T淋巴细胞PPT精品医学课件

第十章 T淋巴细胞,学习要求:,1掌握T淋巴细胞的表面分子、亚群及功能。 2、理解T细胞在胸腺发育中的阳性选择和阴性选择作用及特点 3、了解T细胞的发生与分化,T淋巴细胞在胸腺以发育过程中最核心的事件,（1）功能性TCR的表达 （2）自身MHC限制性的获得 （3）自身免疫耐受的形成,第一节 T淋巴细胞的分化发育,据此，将T淋巴细胞在胸腺中发育分为三个阶段,2.阳性选择阶段：获得自身的MHC限制性,3.阴性选择阶段：自身免疫耐受的形成,1.TCR发育阶段 ：功能性TCR表达,（一）T细胞受体（TCR）发育阶段,在胸腺中，T细胞约占T细胞总数的9599%，T细胞约占15%。胸腺细胞在双阴性（DN）阶段链基因开始重排，表达链蛋白，并与前T细胞替代链PT（Pre T Cel1）组装成PT：受体，表达于前T细胞表面，在 IL-7等诱导下，分化至CD4+CD8+的双阳性（ DP）阶段（PT：表达下调） ，细胞停止增殖，链基因开始重排，并表达有功能性的TCR。,一、 T细胞在胸腺中分化发育,T细胞受体发育阶段：(浅皮质区),前T细胞（DP，双阳性细胞）TCR+CD2+CD3+CD4+CD8+,T前身细胞（DN，双阴性细胞） TCR-CD2-CD3-CD4-CD8-,获得机体自身细胞之间相互认识的能力,即MHC限制性。(深皮质区),前T细胞是双阳性细胞，其表面有CD4和CD8分子，而胸腺上皮细胞表面有MHC或MHC分子，如果前T细胞表面的CD4或CD8分子能与之结合，细胞则继续分化，否则就凋亡。经过该选择后，获得单阳性（SP）细胞。,（二）阳性选择阶段 ：,T细胞不能识别胸腺皮质上皮细胞提呈的肽/MHC复合物，即发生凋亡。,清除无用的T细胞,DP细胞的CD4结合皮质胸腺上皮细胞的MHCII类分子，CD8丢失，成为CD4T细胞；而CD8结合MHCI类分子，则CD4丢失，成为CD8T细胞。,（三）阴性选择阶段：,胚胎发育过程中，机体自身成分能与巨噬细胞或树突状细胞表面的MHC或MHC分子结合形成复合物。如果已经历过阳性选择的单阳性细胞能与上述复合物结合，则该细胞停止发育，针对该自身抗原的反应T细胞克隆清除或克隆无能（克隆存在，但功能丧失）；不能与上述复合物结合的SP细胞则继续发育，成为具有识别“非己”抗原能力的T细胞。 清除能与自身成分结合的尚未成熟的T 细胞,清除自身反应性（有害）T细胞,经阳性选择的T细胞与髓质DC和巨噬细胞提呈的自身肽/MHC复合物高亲和力结合，则发生凋亡。,T细胞在胸腺内的分化和发育,二、T细胞在外周淋巴器官中的分化发育,初始T细胞主要定居于外周淋巴器官的胸腺依赖区； T细胞的定位与它在胸腺发育中获得相应的淋巴细胞归巢受体（LHR）如LFA-1等粘附分子有关； T细胞在外周淋巴器官与抗原接触后，最终分化为具有不同效应功能的T细胞亚群、调节性T细胞或记忆T细胞。,第二节 T淋巴细胞表面分子及其作用,淋巴细胞的表面标志是指存在于细胞表面的多种膜分子，是淋巴细胞识别抗原、与其他免疫细胞相互作用以及接受微环境刺激的分子基础，也是鉴别和分离淋巴细胞的重要依据。,一、TCR-CD3复合物,是T细胞抗原受体(TCR)与一组CD3分子以非共价键结合而形成的复合物，是T细胞识别抗原和转导信号的主要单位。,TCR: T细胞特有的抗原受体，是T细胞识别抗原的功能性结构 类型：TCR,占T细胞的95% TCR占T细胞的5% 结构：胞外段、跨膜段、胞内段 胞外段功能区：V区(CDRs)、C区 V区：识别结合抗原部位 有6个CDR(CDR1CDR6) CDR3-抗原肽。,1、TCR的结构和功能,TCR 识别 MHC/抗原肽 的分子解剖,MHC-a 螺旋,抗原肽,CDR1,CDR2,CDR3,CDR3,CDR2,CDR1,TCR-b 链,TCR-a 链,MHC-a 螺旋,TCR的双识别,TCR双识别：识别抗原肽的抗原表位 识别MHC的多态性部位,a 螺旋,2、CD3分子的结构和功能,组成：CD3-, , or 结构：胞内区含有ITAM结构 功能：向胞内传导抗原活化信号,CD3胞内区的ITAM中的酪氨酸残基被CD4/CD8胞浆区结合的酪氨酸蛋白激酶（P56LCK）磷酸化后,与具有SH2结构域的酪氨酸蛋白激酶ZAP-70结合,传递抗原信号。 