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江苏大学学士学位论文 学号：3100902050 J I A N G S U U N I V E R S I T Y 本 科 毕 业 论 文 在水中合成八元环的环状磺酰胺Syntheses of Eight-membered Ring Sultams in Water 学院名称： 药学院 专业班级： 制药工程1002 学生姓名： 胡德美 指导教师姓名： 周爱华 指导教师职称： 教授 二O一四 年 六 月 在水中合成八元环的环状磺酰胺 专业班级：制药工程1002 学生姓名：胡德美 指导教师：周爱华 职称：教授摘要 本课题是为了在水中合成八元环的环状磺酰胺。环状磺酰胺类化合物作为重要的有机合成中间体广泛地应用于药物发现中，由于这类化合物具有广泛的生物活性，其中包括了HIV整合酶抑制剂，碳酸酐酶抑制剂，MMP抑制剂，HIV-1蛋白酶抑制剂，falcipain-2以及恶性疟原虫W-2抑制剂等，加之对它们的药用开发前景可观，因此这类化合物备受药物化学家们的青睐。再者，用水这种环境友好溶剂代替有机物作反应介质，有利于环境友好，符合当下“绿色化学”与“原子经济性”的倡导。在此，方法是在氢氧化钠水中乙烯基环酰胺环氧化物先进行分子间的Michael加成，随后通过分子内的8-endo-tet将环氧开环，得到八元环的磺酰胺。反应都是在环境友好的条件下进行的，且反应效果很好，得到相应的环状磺酰胺具有良好的收率。关键词：环状磺酰胺 ；生物活性；环境友好；乙烯基环酰胺环氧化物;环氧开环1Syntheses of Eight-membered Ring Sultams in WaterAbstract Objective:This topic is for the synthesis of eight-membered ring Sultams in water .Sulfonamides as important intermediates in organic synthesis are playing significant roles in drug discovery. Recently, sultams have attracted more attention due to their varieties of biological activities, these include an HIV integrase inhibitor, a carbonic anhydrase inhibitor, an MMP inhibitor, an HIV-1 protease inhibitor, and an inhibitor of both falcipain-2 and Plasmodium falciparum W-2.7, so these have drawn much attention from medicinal chemists. Furthermore, this environmentally friendly water instead of organic solvents as reaction medium ，which not only conducive environment friendly but also in line with the initiative of green chemistry and atom economy .Here, the Vinyl sulfonamide protocols employ intermolecular Michael-addition by NaOH in water, followed by an intramolecular 8-endo-tet epoxide ring-opening reaction which closes the eight-membered ring. The reactions proceeded well and afforded the respective sultams in good yields under environmentally friendly conditions. Key words：Ring Sultams; organic synthesis; environmentally friendly; Vinyl sulfonamide； ring-opening1目录引言1第一章 综述21.1 前言21.2 磺酰胺类化合物的发展现状21.3 磺酰胺类化合物生物活性31.3.1 抗癌活性31.3.2 