课件：非口服给药的吸收.ppt

1,第 三 章 非口服给药的药物吸收,2,第四节 口腔粘膜给药 Buccal drug delivery,3,口腔粘膜给药的优点： 使用方便，可随时终止给药 口腔粘膜修复功能比较强，不易造成损伤 临床应用： 局部疾病：口腔溃疡、细菌、真菌感染、牙科病 剂型：溶液型和混悬型漱口水、膜剂、气雾剂 全身性疾病：舌下片、粘附片、贴膜剂,4,一、口腔粘膜生理结构和药物吸收特点,口腔粘膜面积：200 cm2 ；厚度较薄，下有大量毛细血管：易吸收 药物 口腔粘膜 颈内静脉 血液循环 避免肝脏首过效应 硝酸异山梨酯：口腔粘膜给药比口服给药生物利用度提高 1 倍 口腔粘膜（舌下粘膜）血流丰富，药物吸收迅速：硝酸异山梨酯，口服给药：30 min 起效； 舌下给药：2 min 起效 有利心绞痛救治,5,二、药物经口腔粘膜吸收的影响因素,1. 口腔生理、病理因素的影响 （1）生理因素：粘膜厚度和血流情况的影响 渗透性能：小肠粘膜口腔粘膜皮肤 非角质化上皮角质化上皮 粘膜部位不同，结构、厚度、血流供应差异大 人口腔粘膜各部位解剖生理特征 粘膜部位 表面积 厚度 血流量 角化情况 (cm2) (m) (ml/mincm2) 颊 粘 膜 50 500-800 2.40 未角质化 舌下粘膜 26 100-200 0.97 未角质化 齿龈粘膜 - 200 - 角 质 化 硬腭粘膜 20 250 - 角 质 化,6,粘膜外层由紧密排列的复层扁平细胞构成，是药物透过的主要屏障 唾液的冲刷制剂滞留时间缩短对药物吸收的影响较大 全身用药：颊粘膜和舌下粘膜 舌下粘膜通透性好，吸收迅速，给药方便适于给以首过效应强、在胃肠道中易降解的药物 要求药物溶出速度快，剂量小，作用强 （2）病理因素：口腔粘膜病变： 物理损伤、糜烂或炎症， 通常都会增加药物吸收,7,2.药物理化性质的影响 （1）药物的脂溶性 药物经口腔粘膜吸收：以被动扩散为主 弱酸、弱碱性药物经细胞内途径转运与其脂溶性、离子化程度有关 舌下给药：分子型药物油/水分配系数在402000间吸收较好 超过2000：脂溶性高，不溶于唾液，粘膜吸收差 低于40：水溶性大，生物膜通透性差，不易吸收 药物解离度对吸收也有很大影响,8,解离度对口腔粘膜吸收的影响,9,水溶性药物： 甲状腺素释放激素、异丙肾上腺素 通过细胞间隙扩散 不受pH影响 在 pH4-8 间，甲状腺素释放激素的颊粘膜渗透系数差异不大,10,(2)药物的分子量 亲水性药物口腔吸收与药物分子大小有关： 分子量 2000：粘膜透过性急剧下降 疏水性药物吸收受分子量影响较小,11,3.吸收促进剂的影响,多肽类药物口腔粘膜吸收较差： 多肽类药物口腔吸收的生物利用度 肽 类 药 物 生物利用度（） 试验对象 促黄体酮释放激素 1 人 促甲状腺释放激素 15 人 催 产 素 10 人 胰 岛 素 0.52.7 兔 制成口腔给药制剂需添加促进剂,12,常用吸收促进剂： 常用口腔粘膜吸收促进剂 促进剂种类 举 例 亲水性小分子类 乙醇、二甲亚砜、二甲基甲酰胺 有 机 酸 类 亚油酸、梭链孢酸 表 面 活 性 剂 月桂醚-9、胆酸盐、吐温 其 它 氮酮、PEG、EDTA,13,促进剂对胰岛素口腔吸收的影响： 促进剂及pH对胰岛素口腔吸收的影响 促 进 剂 剂 量 相对利用度（%） （单位/kg） pH3.4 pH5.4 pH7.4 未 加 10 3.6 月 桂 醚-9 10 31.7 15.3 27.2 二氢褐霉酸钠 10 16.4 8.6 16.9,14,4.