课件：静脉疾病的抗栓治疗进展管珩.ppt

静脉疾病的抗栓治疗进展,北京协和医院 管 珩,静脉疾病的抗凝治疗 静脉疾病的溶栓治疗 下腔静脉滤器植入,静脉血栓栓塞症 （venous thromboembolism,VTE),VTE是多因素参与的常见病、多发病和高死亡率疾病： 指血液在深静脉内不正常地凝结、阻塞管腔，导致静脉回流障碍,VTE: 第3位最常见的血管疾病 等于卒中的发生率 2006 IUA,流行病学资料,美国每年有急性DVT患者 48万 每年有PE患者 21万 其中致命性PE患者为 15万,2006 IUA,致死性PE,DVT,所有致死性PE病例在死亡 前得到诊断的不足一半 1,约80% DVT病例无临床表现 2,3,VTE 经常得不到及时诊断,1.Goldhaber SZ, et al. American Journal of Medicine 1982;73:822-826. 2. Lethen H, et al. American Journal of Cardiology 1997;80:1066-1069.3. Sandler DA, et al. J. Royal Soc. Med. 1989; 82:203-205.,国内情况,部分三甲医院对VTE的防治做了大量临床 工作，并进行了回顾性临床资料分析 我国尚缺乏大样本的慢性心血管疾病患者DVT/PE发生率的流行病学资料 我国尚缺乏预防治疗DVT/PE的前瞻性的临床研究资料 临床心血管医生对于DVT/PE的防治还缺乏足够的认识,VTE 中国骨科大手术人群同样高发,中华骨科杂志1999.3.第19卷第3期,推广和改进ACCP指南,推广ACCP的理由 ACCP是基于大量循征医学材料建立的指南 指南中的建议和指导在实际临床中开展容易，标准规范 易于学术交流 有效降低国人DVT的发生 改进ACCP的必要 ACCP的材料来源以欧美国家试验结果为依据 国人的生理条件和欧美人种的差异 国人经济条件和卫生条件的差异,国内特别需要提高对 VTE风险的认识,术后肺栓塞,2006. 1 北大医院 心内科 教授 熊XX 女 49 高血压 糖尿病 高脂血症 停阿司匹林1周 L4-5椎间盘脱出 L4滑椎 全麻 PCIA 术后 3 天下床 头晕 卧床 术后 6 天下床后 10 min 突感头晕 倒地 恶心 吐 呼吸困难 烦躁 濒死感 叫喊（剑下 心前区） 唇紫 BP166/1330 ECG RBBB 意识丧失 呼吸停止 CPR 床旁超声 右室明显扩张 右室壁无动力 CPB 左肺主动脉大量血栓 右肺动脉少量血栓,术后肺栓塞,2004. 10 于XX 男 65 急诊科教授 北大人民医院 肝上占位 剖腹探查 术后2 天 呼吸困难 氧合下降 治疗无效死亡 尸检：PE,术后肺栓塞,2004. 11 于XX 男 54 肾内科教授北大人民医院 椎间盘脱出卧床2 周 急性胆囊炎胆囊切除术 术后2 天晨起床 呼吸困难 尸检：PE,术后肺栓塞, 男性, 42岁, 天津医院骨科医生 腘窝占位病变. 超声检查腓肠肌有血栓,未行抗凝.2周以 后下地,从三楼到一楼死亡,尸检为PE,术后肺栓塞,女, 护士长, 天津一中心外科 乳腺癌手术,化疗,放疗发现下肢静脉血 栓形成 下电梯后突然死亡,死因肺栓塞,术后肺栓塞PTE幸存者,天津总医院 肝炎科，女， PE ， 抢救有效 心内科，女，PE ，抢救有效 天津大港医院 检验科，女， 产后 DVT，PE，抢救有效,英国前首相爱德华希思,2003年87岁因轻微胃部不适入院，诊断为PE,静脉疾病的治疗进展,华法令用法用量,不主张给予负荷剂量 建议初始治疗时给一诱导剂量25mg/d，之后据PT/INR值调整剂量 一般PT为对照值的1.22倍 INR在1.53 (多为23),不同病种与INR的关系,李家增等.血栓与出血的诊断及治疗M.