杀菌活性31.3.3利尿作用31.3.4具有抗病毒活性的磺酰胺41.4 已报道的环状磺酰胺的合成方法41.4.1 Diels-Alder反应合成环状磺酰胺1641.4.2 Heck反应合成环状磺酰胺1941.4.3 Baylis-Hillman反应合成磺酰胺2051.4.4金属催化合成磺酰胺的反应51.5 本课题研究的目的、意义6第二章 实验部分72.1 实验仪器和药品72.1.1仪器72.1.2 药品72.2试验内容82.2.1 起始原料（乙烯基磺酰胺环氧化合物）的合成82.2.2 八元环环状磺酰胺的合成92.3 实验步骤112.3.1 2-氯乙基磺酰氯的合成33112.3.2 乙烯基磺酰胺1的合成122.3.3 乙烯基磺酰胺2的合成122.3.4 乙烯基环氧化物3的合成132.3.5 八元环磺酰胺的合成132.4化合物6的表征142.4.1 化合物红外光谱分析142.4.2 化合物1H-NMR和13C-NMR核磁共振分析142.4.3 化合6物质谱分析162.5结果和讨论172.5.1结论172.5.2工作展望17致 谢18参考文献：19附图23III 引言磺胺类化合物在医药和农药上具有广泛的生物活性，如：杀菌、除草、杀虫、抗癌、抗糖尿病等。近年来对磺酰胺类化合物的研究比较多，先后开发出了磺菌胺、甲磺菌胺等高效低毒的杀菌剂；大量具有抗肿瘤活性的磺酰胺类化合物1-5被报道和在临床上应用，还有具有抗糖尿病活性的磺酰胺类化合物的研究也常有报道。虽然传统的磺酰胺类药物在临床上有广泛应用, 但是它的类似物环状磺酰胺的药用研究与开发却不多。根据近几年的研究报道，许多环状磺酰胺具有潜在的生物活性，环状磺酰胺不仅具有传统磺酰胺的各种生物活性，一些新的生物活性也在被人们不断发现，这包括人类当前面临的重大疾病癌症和艾滋病的防治。环状磺酰胺具有多种生物活性，所以人们对环状的磺酰胺的合成方法进行了大量的研究，这些方法包括Friedel-Crafts反应，Pictet-Spengler反应，闭环耦合反应（RCM），Diels-Alder反应，cyclizations of aminosulfonyl chlorides反应，3+2环加成，Heck反应，以及分子内的oxa-Michael加成反应，Baylis-Hillman反应以及一些通过金属进行催化的反应等。目前，虽然已经有比较权威的环状磺酰胺的合成方法，但合成环状磺酰胺的最主要的环化反应都是在有毒的有机溶剂中进行的。进入21世纪，“绿色化学”与“原子经济性”绿色化学与技术已成为了绝对的主流。绿色化学与技术的理想是采用“原子经济”反应，即原料中的每一原了转化成产品，不产生任何废物和副产品，实现废物的“零排放”，同时也不采用有毒、有害的原料、催化剂和溶剂，并生产环境友好的产品。用水代替有机物作反应介质，有利于环境友好。本课题尝试在水中，以乙烯基磺酰胺为原料，氢氧化钠作亲核试剂合成八元环环状磺酰胺。 第一章 综述1.1 前言磺酰胺类药物是在药物发现的特权功能组中的一个。此功能化合物，以通常具有广谱的生物活性而被人所知6。虽然线性磺胺类药物已得到很好的研究，他们的环状类似物（环状磺酰胺，也称为磺内）却很少被研究。近年来，环状磺酰胺已逐渐成为药物化学家合成的目标;为了得到新颖结构的磺酰胺化合物用于活性筛选，人们开发除了很多有效的合成方法来合成磺酰胺衍生物。然而，在生产和合成过程中，大多数反应都是在有毒有机溶剂中进行的，不符合“经济环保”原则。进入21世纪以来，随着化学界对“绿色化学”和“原子经济性”的认识不断提升，用水作溶剂进行反应和生产毫无疑问已成为研究者神往之作。如果研究成果可以顺利投入生产，那将期待给化学合成领域带来革命性的突破。1.2 磺酰胺类化合物的发展现状 随着对磺酰胺类化合物的深入研究，药物化学家们发现磺酰胺官能团是一个重要的特权官能团（privileged functional group），可以广泛应用到各种不同的药物分子，含磺酰胺官能团的药物具有广泛的生物活性, 比如抗真菌、抗寄生虫、抗病毒、抗炎等活性7-9。截至目前为止，已有下列不少含有磺酰胺结构的药物用于临床来治疗各种不同疾病, 比如：磺胺甲噁唑和磺胺嘧啶等抗菌药、安普那韦和替拉那韦等抗病毒药、黄草消等一些抗寄生虫药、乙酰唑胺和醋甲唑胺等碳酸酐酶抑制剂、抗肿瘤药E7070、格列本脲和氯磺丙脲片等降血糖药。虽然传统的磺酰胺类药物在临床上有广泛应用, 但是它的类似物环状磺酰胺的药用研究与开发却不多。根据近几年的研究报道，许多环状磺酰胺具有潜在的生物活性，环状磺酰胺不仅具有传统磺酰胺的各种生物活性，一些新的生物活性也在被人们不断发现。