剂型因素的影响,药物制剂口腔滞留时间对药物吸收影响大 口腔制剂基质的粘附性很重要 粘膜粘附性 增大聚合物溶液粘度或增加聚合物用量 延长制剂在口腔中滞留时间，利于药物吸收 药物释放减慢，影响药物吸收,15,三、口腔给药制剂,口腔给药的药物类型 肽和蛋白质类药物 需迅速起效的药物 心绞痛药物硝酸甘油、止痛药物硫酸吗啡 有首过效应的药物 甾体激素类药物 口腔给药剂型：口腔粘贴片、粘贴膜、舌下片、舌下喷雾剂、含片、咀嚼片和口嚼胶剂,第五节 鼻腔粘膜给药,Nassal drug delivery,17,局部疾病治疗 呋麻滴鼻液：鼻炎、鼻塞 氢化可的松：过敏性鼻炎 全身疾病治疗 甾体激素、多肽和疫苗,鼻腔给药,18,一、鼻腔给药的优点,1、鼻粘膜血管丰富，具有高度的渗透性，有利于全身吸收 为多肽类药物提供非注射的给药途径 鼻粘膜上多微细纤毛 增加药物吸收的有效面积（约 150 cm2） 粘膜上皮薄，仅由一层纤毛柱状上皮细胞构成 粘膜下有丰富的多孔的毛细血管和淋巴网 鼻腔内酶的种类和数量远小于胃肠道,19,多肽类药物鼻腔给药的生物利用度参数,药 物 氨基酸组成 Tmax(min) 生物利用度 研究对象 脑啡肽类似物 5 510 70100% 人、鼠 加压素类似物 9 1020 612% 人 胰岛素 51 510 830% 人、鼠、狗 催产素 9 510 3040% 人 胰高血糖素 29 510 7090% 人 促甲状腺释放激素 3 515 1020% 人、鼠 生长激素释放因子 4044 2040 220% 人、鼠、狗 黄体生成素释放激素 910 1030 25% 人、猴 激动剂和拮抗剂,20,2、避免肝脏的首过作用和胃肠道内的消化酶对药物的破坏： 提高某些药物生物利用度。 口服给药胃肠道吸收门静脉肝脏体循环分布 鼻腔给药鼻粘膜吸收,21,给药途径对甾体激素生物利用度的影响,药 物 鼻腔给药 口服给药 in/po （in） (po) 黄 体 酮 82.5% 7.9% 10.4 氢化可的松 60.9% 2.7% 22.6 脱氧皮甾醇 72.0% 5.9% 12.2 羟 孕 酮 97.1% 5.9% 16.4 乙炔基雌二醇 82.5% 20.0% 4.1,22,普萘洛尔不同给药途径的生物利用度,给药途径 Cmax Tmax AUC0- F (ng/ml) (min) (ngh/ml) 静脉给药 - - 1033.8 - 鼻腔给药 1161.4 6.3 1033.0 99.9% 口服给药 96.9 50.0 196.9 19.0%,3、吸收程度和速度可与静脉注射相当,23,常规给药途径 血液循环 呼吸部粘膜 鼻腔给药途径 脑脊液 嗅粘膜,血脑屏障,鼻腔粘膜：呼吸部粘膜（9095）和 嗅神经上皮粘膜（510）,4、为脑部疾病治疗提供有效的给药途径,24,鼻腔给药与静注给药脑脊液药物浓度比较,药 物 鼻腔给药（in） 静脉注射(iv) in/iv 对氨基苯磺酸 3.0 0.6 5.0 磺胺甲噻二唑 5.5 0.4 13.8 磺胺二甲异恶唑 6.4 0.4 16.0 磺胺二甲异嘧啶 9.7 0.6 16.2 头孢氨苄 1.1 0.03 36.7 黄体酮 5.3 2.3 2.3 5-氟脲嘧啶 19.6 12.5 1.6 二氢麦角胺 36.0 4.1 8.8 甲氨蝶呤 14.0 1.0 14.0,25,5、给药方便易行 6、胃酸中不稳定的药物、对胃肠道有刺激的药物，鼻腔也是一个可供选择的给药途径。 结论：鼻腔给药是较理想的取代注射给药的全身给药途径。,26,药物的选择,有口服剂型，但口服个体差异大，而且生物利用度低的药物 口服易被破坏或不吸收，只能通过注射途径给药的药物,27,1、鼻腔生理状态和病理状态的影响,生理状态： 纤毛摆动频率：212 次/秒 异物在鼻腔内滞留时间：1530 分钟。 