上海:上海科技教育出版社,2003:502,下肢急性DVT的治疗,对于合并严重肾衰的急性DVT患者推荐普通肝素 (Grade 2C).,在治疗的第1天开始联合用华法林和UFH/ LMWH fondaparinux (Grade 1A),2008年ACCP8 指南,华法林和UFH/ LMWH或fondaparinux联合至少5天，待INR值稳定24小时并2.0后停用肝素(Grade 1C)。,下肢急性DVT的长期治疗,2008年ACCP8 指南,继发于一过性危险因素的DVT初次发作 推荐使用华法林3个月优于更短期的应用(Grade 1A).,不明原因性DVT初次发作 远端+孤立：推荐至少使用华法林3个月(Grade 1A). 近端+无出血风险+良好的监测： 推荐长期抗凝治疗 (Grade 1A).,下肢急性DVT的长期治疗,不明原因性DVT第二次发作推荐长期治疗(Grade 1A).,合并癌症的DVT 推荐最初36个月用LMWH的长期抗凝治疗(Grade 1A). 推荐不限期抗凝治疗或直至肿瘤消除(Grade 1C).,2008年ACCP8 指南,下肢急性DVT的长期治疗,以往的研究中早期下床时间： Partsch的研究：抗凝后下床配合压力治疗； Schellong的研究：抗凝后2天； Aschwanden的研究：4天内在监护下每天4小时 传统的床上制动治疗和早期的下床活动在新发PE的发生率方面并无差异。,急性 DVT的早期下床,早期的下床活动优于床上的休息制动，但是同时需要抗凝治疗(Grade 1A).,2008年ACCP8 指南,抗凝治疗的强度,服用华法令长期抗凝的目标INR为2.5范围2-3(Grade 1A).,对于原因不明者的DVT，在3个月后目标INR范围是1.5-1.9同时减少监测次数 (Grade 1A).,反对将INR调在3.1-4.0 (Grade 1A).,2008年ACCP8 指南,孕妇合并DVT的治疗,哺乳期可用阿司匹林和低分子肝素。,对于急性DVT的孕妇推荐整个怀孕期间应用抗凝治疗(Grade 1B)，产后6周也需抗凝治疗(Grade 2C) .,对于孕妇合并DVT者推荐将华法令改为普通肝素或者低分子肝素 (Grade 1A),2008年ACCP8 指南,孕妇合并DVT的治疗,孕期不可溶栓，链激酶和TPA均可通过胎盘对胎儿和孕妇可能有生命危险。,2008年ACCP8 指南,孕妇如需用抗血小板药物，可以用小剂量的阿司匹林50-150mg/d，在孕四月后对孕妇胎儿是安全的。,长期用低分子肝素可采用75%剂量（ Grade 2C）,静脉疾病的抗凝治疗 静脉疾病的溶栓治疗 下腔静脉滤器植入,肺栓塞的治疗,短时间（例如2h）优于长时间（例如24h）的溶栓治疗 (Grade 1B).,2008年ACCP8 指南,通过外周静脉优于肺动脉插管溶栓(Grade 1B),除非有严重出血禁忌症，推荐有血流动力学改变的PE患者进行溶栓治疗(Grade 1B).,抗凝治疗的问题,Prandoni研究：528例患者抗凝加弹力袜治疗DVT。 PTS的发生率： 1年是18% 2年是25% 3年是30% 抗凝治疗不能保护静脉瓣的功能。,深静脉血栓后遗症,的病人在年内发生,PTS的常见影像学表现,股静脉闭塞,髂静脉闭塞,股静脉瓣膜不全,腘静脉瓣膜不全,Richard chang研究 20例DVT患者导管溶栓 随访3-4年没有PTS发生 治疗前： 8例合并PE， 治疗后： 7例PE减轻，1例无变化 3例新发PE，但无临床症状,抗凝治疗的问题,标准抗凝能够预防PE发生 溶栓可以提高生活质量 CDT能否作为DVT的常规治疗？