由于环状磺酰胺具有多种生物活性，所以人们对环状的磺酰胺的合成方法进行了大量的研究，这些方法包括Friedel-Crafts反应，Pictet-Spengler反应，闭环耦合反应（RCM），Diels-Alder反应，cyclizations of aminosulfonyl chlorides反应，3+2环加成，Heck反应，以及分子内的oxa-Michael加成反应，Baylis-Hillman反应以及一些通过金属进行催化的反应等。1.3 磺酰胺类化合物生物活性据最近研究报道，环状磺酰胺不仅有杀菌、利尿、抗病毒、抗糖尿病等传统磺胺具有的众多生物活性，还有一些新的生物活性被发现，这包括人类当前面临的重大疾病癌症和艾滋病的防治。此外这些化合物还具有其它方面的生物活性，如HIV整合酶抑制剂，碳酸酐酶抑制剂，用于治疗肥胖的大麻素1受体（CB1R）反向激动剂，MMP抑制剂，HIV-1蛋白酶抑制剂，falcipain-2以及恶性疟原虫W-2抑制剂等10-15。1.3.1 抗癌活性磺酰胺类化合物有着广泛的药用价值，尤其是近几年来，具有抗癌活性的磺酰胺化合物被大量的报道，一些磺酰胺类化合物已经进入了临床试验阶段。虽然这些结构新颖的化合物都含有一个类似的结构，即为芳环或芳杂环的磺酰胺类结构，但是它们的生物活性是是多种多样的。例如干扰微管蛋白的聚合、阻滞细胞周期的正常进行、抑制叶酸依赖性酶、碳酸酐酶、组蛋白去乙酰酶和甲硫氨酰氨肽酶、抑制血管内皮细生长因子等。1.3.2 杀菌活性磺胺类抗菌药是一类属于化学合成的抗菌药物，也是开发较早的一类抗菌药，其基本结构都含有对氨基苯磺酰胺，该类化合物具有抗菌谱广、可以口服以及吸收较快等优点。目前已有大量的磺胺类抗菌药物应用于临床，如可以口服的药物磺胺甲噁唑( SMZ)、磺胺脒( SG)、酞磺噻唑( PST)、磺胺嘧啶( SD )、琥磺噻唑( SST)和酞磺醋胺(息拉米，PSA )等; 外用药物如磺胺醋酰钠( SC-Na)、甲磺灭脓( SMI)以及磺胺嘧啶银( SD-Ag )等。1.3.3利尿作用磺酰胺类利尿药，如托拉塞米属于吡啶磺酰胺类袢利尿药，该药物是目前磺酰胺类利尿药衍生物中活性最好的一种，其于1993年在欧洲、美国、日本等国家和地区上市，主要治疗水肿性疾病，如心力衰竭、肝硬化和肾脏疾病，它是德国Behringer公司的研发人员通过用吡啶环代替一种降糖药甲苯磺丁脲中的苯环，同时保留甲苯磺丁脲中的磺酰胺基团，并且通过结合其它利尿药的结构设计开发出来的。临床人体试验表明，托拉塞米的利尿作用具有安全性高，毒副作用少，同时具有更长的作用时间，更好的生物利用率。1.3.4具有抗病毒活性的磺酰胺病毒是一类非常小的致病性病原体，经过病毒的感染能够引起很多种疾病, 这严重威胁了人类的健康。迄今为止，人们对病毒性疾病的治疗仍然缺乏有效的药物。因此，设计合成具有广谱、高效的抗病毒药物是当前药物化学家们的重要研究对象。传统的磺酰胺类化合物具有一定的抗病毒活性，目前，对磺酰胺类化合物的研究主要致力于其低毒副作用和对耐药菌株的防治上。1.4 已报道的环状磺酰胺的合成方法环状磺酰胺的合成方法众多，文献中报道的主要有： Diels-Alder反应，Friedel-Crafts反应，Heck反应合成环状磺酰胺，闭环耦合反应（RCM），pictet-Spengler反应，Baylis-Hillman 反应，cyclizations of aminosulfonyl chlorides反应，3+2环加成等。1.4.1 Diels-Alder反应合成环状磺酰胺162000年，Tozer和他的同事17利用三烯类衍生物，通过分子内Diels-Alder反应的手段，合成了手性双环磺酰胺。他们使用两种三烯类衍生物进行分子内Diels-Alder反应，最终得到的产物是一种组胺H3受体拮抗剂2007年Paul Evans18的课题组报道了一种通过分子内的Diels-Alder反应，合成了具有双环结构的磺酰胺。他们利用, 不饱和的磺酰胺，其中包含了三个双键。这个结构作为进行Diels-Alder反应的前体，在以甲苯为溶剂，温度控制在110oC的条件下，进行分子内的Diels-Alder反应，形成了具有双环结构的磺酰胺。1.4.2 Heck反应合成环状磺酰胺19Peter Metz等人报道了一种新颖的方法合成环状磺酰胺，即通过分子内的Heck反应合成了-亚甲基-磺酰胺。而合成的这些杂环化合物又是很好的Michael加成的受体。前体化合物的制备很容易，然后用这些前体作为其实原料与1-溴乙烯磺酰氯在二氯甲烷和三乙胺的条件下进行反应，反应得到的1-溴乙烯磺酰胺就可以在合适的条件下进行Heck反应，最终得到了一系列的环状磺酰胺。在2008年，Hanson和他的合作者发现了一种通过经典的Heck反应偶联aza-Michael加成反应合成苯并磺酰胺的新途径，他们利用这种方法开发一种三组分（-溴苯磺酰基氯、胺和Michael受体）的一锅法反应。