病理状态：鼻炎、感冒 纤毛清除功能变化 药物鼻腔内滞留时间相应变化； 粘膜通透性变化 药物吸收变化。,二、影响鼻粘膜吸收的因素,28,2、药物理化性质的影响 药物的脂溶性 鼻粘膜：脂质膜，药物吸收符合pH分配学说： 脂溶性大的药物容易吸收：普萘洛尔、阿替洛尔、烯丙洛尔 脂溶性大 易通过鼻粘膜吸收； 亲水性美托洛尔 鼻腔吸收差。 有机弱酸或弱碱药物，分子型容易吸收。,29,pH条件与地尔硫卓的鼻腔吸收速度常数,溶液pH 辛醇-水分配系数 吸收速度常数 103(min-1) 4 0.29 0.30 6 7.68 3.95 7 54.45 12.90 8 281.21 31.12,30, 药物的分子量,31,促进剂对胰岛素鼻腔吸收的影响,吸 收 促 进 剂 生物利用度 实验动物 普通口服制剂 0.5 % 鼠 普通滴鼻剂 8 % 鼠 含1%甘氨胆酸钠的滴鼻剂 25-30 % 狗 含5%-环糊精的滴鼻剂 30 % 鼠 含5%二甲基-环糊精的滴鼻剂 100 % 鼠,3、粘膜吸收促进剂的影响,32,常用的鼻腔吸收促进剂,促 进 剂 类 型 举 例 1.表面活性剂 胆酸钠，甘氨胆酸钠，皂类 2.脂肪酸及其盐类 油酸，月桂酸钠 3.环糊精及其衍生物 -环糊精，二甲基-环糊精 4.磷脂 卵磷脂，豆磷脂 5.甘草次酸及其衍生物 甘草次酸钠，甘草次酸二钾 6.肽和蛋白质水解酶抑制剂 杆菌肽 7.金属离子螯合剂 水杨酸盐，EDTA,33,4、药物剂型的影响 改变药物在鼻腔中的滞留时间； 改变药物与鼻粘膜接触的紧密程度。 鼻腔给药的常用剂型： 滴鼻剂、喷雾剂、微球和纳米粒制剂、脂质体、凝胶剂、粉末制剂。,34,（1）滴鼻剂 优点：制备方法简单， 成本低； 缺点：容易被鼻纤毛清 除，吸收不完全。 （2）喷雾剂 药物分散均匀， 分布面积广； 药物与鼻粘膜接触紧密， 滞留时间长； 刺激性小。,喷雾剂、滴鼻剂鼻腔滞留时间,35,（3）微球制剂 种类：可降解淀粉、白蛋白、明胶、丙交酯乙交酯共聚物微球。 药物：胰岛素、降钙素、去氨加压素、人生长激 素、庆大霉素、普萘洛尔、灭吐灵。 特点： 粘附性强，滞留时间长：溶液剂鼻腔中清除半衰期为15分钟；白蛋白微球清除半衰期为150分钟；淀粉微球清除半衰期可达180分钟。 药物与鼻粘膜接触紧密，细胞间隙瞬间增大； 保护药物不受酶的代谢。,36,胰岛素生物粘附淀粉微球， 鼻腔给药：峰浓度是普通溶液剂的4.5倍， 生物利用度是溶液剂的3.8倍。 加压素淀粉微球； 糖皮质激素布地奈德聚甲基丙烯酸和聚乙 二醇共聚物的pH敏感粘附性微球； 人生长激素、褪黑激素明胶微球； 庆大霉素微球， 鼻腔吸收也有显著提高。,37,（4）纳米粒 纳米粒作为多肽蛋白药物鼻粘膜给药优点： 纳米粒材料：PEG化、壳聚糖可阻碍酶的吸附，保 护多肽蛋白药物，增加药物的稳定性； 体内降解速率较脂质体慢，可更长时间保护药物； 具生物粘附性，尤其带正电荷如壳聚糖纳米粒， 延长蛋白药物与粘膜的接触时间； 粒径比微球小，更易携带药物穿过粘膜细胞，使到 达靶部位，尤其是脑内的药量更高。,38,（5）脂质体 具生物粘附特性,尤带正电荷脂质体： 鼻腔内滞留时间长； 减少药物被鼻粘膜酶的降解； 减少药物对鼻粘膜的毒性和刺激性； 可作鼻粘膜免疫佐剂，刺激机体的粘膜 和全身免疫应答。 Frey：神经生长因子脂质体 鼻腔给药 嗅神经 脑部 治疗作用。,39,（6）凝胶剂 粘稠度高，粘附性强，滞留时间长； 凝胶基质 Carbopol 有吸收促进作用： 胰岛素凝胶剂 1 IU/kg 大鼠鼻腔 给药 有明显降血糖作用； 同剂量液体制剂 没有降血糖作用。,40,三鼻腔给药的研究方法,1、体外研究方法 (1)细胞培养模型法 取少量人鼻腔上皮细胞 培养约两周 细胞模型 体外扩散试验。