,抗凝治疗的问题,急性 DVT的导管溶栓(CDT),对于出血风险小的大面积急性近端血栓(例如：1年)患者推荐CDT治疗，可以减轻急性期症状和血栓后综合症的发生率. (Grade 2B),2008年ACCP8 指南,急性 DVT的导管溶栓(CDT),ACCP8 抗栓和溶栓治疗的循证指南（2008年6月）,成功的CDT治疗后，应该联合药物治疗，药物的剂量的频率不应减少 (Grade 1C).,2008年ACCP8 指南,成功的CDT治疗后，对于部分患者可以进行球囊扩张或支架治疗 (Grade 2C).,出血危险,出血危险可能在抗凝治疗的第一个月较高， 然后逐渐下降 抗凝开始时，出血经常发生在原有损伤的部位,抗凝治疗,普通肝素 低分子肝素 华法令,抗凝剂的不足,华法林(口服) 疗效无法预知 起效慢， 必须进行过渡治疗 需要经常进行昂贵而不方便的监测 增加大出血和各种出血事件的风险 肝素(注射) 胃肠外给药，不适用于长期和/或家庭治疗。 具有发生肝素相关性血小板减少症(HIT)的危险 低分子肝素(注射) 皮下注射给药 具有发生HIT危险 剂量复杂(mg/kg bid),需要新型、可预知疗效的口服抗凝剂,Ansell et al., Chest 2004; Hirsh et al., Chest 2004,利伐沙班： 新型抗凝药物-Xa因子直接抑制剂,作用机理 Xa因子与凝血酶是凝血级联反应中引人关注的靶点， Xa因子可催化凝血酶原转化为凝血酶 利伐沙班-Xa因子直接抑制剂抑制游离及纤维蛋白结合的FXa活性和凝血酶原酶活性，从而抑制凝血酶生成,利伐沙班： 新型抗凝药物-Xa因子直接抑制剂,一天一次口服给药，生物利用度高 起效迅速 多次用药后无药物蓄积 健康年轻受试者体内半衰期9小时，老年受试者12小时 剂量固定 治疗窗宽 无需常规进行凝血功能监测 与食物、药物相互作用的风险低 用于骨科大关节置换术后VTE预防 疗效优于依诺肝素 安全性与依诺肝素相似,Kubitza et al., Eur J Clin Pharmacol 2005; Clin Pharmacol Ther 2005; Blood 2006; Weinz et al., ISSX 2004,静脉取栓术,手术取栓的成功率,远期效果,髂静脉血栓的2年通畅率为77-88%（247例患者） 股静脉血栓的2年通畅率为36-84%（259例患者） 前瞻的随机对照取栓+AVF和单纯抗凝治疗的试验（上世纪80年代） 6月时的无症状患者，手术组42%，肝素组7% 5年时的无症状患者，手术组37%，肝素组18% 10年时的无症状患者，手术组54%，肝素组23%,静脉疾病的抗凝治疗 静脉疾病的溶栓治疗 下腔静脉滤器植入,下腔静脉滤器植入,滤器使用指征,绝对指征 抗凝禁忌 正规抗凝中血栓复发或加重 抗凝严重并发症导致无法抗凝 肺栓塞栓子切除术,相对指征 大的孤立漂浮性髂股静脉 心肺功能储备差 既往已经有肺栓塞 髂股静脉血栓进行溶栓或取栓治疗 无法规律抗凝 潜在的抗凝并发症，如严重贫血或休克可能,滤器分类,临时型滤器 永久型滤器 可选择滤器 可回收滤器 可转换滤器,临时型滤器,BBraun Cook Europe Boston Scientific Europe Cordis Tempofilter Gunther filter Antheor filter Prolyser filter,可回收滤器,Cook Cordis Bard Gnther-Tulip Filter OptEase Filter Recovery nitinol Filter,可转换滤器,急性 DVT时的滤器使用,ACCP8 抗栓和溶栓治疗的循证指南（2008年6月）,反对在抗凝治疗同时将静脉滤器的应用作为常规 (Grade 1A).,如果有抗凝出血的风险时才推荐下腔静脉滤器(IVC) (Grade 1C).,抗凝治疗出血的风险如果可以纠正也不推荐应用IVC (Grade 1C).,2008年ACCP8 指南,Thanks！,不预防情况下, 内科 DVT的危险性非常高 2006 IUA,一般内科病人 10-26% 卒中 51- 61% 心肌梗死 16-28% 充血性心衰 20- 40% 内科重症监护 19- 42%,VTE的经济负担,1例DVT长期治疗的附加费用: 最初治疗费用的75 %,美国平均每次住院费用,12595,9337,9643,6367,国内骨科,协和医院邱贵兴教授 (低分子肝素预防) 未预防组 预防组 DVT 30.8% 16/52 11.8% 8/68 p0.05,A级 该级推荐是基于具有相互一致结果的随机对照临床研究（如，进行了全面综述）所得出的一级证据，可直接适用于目标人群。