1.4.3 Baylis-Hillman反应合成磺酰胺20Zhou和Hanson21开发了一种通过分子内的Baylis-Hillman反应的方法合成纯的手性对映体磺酰胺。他们通过用正交Baylis-Hillman反应的方法，在酸性脱保护的条件下，将脯氨醇衍生的乙烯基磺酰胺氧化处理后，向其中加入1,4-diaza 2.2.2二环辛烷（DABCO），最终的得到了具有良好的产率和优良的选择性的双环磺酰胺众所周知，Baylis-Hillman反应是一个重要的形成碳碳键的方法，但是，如果原料为酮的时候该反应就十分的缓慢。在之前Hanson的所做的工作中，分子内的Baylis-Hillman反应需要进行3天，产率也只有53%。在2013年，Zhou22的课题组通过使用不同的溶剂条件来考察Baylis-Hillman反应的效果，他们发现如果溶剂是1,4-二氧六环和水按1:1的比例进行反应的时候，反应所需的时间缩短至6小时，并且产率会提升至82%。1.4.4金属催化合成磺酰胺的反应1.4.4.1 铜催化合成磺酰胺的反应最近Chemler的研究小组用醋酸铜（II）作为催化剂，发现了合成磺酰胺的一种新方法23,24。起始的原料与3倍当量的醋酸铜，以碳酸铯为碱，以乙腈或DMF作为溶剂，同时控制温度在120 oC进行氧化环化反应，得到四个环的磺酰胺。该反应的产率和选择性取决于的芳烃上取代基的电子性质。在一般情况下，如果取代基为富电子基团，则其收率较高。换成其它取代基，那么得到的产物一般为区域异构体的混合物。如果磺化的芳香环上的取代基是吸电子基团，则反应速度就比较缓慢。同时，他们还对溶剂的影响进行了考察，发现DMF的效果比MeCN好。如果加入4个当量的DMSO，那么反应的的产率会增加，有时这种效果十分显著。在2010年，Hanson25的研究小组采用了一个称为“Click,Click, Cyclize” 的多样化导向合成方法合成出了具有不同结构的磺酰胺，铜（I）作为该反应的催化剂起到了很大的作用。该反应第一步的产率比之前Deng课题组26所做的高出了26%。2000年，Dodd 27的研究小组用三氟氧铜（I或II）催化分子内氮和烯烃偶联的新方法合成了环状磺酰胺。含有烯烃的磺酰伯胺化合物与二醋酸碘苯以及氢氧化钾在甲醇中进行反应，得到一个中间体。此中间体用三氟氧铜催化分子内的氮烯偶联，最终形成了氮丙啶类的化合物。这种化合物可以和亲核试剂（甲醇，苯硫酚，烯丙基溴化镁，苄基胺）进行反应，得到一系列相应的含有氮丙啶环状磺酰胺的结构类似物。1.4.4.2 铑催化磺酰胺的合成反应用闭环复分解反应（RCM）合成具有-内酰胺结构磺酰胺的方法已经有人报道了28。先通过1,3-丁二烯或异戊二烯与氯磺酰异氰酸酯进行环加成形成-内酰胺，然后再和烯基磺酰氯反应生成N-磺酰基衍生物。该衍生物在RCM反应的标准条件下就得到了双环磺酰胺的晶体材料。Paquette29和他的同事发现了另一种通过Rh催化合成双环磺酰胺的方法，此化合物的结构中，在桥头位置为一个椎体氮原子，在顶点位置有一个硫原子。此方法依赖于前体进行闭环复分解反应，然后通过七元磺酰胺分子内的环化反应得到最终产物。1.4.4.3 金和钴催化合成磺酰胺的反应Che30及合作者设计了一种合成一系列苯并磺酰胺的方法。该方法主要是由Au(PPh3)OTf催化末端烯烃进行环合的反应。当催化剂为AgOTf，Au(PPh3)Cl，或者AuCl/AgOTf的时候，该反应最终的产率将会非常低。然而，当使用5 mol%的Au(PPh3)Cl和AgOTf作为催化剂，溶剂改为甲苯时，几乎可以完全反应。此外，他们还采用了微波加热的方法，使其在更短的时间内完成反应。Hanson31和他的同事使用了“Click, Click, Cyclize”的方法，以乙烯基磺酰胺为骨架原料，以钴作为催化剂，合成了一系列具有手性的磺酰胺。他们通过2-氯乙磺酰氯和缬氨酸甲酯进行反应后，然后再与溴丙炔进行反应，得到了合成手性磺酰胺的前体原料，然后通过分子内Pauson-Khand环化反应，得到具有手性的磺酰胺。1.5 本课题研究的目的、意义环状磺酰胺类化合物作为重要的有机合成中间体，已经广泛地应用于药物发现中，但是文献报道中的状磺酰胺的合成方法中主要的环化反应都是在有毒有机溶剂中进行的。本论文致力于以水作为溶剂合成八元环磺酰胺，这对21世纪的化学朝着“绿色化学”“原子经济性”迈进有着重大的意思。