特点：所有TCR复合体含有相同的CD3。,由单体肽链组成，胞外部分含有4个Ig样的功能区,人类免疫缺陷病毒（HIV）的受体,二、 TCR辅助受体(CD4/CD8),1.CD4分子: CD4T细胞约占65%,CD4分子与MHC-类分子2功能区结合，可增加TCR对 MHC-类分子递呈的抗原的敏感性； 促进TCR识别抗原后的TCR-CD3复合体介导的信号转导作用。,功能：,组成：,2.CD8：CD8T细胞约占35%,CD8分子与MHC-类分子的3功能区结合，可增加TCR对 MHC-类分子递呈的抗原的敏感性； 促进TCR识别抗原后的TCR-CD3复合体介导的信号转导作用。,组成：由链和链或链和链组成，每 条链的胞外部分均含有一个IgV区样的 功能区。,功能：,胞外区: 可识别MHC胞外区的Ig样结构 协助T细胞识别抗原，体现MHC限制性 ; 胞内区:具有蛋白酪氨酸激酶，催化CD3分子胞内区ITAM的酪氨酸残基磷酸化，参与活化信号转导。,CD4/CD8共同特征:,三、协同刺激分子,1、 CD28：表达于未活化T细胞，与APC表面的B7(CD80/CD86) 结合 传导协同刺激信号（第二信号）（+）,三、协同刺激分子,2、CTLA-4( cytotoxic T lymphocyte antigen-4 ,CD152)：表达于活化T细胞，结构与CD28同源，与APC表面的B7结合，其胞内段含免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM） 向T细胞传递抑制信号，下调T细胞的功能（-）,四、 其它膜辅助分子,（1）ICOS：为B7家族成员，属于另一协同刺激分子受体，表达于活化的T细胞，与CD28具有同源性，配体为B7-H2，在CD28之后起作用，促进T细胞活化。 （2）CD2：表达于90%以上的成熟T细胞 CD2为绵羊红细胞受体（又叫E受体）,是人类T细胞特有。能结合绵羊红细胞， 形成 玫瑰花样花环。 （3）LFA-1：表达于成熟T细胞 配体为ICAM-1、ICAM-2、ICAM-3 （4）细胞因子受体：IL-2R、IL-12R,初始T细胞 效应T细胞 记忆性T细胞,分类,第二节 T细胞亚群及其功能,按表达的CD分子不同,CD8+T细胞亚群,CD4+T细胞,按功能不同,辅助性T细胞 (Th) 细胞毒性T细胞 (CTL或Tc) 调节性T细胞 (Tr或treg),按对抗原应答所处状态不同,第三节 T淋巴细胞亚群,一、根据T细胞受抗原刺激后处所的状态不同分： 1、初始T细胞：从未接受抗原刺激的成熟T细胞。表达CD45RA和L- 选择素 (CD62L),参与淋巴细胞再循环。功能:识别抗原,无免疫效应功能。最终分化为效应T细胞和记忆性T细胞。 2、效应T细胞：表达高水平的高亲和力IL-2受体,还表达黏附分子(整合素和CD44)和CD45RO。与初始T细胞不同,不参与淋巴结细胞再循环,而是向外周炎症组织迁移。 3、记忆T细胞：与初始T相似,存活期长,可达数年,与效应T 细胞相似亦表达CD45RO和黏附分子及向外周炎症组织迁移。记忆性T细胞介导再次免疫应答。,二、根据 表达TCR类型不同分：,主要分布在皮肤和粘膜组织中,参与机体的固有免疫应答, 识别无MHC限制性，其抗原识别受体缺乏多样性，可识别多种病原体表达的共同抗原成分，活化后可分泌多种细胞因子，发挥抗感染和抗肿瘤作用。, T cells:, T cells:,主要分布在外周血和外周淋巴组织中,是参与适应性免疫应答的主要细胞群;识别由MHC分子递呈的抗原肽，且受自身MHC限制。,三、根据CD分子不同分类：,CD4+T: Th,CD8+T: Tc,CD4+T细胞识别由13-17个氨基酸残基组成的 抗原肽，并受自身的MHCII类限制。