课件：肺腺癌一线治疗策略.ppt

肺腺癌一线治疗策略,肺癌流行病学,1985,肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤,1985,肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤,肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤,全世界肺癌新发病例约135万，死亡病例约118万,我国城镇人口中恶性肿瘤成为首要死因 肺癌在恶性肿瘤中居首，成为中国的第一大癌,我国将成为世界第一肺癌大国,目前，70的肺癌患者在确诊时已到晚期，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例总数的80。 早期诊断困难导致绝大多数患者在诊断时选择姑息性化疗 。,Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Estimates of the worldwide incidence of eighteen major cancers in 1985. Int J Cancer 1993;54:594606. Parkin DM.Bray F.Ferlay J Global cancer statistics,2002 2005(2) 中华人民共和国卫生部 2006年城乡居民主要死亡原因,非小细胞肺癌治疗领域的里程碑,2009,2010,1线： 安维汀 + CP vs CP 腺癌亚组9,1L维持： 厄洛替尼 vs 安慰剂8,2005,2/3线：厄洛替尼 vs 安慰剂2,2006,2008,1线： CPem vs CG4,1线EGFR突变型：厄洛替尼以及吉非替尼 vs CP6,7,1线维持： 培美曲塞 vs 安慰剂5,2000,化疗1,1. Schiller, et al. NEJM 2002; 2. Sheppard, et al. NEJM 2005; 3. Sandler, et al. NEJM 2006 4. Scagliotti, et al. JCO 2008; 5. Ciuleanu, et al. Lancet 2009; 6. Rossell, et al. NEJM 2009 7. Mok, et al. NEJM 2009; 8. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010; 9. Sandler, et al. JTO 2010,CP = 卡铂+紫杉醇 CPem = 顺铂+培美曲塞 CG = 顺铂+吉西他滨,1线：安维汀+CP vs CP3,酪氨酸激酶结构域改变 13,EGFR 失活,细胞内酪氨酸激酶结构域磷酸化，下游信号通路激活，肿瘤细胞发生增殖，迁移，黏附等,TKIs与ATP 竞争性结合在酪氨酸酶结构域，抑制磷酸化，从而阻断细胞内信号通路的传导,P,P,1.Cohen S, et al. J Biol Chem 1980;255:483442; 2.Soderquist AM, et al. Fed Proc 1983;42:261520 3.Chinkers M, et al. Nature 1981;290:5169; 4.Carey et al. Cancer Res 2006;66:816371 5.Wells A. Int J Biochem Cell Biol 1999;31:63743,EGFR信号通路,EGFR TKI是否是EGFR突变患者的最佳治疗方案？,一线EGFR TKI治疗研究方向的变迁,*根据临床类型（吸烟状态，组织学） *EGFR + = 存在EGFR突变,IPASS研究EGFR突变亚组：EGFR突变患者接受吉非替尼治疗PFS获益最大,Hazard ratio 1 implies a lower risk of progression in the M+ group than in the M- group,Gefitinib HR=0.19, 95% CI 0.13, 0.26, p0.0001 - No. events M+ = 97 (73.5%) - No. events M- = 88 (96.7%) Carboplatin/paclitaxel HR=0.78, 95% CI 0.57, 1.06, p=0.1103 - No. events M+ = 111 (86.0%) - No. events M- = 70 (82.4%),0,4,8,12,16,20,24,随机化事件（月）,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,PFS概率,Mok et al NEJM 2009 p947-57,日本III期随机对照研究验证IPASS结果,Kobayashi K, et al. 2009 ASCO 8016a Mitsudomi et al. Lancet Oncology 2010,HR=0.357, 