第二章 实验部分2.1 实验仪器和药品2.1.1仪器79-1磁力加热搅拌器江苏省金坛市医疗器厂IKA.RCT 磁力加热搅拌器南京爱施德实验设备有限公司ZNCL-S智能恒温磁力搅拌器上海越众仪器设备有限公司RE-52A旋转蒸发器 上海亚荣生化仪器厂HJ-6多头磁力加热搅拌器金坛市杰瑞尔电器有限公司ZF-I型三用紫外分析仪上海顾村光电仪器厂玻璃仪器气流烘干器 巩义市英裕予华仪器厂电热恒温鼓风干燥箱上海跃进医疗器械厂ALC-110.4电子天平德国赛多利斯公司LXQ质谱仪 赛默飞世尔科技公司Brukerer DRX400核磁共振仪德国Bruker公司AVATAR 370 FT-IR红外光谱仪美国尼高力公司2.1.2 药品羟乙基磺酸钠 分析纯 上海晶纯试剂有限公司五氯化磷 分析纯 上海晶纯试剂有限公司溴乙烯 分析纯 上海晶纯试剂有限公司间氯过氧苯甲酸 分析纯 上海晶纯试剂有限公司甲苯 分析纯 国药集团化学试剂有限公司三乙胺 分析纯 国药集团化学试剂有限公司二氯甲烷 分析纯 国药集团化学试剂有限公司正丁胺 分析纯 国药集团化学试剂有限公司环己胺 分析纯 国药集团化学试剂有限公司苄胺 分析纯 国药集团化学试剂有限公司乙酸乙酯 分析纯 国药集团化学试剂有限公司石油醚 分析纯 国药集团化学试剂有限公司碳酸钾 分析纯 国药集团化学试剂有限公司乙腈 分析纯 国药集团化学试剂有限公司氢氧化钠 分析纯 国药集团化学试剂有限公司氘代氯仿-d 99.8% 国药集团化学试剂有限公司2.2试验内容2.2.1 起始原料（乙烯基磺酰胺环氧化合物）的合成在图2.1中，通过三步简单的反应就可以得到此起始原料。 1 2 3图2.1 选择性环氧化乙烯基磺酰胺的合成首先，3种伯胺在二氯甲烷以及三乙胺的存在下，与2-氯乙基磺酰氯进行反应以生成,-不饱和磺酰胺1。接着化合物1与溴丙烯在碳酸钾的条件下进行反应，得到的产物2含有缺电子和富电子两种双键，化合物2在温和的条件下由间氯过氧苯甲酸选择性的氧化富电子双键，得到乙烯基磺酰胺的环氧化物3，且收率也很好（见图2.1）。 表 2.1 3种不同的伯胺合成的乙烯基磺酰胺环氧化合物编号 R 1产物1-CH2CH(CH3)23a2-CH(CH2)53c3-CH2Ph3d2.2.2 八元环环状磺酰胺的合成本课题中，我们采用水作为溶剂，氢氧化钠作亲核试剂，利用化合物3结构中存在的一个Michael加成受体和环氧环合成八元环环状磺酰胺（图2.2）。 图2.2 在水中氢氧化钠作亲核试剂合成八元环磺酰胺之前的实验证明，常温下氢氧化钠在水中与乙烯基磺酰胺环氧化物的反应十分的缓慢，但是如果将温度升至90 oC，反应就会很快，通过TLC可以发现这两个反应的产物单一，反应也很完全。理论上，该反应可能有三种路线。路线A中，氢氧化钠先进攻取代少的环氧环位点，然后引发7-endo-trig的oxa-Michael加成反应，形成七元环的磺酰胺4。而在路线B中，氢氧化钠或者硫氢化钠先进行Michael加成，接着进行7-exo-tet环氧开环，形成七元环的磺酰胺5。在路线C中，氢氧化钠先进行分子间的Michael加成，接着引发8-exo-tet环氧开环，形成八元环的磺酰胺6，这三种路线会得到三种不同的产物（图2.3）。OH 图2.3 氢氧化钠进行反应的三种路线图从实验的结果中来看，氢氧化钠与乙烯基磺酰胺环氧化物在热水中反应时只生成了一种产物。为了确证这种产物的结构，化合物6a被选为代表产物进行结构的鉴别。化合物6a与TBSCl在DMAP以及DCM的存在下进行反应，最终得到了化合物7。化合物7的1H-NMR和13C-NMR谱图与之前文献报道中的化合物7完全一样（图2.4）32， 结果证明氢氧化钠在热水中与乙烯基磺酰胺环氧化物反应生成的是八元环的磺酰胺（路线C）。其机理为OH-在热水中先进行Michael加成，然后产生的烷基负离子立即进攻取代少的环氧环位点，最后生成了八元环的磺酰胺6a（路线C）。 图2.4 Na OH作为亲核试剂与代表产物进行的反应在表2.2中，3种不同的乙烯基磺酰胺环氧化物与氢氧化钠在热水中进行反应，得到了八元环的磺酰胺6 a-c，其产率见表2.2 表2.2 NaOH与乙烯基磺酰胺环氧化物在热水中的串联反应编号起始物产物产率%13a6a72.823b6b61.933c6c82.4 2.3 实验步骤2.3.1 2-氯乙基磺酰氯的合成33将3 g的羟乙基磺酸钠和8.8 g的五氯化磷加入到250 mL的圆底烧瓶中，油浴加热至130 oC，剧烈搅拌，待固体融化后，继续加热4小时。待反应结束后，将温度降至室温后用10 mL的甲苯抽滤，滤液加到50 mL的圆底烧瓶中进行常压蒸馏，温度控制在160 oC，蒸馏得到透明液体2.71 g，产率81%。2.3.2 乙烯基磺酰胺1的合成 将伯胺(1.0 equiv.)，三乙胺(3.5 equiv.)以及二氯甲烷加入到50 mL的烧瓶中，在冰浴及不断搅拌的条件下，将2-氯乙基磺酰氯(1.0 equiv.)逐滴加入到烧瓶中。待加完后，继续在0 oC条件下反应2小时。TLC板监测反应是否结束，待反应完全后，反应液用二氯甲烷和盐水进行萃取，有机层用无水硫酸钠进行干燥，旋转蒸发器进行浓缩后，把旋干后的油状液体混合物通过硅胶柱分离（石油醚：乙酸乙酯=4:1）纯化得到乙烯基磺酰胺1。