,CD8+T细胞识别8-10个氨基酸组成的抗原肽， 并受MHCI类限制,四、根据T细胞功能分类：,Th细胞: 初始CD4+T细胞可分化为Th1、 Th2、 Th3三类效应T细胞，分别分泌不同的细胞因子，发挥不同的细胞效应。,2. Tc细胞: CD8+的CTL，可根据分泌的细胞因子不同，分为Tc1和Tc2。,3. Treg细胞: CD4+CD25+调节性T细胞。分自然调节性T细胞 和适应性调节性T细胞等。,（一）CD4 + Th细胞的亚群的形成 初始CD4 + T细胞Th0 Th1、Th2、Th3和Th17细胞 Th1、Th2和Th3细胞分泌的细胞因子不仅决定了每个亚群 的免疫效应功能，还调控各亚群的形成和扩增。 Th1细胞分泌IL-2、IFN-、 TNF； Th2细胞分泌IL-4 、 IL-5、IL-10、IL-13； Th3细胞分泌大量TGF-； 人Th0在IL-1和IL-6细胞因子共同诱导下，可分化为Th17效应细胞。,第四节 T淋巴细胞的功能,一、 CD4 +辅助性T细胞（ CD4 + Th细胞）的功能,细胞免疫,体液免疫,（二） CD4 + Th细胞分化的调节,局部微环境中的CK是调控Th0、 Th1和Th2细胞分化的关键因素，它们不仅影响机体的免疫应答类型，同时也影响Th1和Th2细胞亚群之间的平衡。,机体发生感染时，病原体如何影响免疫应答的类型？,1. Th1：分泌IL-2、IFN-、TNF-，活化巨噬细胞、诱导B细胞活化分泌调理性抗体IgG、抗胞内寄生微生物，促进炎症反应和细胞免疫。 2. Th2：分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13，促进B细胞增殖分化和抗体生成，抗胞外寄生微生物等。 3. Th3：分泌TGF-，抑制Th1细胞介导的免疫应答和炎症反应。,(三）CD4 + 效应T细胞亚群的功能,活化巨噬细胞,Th细胞的功能,CTL主要作用是直接杀伤靶细胞，参与抗肿瘤、抗病毒及移植排斥反应。 CTL杀伤靶细胞的机制：细胞裂解和凋亡 分泌穿孔素、颗粒酶、颗粒溶解素、淋巴毒素等物质直接杀伤靶细胞； 通过Fas/FasL途经诱导靶细胞凋亡。活化的CTL高表达FasL，通过与靶细胞表面Fas抗原结合，可诱导靶细胞凋亡。,二、CD8+杀伤性T细胞的功能,CD8+Tc细胞杀伤过程中的MHC限制性,三、 CD4+CD25+调节性T细胞的功能,nTreg的主要功能是通过抑制CD4+和CD8+T细胞的活化与增殖，达到免疫的负调节作用； nTreg作用机制：与靶细胞直接接触；分泌抑制性细胞因子TGF-、IL-10和IL-35等； iTreg有Tr1 和Th3二个亚群:由初始CD4+T细胞受抗原诱导产生，下调免疫应答。Th3亚群主要通过分泌TGF-抑制Th1细胞介导的免疫应答和炎症反应；Tr1亚群主要通过分泌IL-10抑制巨噬细胞的功能，间接地抑制Th1细胞分泌IL-2和IFN-。,特点 自然调节性 T细胞 适应性调节性 T细胞 诱导部位 胸腺 外周 CD25表达 + + 转录因子Foxp3 + + 抗原特异性 自身抗原（胸腺中） 组织特异性抗原和外来抗原 发挥效应的方式 细胞接触，分泌细胞因子 主要依赖细胞因子，细胞接触 功能 抑制自身反应性T细胞应答 抑制自身损伤性炎症反应和移植 排斥反应，有利于肿瘤生长,两类调节性T细胞的比较,复发性口腔溃疡患者与外周血T淋巴细胞亚群的变化,机体免疫功能的正常运行主要依赖于各类免疫细胞、免疫细胞亚群以及各免疫细胞因子之间的平衡。CD4+、CD8+细胞是免疫调节中枢, CD4+/CD8+可作为机体细胞免疫功能状态的重要指标。 CD4+/CD8+的下降可能是导致机体免疫功能的减弱的原因之一。因此, CD4+、CD8+两者共同对免疫应答进行调节,使之处于相对平衡状态, 一旦平衡失调,就有可能导致机体疾病发生。 复发性口腔溃疡( ROU)是最常见的口腔黏膜疾病,其病因及发病机制不明。大量研究认为ROU可能与机体的细胞免疫异常有关,T淋巴细胞亚群平衡失调可能是其重要的致病因素。主要原因可能由CD8+细胞水平升高、CD4+细胞水平降低所致,提示ROU患者可能存在