95%CI 0.252-0.507,P0.001 HR=0.489 95%CI 0.336-0.710,P0.001,OPTIMAL研究：EGFR患者接受厄洛替尼治疗mPFS达到13.7个月,PFS概率,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 5 10 15 20 25 30,时间（月）,Patients at risk Erlotinib 82 70 51 29 8 2 0 G/C 72 26 4 1 0 0 0,HR=0.164 (95% CI: 0.1050.256) Log-rank p0.0001,Erlotinib G/C,Zhou CC et al. ASCO 2011.,EURTAC研究：西方人群的试验验证OPTIMAL结果,PFS probability,Erlotinib (n=86) Chemotherapy (n=87),HR=0.37 (0.250.54) Log-rank p0.0001,Time (months),0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33,Patients at risk Erlotinib 86 63 54 32 21 17 9 7 4 2 2 0 Chemo 87 49 20 8 5 4 3 1 0 0 0 0,Data cut-off: 26 Jan 2011,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,9.7,5.2,ASCO 2011.,多项研究结果显示EGFR突变患者接受TKI治疗可获得类似一致的生存获益,1.Rosell R, et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl): Abstract 7503. 2. Zhou C, et al. Ann Oncol. 2010;21(8): Abstract LBA13. 3. Mok, et al. NEJM 2009. 4. Maemondo M, et al. NEJM 2010.,IPASS 3 （吉非替尼） N = 264; 132G,NEJSG0024 （吉非替尼） N = 224; 114 G,71.2,N/A,9.5,0.48 (0.36-0.64),73.7,89.5,10.8,0.30 (0.22-0.41),二线,维持,一线,含铂双药,贝伐珠单抗,EGFR TKI,EGFR野生或状态未知,IV期，PS 0/1 非鳞癌,EGFR突变,Adapted and simplified from NSCLC NCCN Guidelines (version 3.2011),非鳞癌（包含腺癌）中EGFR突变患者推荐接受EGFR TKI治疗,EGFR野生型或突变状态未知患者的 最佳治疗方案是什么？,贝伐珠单抗可抑制血管生成中关键的血管内皮生长因子（VEGF）,贝伐珠单抗通过结合并中和VEGF达到阻断VEGF诱导的肿瘤血管生成的作用,Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; Inai, et al. Am J Pathol 2004; Erber, et al. FASEB J 2004 Tong, et al. Cancer Res 2004; Jain. Nat Med 2001; Jain. Science 2005; Lee, et al. Cancer Res 2000 Gerber, et al. Cancer Res 2005; Warren, et al. J Clin Invest 1995,残存肿瘤血管 正常化,已有肿瘤血管 退化,抑制 新的血管生成,贝伐珠单抗的两项III期随机对照研究：E4599和AVAiL,PD,PD,PD*,贝伐珠单抗,安慰剂 + 顺铂/吉西他滨（CG） x 6 (n=347),贝伐珠单抗 (7.5mg/kg) 每三周一次+ CG x 6 (n=351),贝伐珠单抗 (15mg/kg) 每三周一次+ CG x 6 (n=345),未经治疗的IIIB/IV期或复发的非鳞型非小细胞肺癌 (n=1,043),贝伐珠单抗,卡铂/紫杉醇（CP） x 6 (n=444),PD*,PD,E4599 1（主要终点：OS） 2001年开始,*不允许交叉,未经治疗的IIIB/IV期非鳞型NSCLC (n=878),贝伐珠单抗 (15mg/kg) 每三周一次+ CP x 6 (n=434),1Sandler, et al. NEJM 2006 2Reck, et al. JCO 2009,贝伐珠单抗,AVAiL 1（主要终点：PFS） 2005年开始,III期研究显示贝伐珠单抗显著提高ORR，使更多的非鳞癌患者达到缓解,1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009,ORR (%),E45991,贝伐珠单抗15mg/kg + CP (n=381),CP (n=392),p0.001,40 30 20 10 0,15,35,贝伐珠单抗 7.5mg/kg + CG (n=323),贝伐珠单抗 15mg/kg + CG (n=332),Placebo + CG (n=324),AVAiL2,p=0.0023,p0.0001,20.1,30.1,34.1,ORR (%),40 30 20 10 0,贝伐珠单抗治疗给非鳞癌患者带来一致的生存获益,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,Duration of PFS (months),0 6 12 18 24 30,Probability of PFS,CP Bev 15mg/kg + CP,PFS in E45991,6.2 months HR=0.66 p0.001,1Sandler, et al. NEJM 2006; 2 Reck, et al. JCO 2009,PFS Bev 15mg/kg,PFS in AVAiL2,Duration of PFS (months),0 6 12 18 24 30,Placebo + CG,Bev 7.5mg/kg + CG,Bev 15mg/kg + CG,6.7 months HR=0.75 p=0.003,PFS Bev 7.5mg/kg,6.5 months HR=0.82 p=0.03,PFS Bev 15mg/kg,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,Probability of PFS,贝伐珠单抗+化疗,ARIES (bevacizumab Registry: Investigation of Effectiveness and Safety),一线晚期非鳞型NSCLC (n=2,172),贝伐珠单抗 (7.5mg/kg or 15mg/kg) 每三周一次+ 标准化疗（至多6个周期）,SAiL (Safety of bevacizumab in Lung),PD,贝伐珠单抗治疗到疾病进展,一线晚期非鳞型NSCLC (n2,000),PD,贝伐珠单抗治疗到疾病进展,SAiL和ARIES研究：贝伐珠单抗的安全性和疗效在临床治疗实践中得到验证（4,000名患者）,SAiL研究：超过14个月的OS获益，且疗效与化疗方案无关,Median OS (months),18 12 6 0,14.3,总体 SAiL人群,14.6,14.7,贝伐珠单抗+ 卡铂方案,贝伐珠单抗 + 顺铂方案,SAiL：按照不同化疗方案分类的OS数据,n=1,087,n=829,Crin, et al. Lancet Oncol 2010,n=2,212,中位OS （月）,15 10 5 0,12.3 months,13.4 months,13.6 months,1.Sandler, et al. NEJM 2006 2. Reck, et al. Ann Oncol 2010 3. Crin, et al. Lancet Oncol 2010,14.6 months,SAiL3,AVAiL2 (7.5mg/kg),E45991,AVAiL2 (15mg/kg),多项研究显示贝伐珠单抗治疗均给非鳞癌患者带来超过1年的OS获益,中位TTP或PFS（月）,SAiL4,AVAiL2 (7.5mg/kg),E45991,AVAiL2 (15mg/kg),10 5 0,ARIES3,贝伐珠单抗 + 标准化疗,贝伐珠单抗 + 标准化疗,贝伐珠单抗 15mg/kg + CP,贝伐珠单抗 15mg/kg + CG,贝伐珠单抗 7.5mg/kg + CG,7.8,6.7,6.7,6.5,6.2,1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009; 3. Fischbach, et al. WCLC 2009; 4. Crin, et al. Lancet Oncol 2010,多项研究显示贝伐珠单抗治疗给非鳞癌患者带来一致的生存获益,晚期非鳞型NSCLC患者一线治疗达稳定后 是否需要维持治疗？,AVAPERL:与顺铂/培美曲塞联用于一线和维持,PD,PD,未经治疗的IIIB, IV期转移性或复发性非鳞型NSCLC N=362,随机 1:1,贝伐珠单抗 7.5 mg/kg + 培美曲塞*维持,贝伐珠单抗 7.5 mg/kg 维持,贝伐珠单抗 7.5 mg/kg + 培美曲塞+顺铂 q3w x 4个周期,诱导治疗: 4个周期,比较两种维持治疗的PFS,主要终点：PFS 次要终点：OS、安全性、生活质量,国际多中心/开放性/随机对照/III期研究（15个国家和地区，2009-2012）,*顺铂 75 mg/m2，d1, 培美曲塞 500 mg/m2，d1；* 培美曲塞 500mg/m2, d1,24,AVAPERL: PFS from inductiona,Bev+pem 10.2 months (81 events) Bev 6.6 months (104 events) HR, 