2.3.3 乙烯基磺酰胺2的合成 将乙烯基磺酰胺1溶解在乙腈中，向其中加入溴丙烯(1.05 equiv.)和碳酸钾(2.0 equiv.)，油浴加热95 oC回流进行反应2-5小时，TLC监测反应是否完全。待反应结束后，冷却至室温后进行抽滤，滤液用旋转蒸发器旋干后，用硅胶柱进行分离（石油醚：乙酸乙酯=9:1）纯化得到无色油状液体的乙烯基磺酰胺2。3种不同的伯胺进行2步反应的总收率为65%至77%。2.3.4 乙烯基环氧化物3的合成 乙烯基磺酰胺2a (0.38g, 2.0mmol)溶解于5 mL的二氯甲烷中，然后向其中分三次等量加入间氯过氧苯甲酸(0.65 g, 3.8 mmol)，并且置于室温下反应48小时，TLC监测反应是否完全，待反应结束后，混合物先用1M的亚硫酸钠溶液进行水洗，分离出有机层后接着用1M的碳酸氢钠进行萃取，有机层用无水硫酸钠进行干燥，然后减压旋蒸，浓缩后得到油状液体。用硅胶柱分离的方法进行分离纯化（石油醚：乙酸乙酯=8:1）得到粘稠状的液体即为乙烯基环氧化物3a(0.33g, 1.6mmol)，产率为80%。用同样的方法可以制备其他的乙烯基环氧化物3a-c。2.3.5 八元环磺酰胺的合成将3a (0.20 g, 0.92m mol)加入到50mL烧瓶中，然后向其中加入水4 mL以及氢氧化钠(0.25 g, 6.25 m mol)。待加完后，混合物在90 oC的条件下搅拌反应过夜。TLC监测反应是否完全，待反应结束后用二氯甲烷(3x5 mL)进行萃取，有机层用无水硫酸钠进行干燥，减压浓缩后用硅胶柱进行分离纯化（石油醚：乙酸乙酯=6:1），得到粘稠状的液体即为八元环磺酰胺6a(0.16g, 0.67 mmol)，产率为72.8%。同样的方法可以得到八元环磺酰胺6a-c。2.4化合物6的表征2.4.1 化合物红外光谱分析 目标化合物6a-c的IR数据见表2.3。 表2.3 化合物42a-c的IR数据编号产物IR (KBr) cm-16a3498, 2927, 1324, 1129, 7496b3448, 2928, 1323, 1127, 748 6c3502, 2927, 1325, 1134, 7482.4.2 化合物1H-NMR和13C-NMR核磁共振分析目标化合物6a-c的1H-NMR数据见表2.4。 表2.4 化合物6a-c的1H-NMR数据 编号产物1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (ppm) 6a4.19 (m, 2H), 3.81(m, 1H), 3.63 (dd, J =12.0, 3.6 Hz, 1H), 3.53 (dd, J =12.0, 6.0 Hz, 1H), 3.35 (m, 3H), 3.10 (m, 2H), 2.99 (dd, J =13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.16 (broad, 1H), 1.87 (m, 1H), 0.95 (d, J =6.4 Hz, 3H), 0.93 (d, J =6.4 Hz, 3H) 6b4.22 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.65 (dd, J =11.6, 3.6 Hz, 1H), 3.51 (dd, J =11.6, 6.0 Hz, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.24 (broad, 1H), 1.80 (m, 4H), 1.60 (d, J =11.6 Hz, 1H), 1.36 (m, 4H), 1.0 (m, 1H)Hz, 3H) 6c7.387.32 (aromatic H, 5H), 4.58 (d, J =14.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J =14.8 Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.13(m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.54-3.47(m, 4H), 3.17 (dd, J =14.8, 5.6 Hz, 2H), 3.07 (d, J =14.8, 9.6 Hz, 1H). 2.13 (broad, 1H)目标化合物6a-c的13C-NMR的数据见表2.5。 