即使是方法可靠的高质量单项随机对照试验也没有被纳入一级证据，而是被归为 B 级 B级 该级推荐是基于相互结果不太一致、把握度有限、或存在其它方法学缺陷的随机对照临床研究所得出的一级证据，可直接适用于目标人群。B级推荐也可基于从其它患者组外推至目标群体的随机对照临床研究所得出的一级证据 C级 该级推荐是基于具有相互一致结果的完成良好的观察性研究所得出的二级证据，可直接适用于目标人群.,2006IUA推荐级别,普外科患者及血管外科患者,推荐,中危患者是指那些年龄超过40岁，接受良性疾病的大手术者. 对于中危患者，推荐术前开始给予LDUH 5000 IU，术后继续每日2次或3次给药，或者按照生产商的推荐给予LMWH（A级） 特别是对于有活动性出血危险或已经存在活动性出血的患者，一种替代方法是采用GEC和IPC直至患者可以活动（A级）.,普外科患者及血管外科患者,推荐,高危患者 是指年龄超过60岁且伴有其它危险因素者. LDUH (术前2小时给予5000 IU，术后继续给药，每日3次） (A级)或 推荐按照生产商的推荐给予LMWH (A级). 上述两种方案都可以与机械性预防措施（GEC或IC）联合使用 (B级). 戊聚糖钠(一项研究)为B级推荐 在没有前瞻性临床研究的情况下，上述推荐可外推至接受血管外科手术或抽脂手术的患者 (C级).,内科急症患者,推荐,LDUH 5000 IU tid 或LMWH (依诺肝素 40mg o.d. 或 达肝素 5000U o.d.) (A级). 对于疑诊或确诊患有出血性卒中的患者以及认为预防性抗凝治疗弊大于利的缺血性卒中患者，推荐联合应用GEC和IPC (B级).,危重患者,推荐,LDUH 或 LMWH，有用药禁忌症者除外 (A级). 对于有药物预防禁忌症的患者来说，可以用GEC长袜联合IPC作为替代措施 (C级). 对于没有禁忌症的患者来说，推荐采用机械预防联合药物预防 (C级).,癌症患者,推荐,对于进行癌症手术的患者，推荐使用LDUH (5000 IU，每8小时一次，术前开始给药)或LMWH (A级). 对于出院后可能发生血栓性疾病的高危患者，推荐术后给予依诺肝素40 mg每天一次连用4周延长血栓预防时间 (B级). 对于接受化疗而未采用手术治疗、能够自由活动的晚期乳腺癌患者（同前）: 采用VKA，使INR维持在1.3 - 1.9之间 (B级). 对于因内科急症而住院的癌症患者：根据所伴发内科急症的VTE危险性，推荐使用LMWH 或 LDUH (5000 IU，每8小时一次) (A级). 对于放置了中心静脉导管的癌症患者，不推荐为了预防与中心静脉导管相关的血栓症而常规采取血栓预防措施 (B级).,住院患者VTE发病率极高,0,5,10,15,20,25,30,35,40,34.9%,26.1%,9.4%,VTE,PE,致死性PE,VTE发病率（）,VTE静脉血栓栓塞性疾病 PE肺动脉栓塞,Lindblad B, et al. BMJ 1991; 302: 709-711.,血栓发生率 (%),恶性神经胶质瘤,生殖细胞肿瘤,非何杰金氏淋巴瘤,非何杰金氏淋巴瘤,卵巢肿瘤,肿瘤患者血栓症发生率 2006IUA,已公认血栓性疾病是21世纪的 主要任务,血液高凝因素,遗传性的高凝状态 抗凝血酶III因子缺乏 C蛋白缺乏 S蛋白缺乏 C蛋白活性抵抗 V因子 R506Q条带突变 高半胱氨酸血症 凝血素基因突变（2021A） 纤维蛋白溶酶原不足 血纤维蛋白原异常,获得性高凝状态的原因 吸烟 妊娠 口服避孕药 激素替代治疗 肝素相关性血小板减少症 抗磷脂综合征 恶性肿瘤 抗肿瘤药物 骨髓增殖性综合征 肾上腺皮质机能亢进病 