0.50 (0.370.69); P .001,Progression -free survival (%),Time (months),128 126 103 66 25 4 0 125 122 73 38 12 2 0,100 75 50 25 0,0 3 6 9 12 15 18,Pts at risk,Bev+pem Bev,Bev, bevacizumab; HR, hazard ratio; Pem, pemetrexed; pts, patients.,a Randomized pts, Intent-to-treat population,AVAPERL: OS from inductiona,Overall survival (% of patients),100 75 50 25 0,0 3 6 9 12 15 18 21,128 127 120 103 56 20 3 0 125 123 110 96 45 17 2 0,Time (months),Bev+pem NR (34 events) Be 15.7 months (42 events) HR, 0.75 (0.471.20); P=0.23,Pts at risk,Bev+pem Bev,Median follow-up time: 11 months (8 months, excluding induction). 30% of events at the time of analysis for overall survival. bev, bevacizumab; HR, hazard ratio; NR, not reached; pem, pemetrexed; pts, patients.,a Randomized pts, Intent-to-treat population,AVAPERL,First Line Induction 4 cycles, q3w,Continuation Maintenance q3w until PD,1,1,JMEN研究也是比较培美曲塞和安慰剂用于晚期NSCLC一线维持治疗的III期研究，但是其研究设计与PARAMOUNT研究不一样， JMEN研究随机化是在一线不含培美曲塞化疗后未PD的人群中进行，PFS和OS结果与一般包含所有患者从一线治疗起始的临床研究不具有可比性。 PARAMOUNT研究表明，非鳞型NSCLC培美曲塞联合顺铂一线诱导治疗后，培美曲塞继续维持治疗相比安慰剂可以明显延长PFS, 且安全性特征相似。,JMEN研究总体PFS,JMEN研究总体OS,培美曲塞4.0个月,安慰剂 2.0个月,HR=0.60 (95% CI: 0.490.73) P 0.00001,培美曲塞13.4个月,安慰剂 10.6个月,HR=0.79 (95% CI: 0.650.95) P 0.012,Sandler, et al. 2011 WCLC,E4599：安维汀维持治疗分析,a对于完成6个周期后21天时非PD患者进行分析 b219位完成至少7个周期Avastin治疗,E4599： 非PD患者维持治疗PFS,Sandler, et al. 2011 WCLC,PFS （自诱导治疗起） BCP: 9.7月 CP: 8.1月,OS （自诱导治疗起） BCP: 18.1月 CP: 16.7月,E4599: 非PD患者维持治疗OS,Sandler, et al. 2011 WCLC,占非鳞癌患者80%的腺癌患者 是否能从贝伐珠单抗治疗中有更多获益？,OS 长达 14.2 个月 死亡风险下降达 31%,Sandler, et al. JTO 2008,生存期 (月),OS概率,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 6 12 18 24 30 36 42 48,贝伐珠单抗 + CP (n=300) CP (n=302),10.3,14.2,贝伐珠单抗为基础的治疗在腺癌患者中达到前所未有的生存获益,ECOG 4599腺癌亚组分析： 贝伐珠单抗治疗腺癌患者OS达到14.2月,1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0,OS估计,0 6 12 18 24 30 36 42,Time (months),SAiL研究腺癌亚组*分析结果进一步确认了ECOG 4599研究腺癌亚组分析的结果,Roche data on file; Sandler, et al. JTO 2010,Bevacizumab + CP (E4599) CP (E4599),*数据来自于计划外的探索性分析结果（基于86%的研究人群）,10.3,14.2,中位OS（月）,Bev + CP,CP,安维汀 为基础的治疗 (E4599)3,顺铂+培美曲塞 (JMDB)1,顺铂+长春瑞滨 + 西妥昔单抗 (FLEX)2,Cis/ pem,Cis/ gem,Cis/vin + cetuximab,Cis/ vin,HR=0.84,HR=0.94,HR=0.69,n=436,n=