慢性肝病及乙肝的防治.ppt

慢性肝病及乙肝的防治,病毒性肝炎简介,病毒性肝炎（viral hepatitis）是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。 按照病原学分类： 甲型肝炎 （ hepatitis A） 乙型肝炎 （ hepatitis B） 丙型肝炎 （ hepatitis C） 丁型肝炎 （ hepatitis D） 戊型肝炎 （ hepatitis E） 庚型肝炎或者 输血传播病毒？,病毒性肝炎的基本情况,乙型肝炎的流行病学,.,HBV的流行,乙型肝炎病毒（HBV）感染是世界上最常见的感染性疾病之一 超过3.5亿人存在慢性HBV感染 每年约1百万人死于HBV相关的慢性肝炎、肝硬化或肝细胞癌（HCC）,WHO Fact Sheet 2000,HBV流行与肝细胞癌（HCC）的发生,HBV携带者的全球流行情况,HBsAg 携带者 流行情况 8% 资料不全,原发HCC的年发生率,病例数/100,000 人口 13 310 10150 资料不全,WHO 1999,乙肝病毒感染具有全球性影响 患者队伍庞大 严峻的自然结局 慢性感染一旦形成，要消除就困难/不可能 沉重的经济负担 需要以下紧急行动来解决难题 免疫接种计划 慢性感染患者的治疗干预 教育推动传播/感染的预防,HBV: 一个全球性难题,HBV的负担,预期寿命下降 生活质量丧失 终生治疗HBV感染引起的肝病和并发症费用高昂 HBsAg阳性患者: 住院机会更多 住院时间更长 保健费用随CHB进展而增加,Pereira. Transfusion 2003; Steinke et al. Gut 2002,HBV与HIV一样是通过接触血液或体液传播的。然而，HBV的传染性比HIV高50-100倍。 传播模式: 围产期的/垂直的 儿童-儿童传播 不安全的注射和输血/输液 性接触,传播模式,WHO Fact Sheet 2000,传播方式的流行情况,在高度地方性流行的地区，如东南亚，围产期传播是最主要的传播形式。 在没有疫苗接种的国家，水平传播常见。 在工业化国家，通过性活动和注射吸毒传播常见。,WHO Fact Sheet 2000,高危人群,发生慢性乙型肝炎风险较大的个体： 新生儿垂直传播 小于3岁的婴儿 免疫功能不全的个体 接受化疗的患者 血透患者 接受移植患者,HBV感染转归决定于感染时的年龄,慢性感染,有症状的急性感染,出生,16 个月,712 月,14 岁,大龄儿童和成年 人,感染时的年龄,WHO 2001,感染结局（%）,HBsAg阳性患者中， HBeAg 阴性乙肝的流行因地区而不同，并且主要由感染的基因型决定。 在地中海地区高达90% 在亚太地区约为3055% 在北欧约为3050% 在美国高达40% HBeAg 阴性乙肝的流行在全球范围内不断增加2。,1. Hadziyannis, Vassilopoulos. Hepatology 2001; 2. Funk et al. J Viral Hepat 2002,HBeAg阴性乙肝的流行状况,乙型肝炎病毒与疾病,.,HBV的特征,双链DNA病毒 嗜肝病毒 4个开放阅读框架 高病毒血症 高感染性 整合到宿主基因组 在肝细胞损害中，宿主免疫应答起重要作用,Ganem, Prince. N Engl J Med 2004,DNA 聚合酶,HBV DNA,包含乙肝病毒 表面抗原的 外部脂质包膜,内部核心蛋白 (HBcAg),HBeAg,HBsAg,HBV的示意图,HBV的病毒蛋白,前核壳前体蛋白, HBcAg 和 HBeAg,核壳,C,前-S1、前-S2 和HBsAg,包膜,S,阅读 框架,蛋白质,编码,P,聚合酶,X,X 蛋白,HBV DNA 多聚酶,X 蛋白 1, X 蛋白 2,cccDNA,HBV mRNA,内质网,高尔基体,HBV 复制周期,DNA 依赖聚合酶,RNA依赖聚合酶,新的细胞,Reproduced from Antiviral Research, Vol 64, Zoulim, pp1-15, Copyright 2004, with permission from Elsevier,胞核,肝细胞,HBV 基因型,Kao et al. J Gastroent Hepatol 2002,HBV基因型的相关含义？,与HBV基因型相关的有： 临床转归 （进展到肝硬化和肝癌) 前C区突变的发生率 对于干扰素治疗的应答,Kao et al. J Gastroent Hepatol 2002,疾病进展,急性HBV感染,90% 新生儿,2530% 儿童,10%成人,进展的慢性肝炎,肝硬化,肝细胞癌,死亡,失代偿肝硬化,静止的携带者,EASL Consensus Guidelines. J Hepatol 2003; Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines),慢性感染,1540%,爆发性肝衰竭,2%,慢性感染的症状和结局,慢性感染期间： 血清ALT水平升高 肝硬化：不能治愈，但如果活动性复制显著降低则可停止进展 代偿性肝硬化： 肝硬化，但肝功能残留 失代偿肝硬化：肝功能显著减退 肝癌 ： 世界范围内，HBV 是肝癌的首要原因 死亡：严重的肝损害导致肝衰竭,Hoofnagle, di Bisceglie. N Engl J Med 1997,HBeAg阳性,HBeAg阴性/抗HBe阳性,ALT,HBV-DNA,正常/ 轻度慢性乙肝,中/重度慢性乙肝,正常/轻度慢性乙肝,无活动的携带者 状态,HBeAg阴性 的慢性乙肝,HBeAg阳性 的慢性乙肝,免疫耐受阶段,低病毒复制阶段,再激活阶段,肝硬化,无活动的肝硬化,免疫清除阶段,慢性乙肝感染的过程,中/重度慢性乙肝,肝硬化,HBeAg阳性,HBeAg阴性/ anti-HBe阳性,HBV自然史：HBeAg阴性乙肝的形成,Brunetto. J Hepatol 1991,慢性乙型肝炎的诊断和监测,.,筛查、诊断和治疗对减少疾病负担的重要性,确定HBV感染 评估 感染状态 (急性、恢复或慢性) 疾病的级别和阶段 监测 疾病进展 肝细胞癌的早期检出 治疗效果 治疗 预防HBV相关疾病的并发症 预防其它感染,感染,复制,血清学诊断的三个步骤,疾病活动,血清标志,HBsAg、抗-HBc、抗-HBe,HBeAg、HBV