,图10.细胞模型透过试验,41,（2）离体鼻粘膜法：羊、猪、兔,图11、 体外透粘膜试验装置图,渗透速率评价处方优劣。,42,2、在体研究方法大鼠、兔、狗,图12、 大鼠在体鼻腔吸收装置 吸收速度常数评价处方优劣。,43,3、体内研究方法 评价药物制剂有效性的最可靠方法。 实验对象：大鼠、兔；人。 方法：鼻腔和对照途径给药 适当时间取血 测定血药浓度 药时数据处理 生物利用度参数： 药时曲线下面积：AUC； 血药峰浓度：Cmax 达峰时间：tmax,44,第六节 眼部给药 Ophthalmic drug delivery,45,眼部给药主要是为治疗局部疾病： 青光眼、结膜炎、角膜炎 希望药物在眼部保持较长时间的有效浓度，减少全身性吸收； 眼部吸收是指药物在眼内各部位的透过性。 近年来，有研究通过眼部给药治疗全身性疾病。,46,一、眼的结构与生理,眼睑：保护眼球、泪液。 眼球： 纤维膜：阻止微生物入侵保护。 角膜：前1/5，透明，无血管； 巩膜：后4/5，不透明，少量血管。 血管膜：虹膜、睫状体、脉络膜。 富有血管、色素。 视网膜：光线 角膜 眼球折光装置（房水、晶状体、玻璃体） 视网膜成像。 眼附属器： 结膜：血管、淋巴管丰富，药物可由此吸收入血。眼睛给药部位。 泪腺、结膜腺：分泌泪液。 容量：7L，pH6.5 - 7.6，有一定缓冲能力。,眼的结构,47,二、药物吸收途径,角膜渗透：局部作用 药物 结膜囊 角膜 房水 前房 虹膜、睫状体 局部血管 结膜渗透：全身作用 药物 结膜 结膜血管网 体循环 渗透性：结膜 角膜。,眼的结构,48,三、影响眼部吸收的因素,1、角膜的通透性 眼睛局部作用：药物 角膜 房水 前房 睫状体、晶状体、玻璃体、脉络膜、视网膜。 角膜：0.5 - 1.0 mm，上皮层（脂质）基质层（水性）内皮层（脂质） 药物应具有合适亲油、亲水性。 甾体激素： 油水分配系数对数角膜渗透系数 抛物线。,内皮层,上皮层,基质层,49,2、剂型因素的影响 溢出 药液 结膜囊 鼻泪导管 口、鼻 胃肠道 体循环 角膜 眼内 药液流失是滴眼液药效降低的主要因素。 pH、渗透压、表面张力的影响： 中性pH刺激最小。毛果芸香碱作用:pH 7.0 4.5。 等张或低张溶液不引起流泪。阿替洛尔滴眼液低张 虹膜、睫状体浓度，血药浓度 疗效，副作用。 表面张力滴眼液易与泪液混合，角膜接触渗透性。 减少给药体积：药物浓度，体积流失利用率。 增加制剂粘度：MC、CMC-Na、PVA：延长滞留时间，减少流失。毛果芸香碱0.5% CMC-Na或0.8 PVA作用时间延长,50,99mTc标记制剂从角膜前消除曲线。 : PBS; : HA-Na; : F127/F68; : F127/F68/HA-Na.,51,应用合适剂型： 微细颗粒的混悬剂 眼膏与角膜接触时间长作用时间延长，起效慢。 膜剂（PVA）：不易流失，药效长。 毛果芸香碱眼膜：水溶性：12 h；水不溶：一周； 软接触镜：长时间作用 生物粘附性凝胶与原位凝胶（in situ gel） 脂质体 微球和毫微粒 眼部植入剂 渗透促进剂 癸酸、皂苷、牛磺胆酸、EDTA、非离子表面活性剂（Brij78）等,52,第七节 直肠给药 Rectal mucosa,53,局部治疗或发挥全身作用 栓剂或灌肠剂 栓剂用于全身治疗的优点 可以避免胃肠pH和酶的影响和破坏 红霉素遇酸分解，肠溶片吸收差栓剂 胰岛素吸收促进剂栓剂血药浓度与静脉注射相近 适用于对胃有刺激性的药物 作用时间比口服片剂长 适用于口服给药困难或不能口服给药的患者 如儿童或哮喘病人,54,一、直肠的解剖和生理,直肠：长：1220 cm