表2.5 化合物6a-c的13C-NMR数据 编号产物13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) (ppm) 6a19.7, 19.9, 27.2, 46.8, 54.7, 57.2, 63.5, 64.5, 81.4 6b25.2, 25.7, 25.9, 30.9, 32.8,42.2, 57.0, 58.1, 63.6, 65.9, 82.4 6c45.5, 53.1, 55.2, 63.5, 64.2, 81.3, 128.0, 128.3, 128.8, 135.82.4.3 化合6物质谱分析目标化合物6a-c质谱数据见表2.6。表2.6 化合物6a-c的MS数据 编号产物MS (ESI) m/z 6aC9H19NNaO4SNa 260.09 (M+Na)+, found 260.22. 6bC11H21NNaO4SNa 286.11 (M+Na)+, found 286.25. 6cC12H17NNaO4SNa 294.08 (M+Na)+, found 294.17.2.5结果和讨论2.5.1结论在本课题中分别用正丁胺、环己胺、苄胺三种不同的的伯胺合成起始原料乙烯基磺酰胺环氧化合物3a-c，再以氢氧化钠作为亲核试剂在水环境下分别合成八元环磺酰胺6a、6b、6c，产率分别为：72.8%、61.9%、82.4%。反应中，所得产物单一，操作简单，反应条件比较温和，收率可观，对今后研究者在水环境下合成其它物质有较好的参考价值。2.5.2工作展望磺酰胺类化合物在医药、卫生、环境以及各个学科的领域内都有广泛的应用。而且随着研究的不断深入，磺酰胺类化合物的物理、化学性质被不断发现，并且在相关领域已经取得了显著的应用成果。近几年来，随着磺酰胺类化合物在各个领域的广泛应用，必将推动研究磺酰胺及其衍生物的新高潮，相信在不久的将来磺酰胺及其衍生物的合成以及应用必将会有更大的发展。 致 谢本课题在周爱华教授的精心指导下才得以完成，非常感谢周爱华教授孜孜不倦的指导、教诲和在选题、查阅文献、准备材料等过程中给予的众多帮助。周教授不仅以渊博的学识、崇高的威望让我折服，他积极的生活态度，严谨求实的学术态度，兢兢业业的工作态度，随和宽容的待人态度更是深深地影响着我，并使我受益匪浅。此外，要特别感谢牛犇、季涛、徐磊、龚维伟等学长在试验过程中细心的指导，以及在论文撰写修改过程中给以无私帮助，他们积极认真学习态度和迎难而上研究作风也使我受益颇多。再者，还得感谢刘鲲鹏、单国剑、洛桑赤列、索朗曲培、周漾等同学在我试验期间并肩作战，携手共进，给予了精神上的支持和实验中的帮助。 最后，感谢在此试验过程中给予我帮助和鼓励的众多老师、同学、朋友。 谢谢！参考文献：1 Wimum J Y，Dogn J M，Casin I A，et alCarbonic anhyd- rase inhibitors: synthesis and inhibition of cytosolic /membrane-associated carbonic anhydrase isozymes I, II, and IX with sulfonamides incorporating hydrazino moieties JJ. Med. Chem, 2005, 48, 2121-2125.2 Chang JY, Hsieh HP, Chang CY, et al. 72Aroyl2aminoin2 doline212sulfonamides as a novel class of potent antitubulin agents J. J. Med. Chem, 2006, 49, 6656-6660.3 Vullo D, Franchim, Gallorie, et al. Carbonic anhy2 drase inhibitors: inhibition of the tumor2associated isozyme IX with aromatic and heterocyclic sulfonamides J. Bioorg Med. Chem. Lett, 2003, 13, 1005-1009.4 Pawelczak K, MakowsKim, Kempny M, et al. Sulfamide antifolates inhibiting thymidylate synthase: synthesis, enzyme inhibition and cytotoxicity J. Acta Biochmi Pol, 2002, 49, 407-420.5 Kawai M, Bamaung NY, Fidanze SD, et al. Development of sulfonamide compounds as potent methionine aminopeptidase type II inhibitors