DNA,ALT,1,2,3,HBV感染的诊断：利用血清标志,急性自限与慢性乙型肝炎患者的病毒和生化标志模式,B 慢性HBV感染,抗原或抗体水平,Weeks since exposure,Years since exposure,0,5,10,15,20,48,2,4,6,8,10,HBV DNA HBeAg Anti-HBs HBsAg Anti-HBc Anti-HBe ALT,Ganem, Prince. N Engl J Med 2004,A 急性自限性HBV感染,抗原或抗体水平,Weeks since exposure,Years since exposure,0,5,10,15,20,48,2,4,6,8,10,HBV DNA HBeAg Anti-HBs HBsAg Anti-HBc Anti-HBe ALT, 2004 Massachusetts Medical Society. All rights reserved,HBeAg阳性慢性乙肝的典型病毒学和 生物化学标志,HBsAg 检测2次，间隔至少6个月 HBsAg两次均阳性 没有出现抗-HBs HBV DNA HBeAg 升高、波动、异常的ALT,慢性HBV感染,Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines),HBeAg阴性慢性乙肝的诊断标准,HBsAg阳性6个月以上 HBeAg阴性6个月以上 抗-HBe阳性6个月以上 血清HBV DNA可检测到 持续或间歇升高的ALT 排除肝病的其他原因 肝组织中有中到重度炎症坏死，与CHB相当,Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines),以下考虑治疗： HBeAg阳性、HBV DNA 105 cp/mL和 ALT 2 x ULN HBeAg阴性、HBV DNA 105 cp/mL和 ALT 2 x ULN 以下考虑监测： HBeAg阳性、 HBV DNA 105 cp/mL、ALT 2 x ULN HBeAg阴性、 HBV DNA 105 cp/mL、ALT 2 x ULN 以下不需治疗: HBeAg阴性、 HBV DNA 12 x ULN，排除肝病的其他原因),患者何时存在进展性疾病的风险和需要治疗？,*肝活检在帮助决定是否治疗方面非常有用,Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines),HBeAg阳性慢性乙型肝炎治疗目标、策略的现状,.,HBeAg阳性乙肝治疗目标,短期可行目标： 推荐终点：HBeAg血清转换1 其它终点：HBV DNA抑制、ALT复常 长期目标 预防/终止/减轻 肝坏死 发展成肝硬化、失代偿肝硬化或HCC 最终目标 HBsAg血清转换 延长无疾患生存期,1. Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines),HBsAg血清转换：乙肝治疗的最终目标,HBsAg血清转换: 认为是治疗的最终目的 与积极性的临床转归相关 代表一个与急性感染患者实现有效控制HBV感染的相同的状态 HBsAg血清转换使CHB最接近治愈 但在较短时间内能实现转换的不常见,Ganem, Prince. N Eng J Med 2004,HBeAg血清转换: HBeAg阳性乙肝 持久缓解的标志,在慢性HBV感染过程，HBeAg存在与进展性肝脏疾病相关 HBeAg血清转换（HBeAg消失和抗-HBe出现）与以下相关：15 HBV DNA降低，ALT复常 临床病情缓解 组织学上炎症活动度显著减轻 HBsAg血清转换 持续HBeAg血清转换（自发 或干扰素诱导611）明显有利于长期转归（生存利益、无疾患生存期）,1. Realdi et al. Gastroenterology 1980; 2. Hoofnagle et al. Ann Intern Med 1981; 3. Liaw et al. Gastroenterology 1983; 4. Chu et al Hepatology 1985; 5. Liaw et al Hepatology 1991; 6. Hsu et al. Hepatology 2002; 7. Lok et al. Gastroenterology 1993; 8. Niederau et al. N Eng J Med 1996; 9. Lau et al. Gastroenterology 1997; 10. Krogsgaard. J Viral Hep 1998; 11. Lin et al. Hepatology 1999,HBeAg血清转换后的转归,HBeAg血清转换,HBsAg消失/血清转换 病情缓解 防止HCC 生存期延长,Hoofnagle. Ann Intern Med 1981; Fattovich. Hepatology 1986; Di Bisceglie. Gastroenterology 1987; Niederau. N Eng J Med 1996; Chu. Gastroenterology 2002; van Zonneveld. Hepatology 2004,84,Niederau et al. N Eng J Med 1996,病人生存率,无并发症患者的比例,月,月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,24,36,48,60,72,84,12,24,36,48,60,72,12,IFN治疗获得HBeAg 清除,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,IFN治疗未获得HBeAg清除,P=0.004*,P=0.018*,*According to the proportional hazards model,采用IFN治疗取得HBeAg 血清转换 能够改善临床结局,van Zonneveld. Hepatology 2004,治疗开始后的时间 (年),HBsAg消失患者的比例,* 应答的定义标准为治疗的12个月内出现HBeAg消失,50%,HBeAg阳性患者清除HBeAg后HBsAg的应答,IFN治疗后的长期转归,慢性乙肝的治疗策略,有期限的