（ANA）,ANA：指抗细胞核成分（DNA，RNA，蛋白质和酶）的抗体。ANA存在一个谱 ANA新概念：抗核酸（Nucleic acid）和核蛋白（Nucleoprotein）抗体的总称 某些核抗原成分在核仁和胞浆内比核质内更丰富 有助于疾病的诊断，如抗Sm是SLE标记抗体；抗ScL-70 是SD（硬皮病)的标记抗体，抗Jo-1是PM/DM的标记抗体 观察疾病活动度和治疗反应 研究发病机理,抗双链DNA抗体 （短膜虫免疫荧光法 1:5）,病例数 阳性率（%） 正常人 110 0 系统性红斑狼疮 64 活动期 31 93.6 缓解期 33 3.0 类风湿关节炎 60 1.8 硬皮病 13 0 多发性肌炎 8 0 干燥综合症 15 0 白塞病 5 0 非结缔组织病 222 1.7,(1)抗ds-DNA抗体：即抗双链（天然）DNA抗体。高浓度的抗ds-DNA抗体几乎仅见于SLE，且抗ds-DNA抗体与疾病活动度、特别是与活动性狼疮性肾炎密切相关，可以用来作为系统性红斑狼疮诊断和疗效观察的一项指标。在SLE缓解期抗DNA抗体可转阴或滴度减低，因此单次测定结果阴性，不能除外SLE。,抗SSB抗体较抗SSA抗体诊断干燥综合征更为特异。在临床上所谓ANA阴性的SLE病人，大部分有抗SSA抗体。 抗SSA和抗SSB抗体阳性可造成新生儿狼疮及婴儿心脏传导阻滞等先天性心脏病。 抗SSA和抗SSB抗体常与血管炎、淋巴结肿大、白细胞减少、光过敏、皮损、紫癜等临床症状相关。,抗中性粒细胞胞浆抗体 （Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody,ANCA）,cANCA:中性粒细胞胞浆内荧光染色，其主要抗原(PR3蛋白酶)是中性粒细胞颗粒内的和单核细胞溶酶体的丝氨酸蛋白酶，此种抗体主要与Wegeners肉芽肿相关，少数结节性多动脉炎也可阳性。 pANCA:指核周染色，并非周边型核抗体。其主要抗原（MPO）是胞浆内髓过氧化物酶，弹力蛋白酶及某些成分，此种抗体在特发性新月体肾小球肾炎和血管炎（显微镜下多动脉炎）中阳性。,六、放射学检查 X线、CT、MRI检查对风湿性疾病的骨、关节病变、肺、脑等病变的诊断、病情的估价及随诊是必不可少的。,1. X线 Peri-articular osteoporosis骨质疏松 Uniform joint space narrowing关节间隙变窄 Marginal erosions骨质破坏 Soft tissue swelling软组织肿张 Subluxations关节半脱位,2. MRI：对早期诊断极有意义，4个月内即可发现关节破坏征象 3. CT：可清晰显示RA关节周围软组织肿胀及其密度改变，以及骨端关节面小的侵蚀性缺损和骨质破坏。,RA 掌指关节（MCP）的关节周破坏,颈部寰枢关节半脱位,跖趾关节脱位,七、组织病理学检查 唇腺活检诊断干燥综合征 肌肉活检诊断肌炎/皮肌炎 滑膜活检关节炎的鉴别诊断 血管活检血管炎的鉴别诊断 肾活检SLE及其它风湿性病肾损害的鉴别诊断 皮肤、皮下结节活检血管炎、类风湿关节炎等的诊断。,风湿病的治疗: (1) 强调早期治疗。治疗的目的是控制病变发展，保持关节功能、改善生活质量。 一、一般治疗 患者教育 饮食治疗 功能锻炼,二、药物治疗： 1、非甾体类抗炎药（对症治疗） 2、慢作用药（改善病情药） 3、免疫抑制剂 4 糖皮质激素 5、生物制剂,三、特殊治疗 1、血浆置换疗法 2、康复治疗 3、外科手术治疗 4、免疫重建 5、基因治疗,非甾体抗炎药（NSAIDs）,作用机制 抑制环氧化酶减少花生四烯酸转变为前列腺素、前列环素、血栓素等炎性介质而能减轻、消除关节炎症。 注意：抗风湿剂量要足，不要同时使用2种NSAIDs,(1)布洛芬 剂量： 2030mg/kg/d 副作用： 胃部不适、失眠、血尿、尿糖（+）、听力障碍、减弱和色弱 (2)萘普生 剂量： 1015mg/kg/d，分两次口服。 (3)双氯芬酸钠（扶他林） 剂量： 13mg/kg/d 副作用： 恶心、厌食、腹泻、头晕、头痛、皮疹和水肿 (4)消炎痛 剂量： 13mg/kg/d 副作用：头晕、头痛和胃肠道反应。可引起高胆红素血症，故新生儿慎用或禁用。大剂量还可引起肝功能衰竭 （5）尼美舒利 对环氧化酶抑制作用强。 剂量：5mg/次，23次/日。 副作用：恶心、胃烧灼感、反酸、腹涨、腹痛、水肿、皮疹等。,病情缓解药（DMARDs）或慢作用抗风湿药（SAARDs,（1）羟氯喹 剂量： 56.5mg/kg/d，不超过0.25g/d, 分12次服用。疗程3个月至1年。 副作用：视网膜炎、白细胞减少、肌无力 和肝功能损害。应定期检查。 当视力模糊，白细胞4 x 109/L和肝区疼痛时，应立即停药,（2）柳氮磺吡啶 剂量： 50mg/kg/d。服药1-2个月即可起效。 副作用：恶心、呕吐、皮疹、哮喘、贫血、中毒性肝炎和不育症,细胞毒性药物,（1）甲氨蝶呤 作用机制：MTX可抑制二氢叶酸还原酶而二氢叶酸不能被还原成具有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成明显受到抑制。