with anti-prolifer ative properties J. Bioorg. Med. Chem. Lett, 2006, 16, 3574-3577.6 (a) Inagaki, M.; Tsuri, T.; Jyoyama, H.; Ono, T.; Yamada, K.; Kobayashi, M.; Hori, Y.; Arimura, A.; Yasui, K.; Ohno, K.; Kakudo, S.; Koizumi, K.; Suzuki, R.; Kawai, S.; Kato, M.; Matsumoto, S. J. Med. Chem. 2000, 43, 2040-2048. (b) Brzozowski, F.; Sczewski,F.; Neamati, N. Bioorg. Med. Chem. Letts. 2006, 16, 5298-5302. (c) Gold, H.; Ax, A.; Vrang, L.; Samuelsson, B.; Karln, A.; Hallberg, A; Larhed, M. Tetrahedron 2006, 62, 4671-4675. (d) Di Santo, R.; Costi, R.; Artico, M.; Ragno, R.; Lavecchia, A.; Novellino, E.; Gavuzzo, E.; La Torre, F.; Cirilli, R.; Cancio, R.; Maga, G. Chem. Med. Chem. 2006, 1, 8295. (e) Valente, C.; Guedes, R.C.; Moreira, R.; Iley, J.; Gut, J.; Rosenthal, P. J. Bioorg. Med. Chem. Letts. 2006, 16, 4115-4119. (f) Silvestri,R.; Marf, G.; Artico, M.; La Regina, G.; Lavecchia, A.; Novellino, E.; Morgante, M.; Di Stefano, C.; Catalano, G.; Filomeni, G.; Abruzzese, E.; Ciriolo, M. R.; Russo, M. A.; Amadori, S.; Cirilli, R.; La Torre, F.; Salimei, P. S. J. Med. Chem. 2006, 49, 5840-5844. (g) Lebegue, N.; Gallet, S.; Flouquet, N.; Carato, P.; Pfeiffer, B.; Renard, P.; Leonce, S.; Pierre, A.; Chavatte, P.; Berthelot, P. J. Med. Chem. 2005, 48, 7363-7373.7 Gennari, C.; Salom, B.; Williams, A.; et al. Synthesis of Sulfonamido -Pseudopeptides: New Chiral Unnatural Oligomers. Angew. Chem. Int. Ed. 1994, 33, 2067-2070.8 Carson, K. G.; Schwender, C. F.; Shroff, H. N.; BrisKin, M.;et al. Dipeptide vinyl sultams: Synthesis via the WittigHorner reaction and activity against papain, falcipain-2 and Plasmodium falciparum J. Bioorg. Med.Chem. Lett. 1997, 7, 711-715.9 Roush, W. R.; McKerrow, J. H.; Hansell, E.;et al. Vinyl Sulfonate Esters and Vinyl Sulfonamides: Potent, Irreversible Inhibitors of Cysteine Proteases J. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 10994-10998. 10 Smits, R. A.; Adami, M.; Istyastono, E. P.; Zuiderveld, O. P.; Van Dam, C. M. E.; Kanter, F. J. J.; Jongejan, A.; Cor