炎性肠病,最主要的危险因素,年龄 制动 旅行 既往血栓病史 恶性肿瘤 外科手术史 外伤 原发性高凝状态 妊娠 口服避孕药或其它激素替代治疗 血型：A型高发，O型相对低发 种族和地域：欧美人高发，东方人低发 中心静脉置管 炎性肠病 系统性红斑狼疮,其它有争议的危险因素,肥胖 心脏疾病 静脉曲张和浅静脉炎,各种危险因素的危险度,诊断辅助手段,多普勒彩超：无创，首选 静脉造影：“金标准” CTV： 对股静脉以上的血栓，敏感性98-100%，特异性94-100% 对于小腿血栓的诊断率仍较低 MRV：尚未广泛应用 核素：99m Tc-apcitide ，敏感性59-81%，特异性65-77% D-Dimer：ELISA法的敏感性可以达到96.8%，特异性仅35.2% 其它可以引起D-Dimer升高的原因：DIC，恶性肿瘤，术后，惊厥，感染，外伤等 阴性结果作为排除诊断的依据比较可靠 和检测方法也有一定关系，,临床DVT可疑,低危病人,高危病人,D-二聚体检测,静脉超声检查,排除DVT,静脉超声检查,诊断DVT,(-),(+),(+),(-),排除DVT,诊断DVT,D-二聚体检测,排除DVT,静脉造影,(-),(+),排除DVT,(-),(+),诊断DVT,治 疗,取 栓,抗 凝,溶 栓 压力治疗,抗凝治疗在 VTE 治疗中的 重要地位,抗凝药物是治疗 VTE 的最重要的药物 普通肝素 低分子肝素（ LWMH ） 华法林 新的抗凝药物 fondaparinux a 抑制剂 ximelagatran 抗凝血酶药物 利伐沙班Rivaroxaban:口服Xa因子直接抑制剂,低分子肝素（LWMH）,与普通肝素的区别 生物活性增加（皮下注射后，90%的生物利用度） 半衰期延长 清除期可估计 可直接灭活血小板结合的Xa因子，减少血小板作用，减少效果渗透性 无需实验室检查监测 对DVT的治疗效果和出血风险基本相当 门诊用药同样安全 建议用量0.1ml/10kg q12h,香豆素类抗凝剂（华发林）,华发林开始使用需要和肝素类药物重叠3天 减少华发林使用后导致的C蛋白降低 等待体内的Vit K消耗 INR控制在2-3 华发林的使用时间根据患者病情有所调整 肌间静脉血栓：3月 有明确的致栓短期因素(妊娠，飞行，外伤等）：6月 无明确的致栓因素：6-12月 其他的致栓长期因素（肿瘤，高凝状态等）：长期,VTE的其他治疗方式-血栓抽吸,使用经皮器械抽吸血栓可以成为导管溶栓的替代，但其有一定的缺点 破坏静脉内皮和瓣膜 血栓碎片增加PE风险 操作时间更长,VTE的其他治疗方式-手术取栓,手术取栓的适应症 一般情况良好，预期寿命长，对运动能力期望高的患者 严重肿胀，甚至出现股青肿和股白肿得患者，如果不积极取栓，可能威胁肢体者 对于导管溶栓效果不佳或者抗凝溶栓有禁忌者，手术取栓更加合理 手术时机，最好3天，不超过7天,哪些患者需要预防血栓？,第七届ACCP指南指出：,ACCP=美国胸科协会,Geerts WH, et al. Chest. 2004 Sep ; 126(Suppl3): 371S,378S,推荐,对于近端DVT，特别是出血危险性低的股静脉血栓患者，应该考虑采用导管直接溶栓。股静脉血栓要比远端DVT发生血栓后综合征的危险性更高 (B级). 应该避免采用全身溶栓治疗. 对于大面积PE和血压过低的患者，应该采用经外周静脉插管的静脉内溶栓治疗. 总之，对于无论是否存在血流动力学损害的PE患者来说，一旦超声检查证实存在右心衰，推荐采用高浓度溶栓药物疗法 (FDA批准：tPA 100mg/2h) (B级).,深静脉血栓导管直接溶栓,溶栓治疗,手术取栓治疗,推荐,对于出现症状，且不进行导管直接溶栓治疗的股静脉DVT患者，应该考虑采用手术取栓治疗 (C级).,Cockett 综合征,不同条件下的推荐预防剂量,对外科手术的预防建议,对血管外科手术的预防建议,对妇产科预防建议,妊娠时VTE增加10倍. 妊娠6-12周内华法令有致胚胎发育异常