MTX主要作用于细胞周期的S期，属细胞周期特异性药物。 剂量：10mg/m2，每周一次顿服。服药3-12周即可起效。 副作用： 恶心、口炎、腹泻等胃肠症状、脱发、肺炎、转氨酶升高及血液学异常等。其中大多数副作用都较短暂，不需要改变或中断治疗。 可持续应用5-6年以上。,（2）爱若华（来氟米特） 作用机制：抑制二氢乳酸脱氢酶的活性，阻断活化淋巴细胞的增殖，减少抗体产生。 参考剂量：成人： 1020mg/日。 儿童： 0.3mg/kg/日 副作用：腹泻、瘙痒、转胺酶升高、脱发、皮疹等,（3）环磷酰胺 作用机制：Cyc为细胞周期非特异性药物，属烷化剂。其主要作用机制是影响NAD、RNA和蛋白质的合成，干扰细胞增殖（特别是对淋巴细胞），从而起到免疫抑制的作用。,（4）硫唑嘌呤（AZA） 作用机制：硫唑嘌呤可抑制腺嘌呤和鸟嘌呤的合成，进而抑制DNA合成。研究发现，硫唑嘌呤能直接作用于B细胞并抑制其功能，同时耗竭T细胞。 适应证和用法：在SLE，硫唑嘌呤主要用于帮助激素减量或用于狼疮肾炎环磷酰胺的替代治疗。一般用量为1-4mg(kgd)。如单用Cyc不能控制SLE病情或骨髓抑制明显，也可合并使用硫唑嘌呤或改用硫唑嘌呤。 不良反应：骨髓抑制和胃肠道反应。有时会出现腹痛、腹泻或皮疹，一般停药可恢复。另外，长期使用硫唑嘌呤，造血系统和淋巴网状系统肿瘤的发生率增加。,（5）环孢素 作用机制：环孢素能特异性地抑制淋巴细胞的活性，但对抑制性T淋巴细胞作用不明显；亦可抑制B淋巴细胞的活性。环孢素A还可选择性地抑制T淋巴细胞分泌的IL-2，IFN-，亦可抑制单核-巨噬细胞分泌IL-1.无骨髓抑制作用。 常用剂量为3-5mg/（kg.d）。由于其肾毒性，故适用于治疗肾功能正常的SLE患者，并要使用过程中密切观察血压和肾功能情况，如肌酐较用药前增加30%以上，应酌情减量。 不良反应：主要有恶心、厌食等胃肠道反应， 1/3患者有肾毒性，表现为血肌酐、尿素氮升高，肾小球滤过率减低等，还可出现皮疹、多毛、血压升高、转氨酶升高等。,（6）霉酚酸酯（mycophenolate mofetil, MMF） 作用机制：霉酚酸酯是一新型、选择性、非竞争性、可逆的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，可导致细胞内GMP和GTP的缺乏，抑制DNA的合成。能高度选择性地阻断T和B淋巴细胞鸟嘌呤核苷酸的经典合成，从而抑制T和B淋巴细胞的增殖。MMF还直接抑制B淋巴细胞的增殖而抑制抗体的形成。另外还可以阻断细胞表面粘附分子糖基化以及抑制动脉平滑肌细胞、纤维母细胞和内皮细胞的增生。 适应证和用法：MMF主要用于治疗传统免疫抑制剂无效或因副作用大不能耐受传统免疫抑制剂的患者。初始用量1.5-2.0g/M2 d，分2-3次口服，3月后需维持治疗，维持剂量为1.0g/ M2 d ，分2次口服，时间为6-9个月，但停药后病情也可能复发。 不良反应：MMF的优点是副作用较其他免疫抑制剂小，骨髓抑制较少见，无明显肝毒性和肾毒性。,肾上腺糖皮质激素 有抗炎和免疫抑制作用。使用激素的原则： 1、需用大量时（ 如狼疮脑病）应毫不犹豫使用。 但要先除外感染。 2、不需用大量时，尽量用小量。 如作为RA慢作用药尚未起效前的过渡措施， 或非甾类抗炎药疗效不满意时的短期措施。 3、能短期使用者尽量不长期使用。 4、需长期使用者，从一开始就确立方案，以后渐 减量至维持量。,生物制剂,(1) TNF-拮抗剂：依那西普（etanercept）、英夫利昔（infliximab）、阿达木单抗（adalimumb） (2) IL-1拮抗剂、IL-6拮抗剂 (3) 抗CD20单抗：利妥昔单抗（Rituxiamb） (4) T细胞共刺激信号抑制剂（如CTLA4-Ig）,生物制剂的命名法则,-cept,后缀 含义 示例,Receptor-antibody fusion protein,-zumab,Humanized (90%) monoclonal antibody,-ximab,Chimeric monoclonal antibody,-umab,Human monoclonal antibody,Alefacept (Amevive TM) Etanercept (Enbrel TM),Efalizumab (Raptiva TM),Infliximab (Remicade TM),Adalimumab (Humira TM) Ustekinumab,Adapted from Fremanis R. Editor, USAN Handbook,American Medical Association, United States Adopted Names Council Handbook, Chicago, IL 1999,生物制剂,依那西普（etanercept）、国产益赛普，进口恩利，主要应用RA,AS. 注意应用除外结核 淋巴瘤易发生,血液净化典型病例汇报：系统性红斑狼疮狼疮危象,系统性红斑狼疮 狼疮危象,患儿吴金秋，女，8岁，因浮肿、尿少，